楊娜 綜述 徐軍霞 審校

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)?？偨虒W(xué)醫(yī)院(福州總醫(yī)院)，福建 福州 350025； 2.廈門大學(xué)附屬東方醫(yī)院，福建 福州 350025； 3.福州總醫(yī)院干部病房二科，福建 福州 350025)

隨著中國步入老齡化社會，老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化這兩種老年人常見病已成為公眾主要的健康問題之一，其所引發(fā)的臨床結(jié)果復(fù)雜嚴(yán)重。可喜的是，近年來多項(xiàng)研究表明，無論是流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制，還是臨床治療，二者存在相似之處并相互影響。一改以往二者毫無關(guān)系的認(rèn)識，這一發(fā)現(xiàn)也對二者的預(yù)防診治提供了新的共同靶點(diǎn)。然而，目前二者之間的共同機(jī)制尚未明確。因此，深入闡明老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化二者之間的相關(guān)性機(jī)制，對于解決這一社會公共健康問題至關(guān)重要。現(xiàn)通過對老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的相關(guān)性進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在為進(jìn)一步的研究提供理論支撐。

1 老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的概述

老年性骨質(zhì)疏松，又稱為Ⅱ型骨質(zhì)疏松或年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松，是骨質(zhì)疏松的其中一種[1]。伴隨增齡，骨內(nèi)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，成骨細(xì)胞分泌減少，破骨細(xì)胞分泌增加，骨代謝失衡，而導(dǎo)致以骨密度降低、骨骼脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的一種全身代謝性骨骼疾病[2]，其較高的致殘率將給社會和家庭帶來一定的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)調(diào)查表明，目前全世界約有1/3的女性和1/5的男性被不同程度的骨質(zhì)疏松所困擾[3]。一項(xiàng)關(guān)于中國2010-2050年骨質(zhì)疏松所致骨折發(fā)生率和醫(yī)療費(fèi)用的研究，估計目前中國骨質(zhì)疏松的人數(shù)在2035年將翻一番，到2050年將增加到599萬次骨折，醫(yī)療成本約為254億美元[4]。

血管鈣化多發(fā)生于大動脈和中動脈管壁的內(nèi)膜和中膜，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、心肌梗死、慢性腎病、高血壓、腦卒中等多種臨床常見疾病的重要病理原因。血管鈣化是鈣磷代謝失衡后，鈣鹽聚集于動脈壁細(xì)胞內(nèi)的過程，是隨衰老而發(fā)生的退行性病變。血管鈣化使得血管壁彈性下降、病理性擴(kuò)張、有效灌注量降低，易發(fā)生心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，并增加斑塊和血管破裂,引發(fā)血栓的形成，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要危險因子之一，然而目前對于血管鈣化的治療多是針對原發(fā)病。

老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化多見于老年人，世界衛(wèi)生組織預(yù)計到2050年全球60歲及以上的老年人口將占到總?cè)丝诘?0.1%，是目前的兩倍。因此對這兩種老年常見病的關(guān)注十分必要，提前識別個體發(fā)生疾病的風(fēng)險并預(yù)防性干預(yù)是解決這個問題最有效的途徑之一。既往認(rèn)為血管鈣化是被動不可逆的過程，與骨質(zhì)疏松之間也沒有本質(zhì)的聯(lián)系。但近年來研究顯示，血管鈣化是一個可預(yù)防且可逆轉(zhuǎn)的過程，這一點(diǎn)與骨發(fā)育相似。二者在流行病學(xué)、危險因素、發(fā)病機(jī)制、臨床治療等方面有著一定的聯(lián)系。

2 老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的相關(guān)性研究

2.1 流行病學(xué)的相關(guān)性

大量流行病學(xué)的調(diào)查證實(shí)了老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的相關(guān)性。Collins等[5]對5 781例老年男性進(jìn)行隨訪5年的前瞻性研究表明，血管病變發(fā)生率與骨量丟失、骨折風(fēng)險增高成正比。另一項(xiàng)關(guān)于1 724例老年女性的隨訪5年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，動脈鈣化患者發(fā)生椎體骨折的風(fēng)險更高[6]。無獨(dú)有偶，Szulc等[7]的一項(xiàng)對901例老年男性的研究也表明了嚴(yán)重的腹主動脈鈣化與骨折密切相關(guān)，其骨折的風(fēng)險增加。一項(xiàng)包含25例研究共10 299例患者的薈萃分析顯示，骨密度的降低對于老年人動脈粥樣硬化的發(fā)展為獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)，動脈粥樣硬化的風(fēng)險隨著骨密度降低而增加[8]。而Chan等[9]的研究顯示，低骨密度的患者也常伴有嚴(yán)重的動脈鈣化。

通過流行病學(xué)大量的橫向或縱向研究證實(shí)，老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的發(fā)病率呈正相關(guān)。因彼此的發(fā)生而增加其所導(dǎo)致的臨床后果風(fēng)險，如骨折或者心腦血管性疾病的風(fēng)險也隨之上升。這予以我們啟發(fā)，在臨床上可及時跟蹤骨質(zhì)疏松或血管鈣化的老年患者其心血管指標(biāo)或骨密度的變化，以及時預(yù)防治療其并發(fā)的疾病。

2.2 危險因素的相關(guān)性

近年大量研究發(fā)現(xiàn)老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的危險因素存在共同點(diǎn)，如：衰老、遺傳、高血壓、高血脂、糖尿病、肥胖、吸煙飲酒、精神因素、缺乏體育鍛煉等。倪曉俊等[10]將1 073 例老年患者分為骨質(zhì)疏松組和無骨質(zhì)疏松組，并記錄其存在的心血管疾病危險因素。研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙等危險因素在骨質(zhì)疏松患者中明顯存在較多。

血清中低密度脂蛋白膽固醇較高和高密度脂蛋白膽固醇較低都是血管鈣化和動脈粥樣硬化的危險因素，而多項(xiàng)研究表明血脂和老年性骨質(zhì)疏松同樣存在關(guān)聯(lián)。實(shí)驗(yàn)證明低密度脂蛋白膽固醇會促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡、增強(qiáng)破骨細(xì)胞增生，進(jìn)而血脂水平的上升增加了骨吸收，引起骨丟失[11]。鈣代謝異常是高血壓常見的發(fā)病機(jī)制之一，隨著尿鈣排泄增加，血鈣降低。尤其是老年人隨著增齡、代謝增加、鈣攝入減少、鈣不足可刺激甲狀旁腺分泌增加，進(jìn)一步促進(jìn)骨吸收而發(fā)生骨質(zhì)疏松。而增加的游離鈣在血管內(nèi)膜中沉淀，繼而又引起血管鈣化的發(fā)生。糖尿病引起二者發(fā)病的機(jī)制與高血壓類似，多尿引起鈣磷代謝失衡，加之老年人鈣補(bǔ)充不足，就會引起一系列反應(yīng)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。另外，胰島素不足、蛋白質(zhì)合成減弱也會影響骨發(fā)育恢復(fù)。而血管鈣化又是糖尿病重要的病理基礎(chǔ)。

這提示老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化屬于全身性疾病，深受生活方式、飲食習(xí)慣及環(huán)境因素等多重影響，治療上關(guān)注整體情況，綜合治療、規(guī)避風(fēng)險更有利于兩者的康復(fù)與預(yù)防。可進(jìn)一步探索調(diào)節(jié)血脂、血壓等藥物應(yīng)用于二者治療的研究。

2.3 發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

血管鈣化是血管壁細(xì)胞如血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒羌?xì)胞樣表型的過程。有研究發(fā)現(xiàn)，血管鈣化與骨發(fā)育極為相似，皆是主動、高度可調(diào)控的過程，而非不可逆被動的過程[12]。在此過程中，細(xì)胞分泌的骨形成蛋白在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)一步鈣化，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白、骨唾液酸蛋白、骨鈣蛋白等[13]。此外，還有多種病理生理因素共同參與到老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的形成過程中，例如：γ-羧基谷氨酸基質(zhì)蛋白(matrix G，la-proteins，MGP)、胎球蛋白-A、骨橋蛋白(osteopontin，OPN)、Klotho、轉(zhuǎn)化生長因子-β等相關(guān)生化因子起到促進(jìn)或抑制作用。還有學(xué)者認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷可能是骨質(zhì)疏松和血管鈣化共同的始動因素?，F(xiàn)依次介紹骨保護(hù)素(OPG)/核因子κB受體活化因子配體(RANKL)/核因子κB受體活化因子(RANK)系統(tǒng)、MGP、胎球蛋白-A、OPN和血管內(nèi)皮損傷在老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化中所起的作用。

OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的失衡近年來受到關(guān)注，是老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化共同發(fā)病機(jī)制尤為重要的原因之一，尤其在骨代謝平衡中扮演重要角色[14]。OPG又稱為破骨細(xì)胞生長抑制因子，能抑制破骨細(xì)胞活性、降低分化并誘導(dǎo)其凋亡，從而使骨密度增加[15]。相反，RANKL與位于破骨細(xì)胞膜上的其受體RANK結(jié)合后，能促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化成熟，進(jìn)而導(dǎo)致骨吸收的增加[16]。而OPG能競爭性地與RANKL相結(jié)合，從而阻斷RANK和RANKL的結(jié)合，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的成熟與骨吸收的增加?？梢?，維持OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的平衡能保持骨骼的正常代謝，抑制骨質(zhì)疏松等骨骼疾病的發(fā)生。不僅如此，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)同時也參與到血管鈣化的過程中。

Kwon等[17]的研究顯示，相比頸動脈斑塊無鈣化和無頸動脈斑塊的患者，患有動脈斑塊鈣化的患者其OPG濃度更高。鄭青等[18]研究發(fā)現(xiàn)OPG與年齡呈正相關(guān)，反映了老年性骨質(zhì)疏松與OPG缺乏密切相關(guān)?？梢姡琌PG不僅是老年患者患骨骼疾病的重要指標(biāo)，也可作為跟蹤心血管事件的生物學(xué)指標(biāo)。通過一定途徑增加血管壁OPG濃度，或許可以抑制血管鈣化的形成，但這有待進(jìn)一步研究考證。另一項(xiàng)研究表明，用SM22α表達(dá)RANKL的轉(zhuǎn)基因小鼠，其血清鈣水平更高，且骨密度更低[19]。因此，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的參與方式值得進(jìn)一步研究。

MGP是血管鈣化的有效抑制劑，其在維生素K的輔助下羧基化后與鈣離子結(jié)合，從而減少血管鈣化的發(fā)生[20]。缺乏維生素K可導(dǎo)致MGP以非活性MGP形式促進(jìn)血管鈣化。有研究顯示，非活性MGP水平在患有心臟瓣膜鈣化的老年患者中明顯升高，表明MGP可推進(jìn)心臟瓣膜鈣化[21]。同時有研究表明，MGP不僅影響血管鈣化還可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。周廣文等[22]研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松患者M(jìn)GP水平低于健康老年婦女。MGP缺乏的小鼠主動脈鈣化，羥基磷灰石沉淀于血管中，并出現(xiàn)嚴(yán)重的軟骨內(nèi)骨化缺陷，從而導(dǎo)致了骨密度降低以及骨質(zhì)疏松。

胎球蛋白A也是通過與鈣、磷等礦物質(zhì)前體結(jié)合，從而防止礦物質(zhì)的沉淀[23]。礦物質(zhì)沉淀不僅造成血管鈣化，也導(dǎo)致骨礦化影響骨生成，進(jìn)而引起骨質(zhì)疏松。研究發(fā)現(xiàn)胎球蛋白A與血管鈣化相關(guān)的心腦血管疾病有關(guān)。而一項(xiàng)關(guān)于508例平均年齡為74歲老年人的橫斷性研究顯示，骨密度越高的老年女性其胎球蛋白A水平也越高，但此現(xiàn)象未見于老年男性[24]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)了患有骨質(zhì)疏松的老年女性其胎球蛋白A水平顯著降低[25]。

OPN是一種非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白，在骨礦化與吸收中起著重要的作用。OPN可刺激破骨細(xì)胞，從而增加骨吸收。有研究表明OPN的水平在老年性骨質(zhì)疏松患者中顯著增高[26]。也有研究發(fā)現(xiàn)，OPN和MGP基因敲除的小鼠，其鈣化程度加重、速度加快，證明了OPN對血管鈣化的影響[27]。研究表明因OPN能使礦物質(zhì)溶解,抑制羥基磷灰石結(jié)晶的生長,進(jìn)而抑制血管鈣化的形成。而老化血管的鈣化可以促進(jìn)血管中OPN的表達(dá)，但其具體機(jī)制尚未明確。

血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)需要鈣離子參與，鈣離子具有促進(jìn)凝血、血管壁肌肉收縮等作用。反復(fù)的血管內(nèi)皮損傷，便不斷地調(diào)離骨骼中的鈣離子到血管壁上進(jìn)行修復(fù)并沉積，因此造成了骨質(zhì)疏松及血管鈣化[28]。顯而易見，預(yù)防血管內(nèi)皮損傷，避免相關(guān)的危險因素，控制好血壓、血糖、血脂等因素，對骨質(zhì)疏松及血管鈣化能起到一定的防治作用；但其中鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)的具體過程、參與因子仍需進(jìn)一步探討，這有利于進(jìn)一步拓寬老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的防治方法。

2.4 臨床治療的相關(guān)性

臨床共同的用藥治療也對老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化之間存在共同發(fā)病機(jī)制予以佐證。有研究表明他汀類藥物不僅可以降低血脂、穩(wěn)定斑塊、降低心血管事件的發(fā)生，還可用于治療骨質(zhì)疏松且被譽(yù)為最具潛力增加骨形成的藥物。因他汀類藥物可以提高骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2的基因表達(dá)。還與脂質(zhì)氧化產(chǎn)物在骨內(nèi)沉淀，通過抑制成骨細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞成熟活化，進(jìn)而促進(jìn)病理性骨吸收這一機(jī)制相關(guān)。體外研究表明，他汀類藥物可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，并抑制破骨細(xì)胞的成熟，從而表明他汀類藥物對骨代謝的保護(hù)作用[29]。

用于治療骨質(zhì)疏松的二膦酸鹽也可抑制血管鈣化的發(fā)生。多項(xiàng)研究證實(shí)了二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的同時，也可抑制血管鈣化，同時不影響血清鈣和磷酸鹽水平[30-31]。二膦酸鹽不僅可以防治新的血管鈣化產(chǎn)生，還可以抑制舊的血管鈣化擴(kuò)展。

Denosumab是一種特異性靶向RANK配體抑制劑類藥物，也是免疫球蛋白G2單克隆抗體。其通過與RANKL特異性結(jié)合進(jìn)而在破骨細(xì)胞的活化成熟中起抑制作用，從而減少骨吸收，增加骨密度，類似于OPG的作用。近年來研究結(jié)果證實(shí)了Denosumab可有效減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨折的發(fā)生。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)Denosumab既能改善大鼠的骨質(zhì)疏松，同時也能減少血管鈣化的形成[32]。從側(cè)面反映骨質(zhì)疏松與血管鈣化存在相關(guān)性的同時，也需更進(jìn)一步研究其具體的作用機(jī)制。Denosumab也日益成為治療骨質(zhì)疏松和血管鈣化的研究熱點(diǎn)。

除了治療用藥上的共同之處，臨床研究也發(fā)現(xiàn)對于骨質(zhì)疏松患者給予骨化三醇和碳酸鈣D的基礎(chǔ)治療，并未增加血管鈣化的發(fā)生[33]。這提示對于骨質(zhì)疏松的治療不會導(dǎo)致血管鈣化的增加，但這一觀點(diǎn)仍需大量的研究證實(shí)，并且血管鈣化的治療是否增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生也需進(jìn)一步探討。

3 展望

綜上所述，老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化在流行病學(xué)、危險因素、發(fā)病機(jī)制和臨床治療等方面存在一定的聯(lián)系，這給今后的研究與臨床帶來新的轉(zhuǎn)機(jī)；但二者的共同機(jī)制尚未明確，且也有研究表明在流行病學(xué)、影像學(xué)及用藥治療上二者并無相關(guān)性[34-35]，這也有待進(jìn)一步的研究證實(shí)；并且各個相同影響因子之間是否存在一定的聯(lián)系，這一問題也值得深入探討。

今后可進(jìn)一步深入對于血管鈣化預(yù)防及逆轉(zhuǎn)的研究，著眼于老年性骨質(zhì)疏松和血管鈣化的共同機(jī)制，尤其是OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)發(fā)揮的作用機(jī)制。進(jìn)而為二者共同的治療靶點(diǎn)開辟新途徑，并進(jìn)一步核實(shí)二者共同用藥的有效性與安全性；另外，治療二者中的一方是否會不利于另一方也值得深入探究。