亢揚 綜述 富路 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

心力衰竭不是一個獨立的疾病，是一種臨床綜合征，是各類心血管疾病發(fā)展的最終階段。中國的一項抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)心力衰竭發(fā)病率達0.9%[1]，2014年中國心血管病報告[2]指出，目前中國心血管病死亡率在農(nóng)村為44.8%，城市為41.9%。心力衰竭的預后差，死亡率高、再入院率高，患者的生存質(zhì)量差，嚴重危害患者生命。因此快速確定心力衰竭診斷，并給予正確適當?shù)闹委煼桨甘欠浅Ｖ匾?，B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)/氨基末端利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)測試與其他生化測試一樣，不同的截斷值導致診斷慢性心力衰竭不同的敏感性和特異性，大多數(shù)機構(gòu)公認的心力衰竭排除診斷截斷值BNP為100 pg/mL(敏感性90%,特異性76%)和NT-proBNP為300 pg/mL(敏感性99%,特異性68%)，最大化了BNP排除診斷心力衰竭的能力[3]。但在臨床工作中和先前的一些研究中發(fā)現(xiàn)部分心力衰竭患者，血BNP濃度并不升高而小于排除診斷截斷值。

1 BNP和NT-proBNP的生物學特性及差異

利鈉肽家族是5種結(jié)構(gòu)類似的蛋白質(zhì)，其中心房利鈉肽和BNP源自于心臟，心房和心室均可合成，但主要在心室被拉伸時合成，其前體被分解加工成有活性的BNP和無活性NT-proBNP兩種復合物，二者的半衰期分別為15～20 min和60～120 min，BNP水平升高是因為心室壁張力增高對容量負荷和壓力負荷過重的反應。它具有利尿排鈉、抑制交感神經(jīng)、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用，從而降低心臟的前后負荷?？傮w來說BNP和NT-proBNP水平是平行關系，但兩者實驗室測量結(jié)果范圍不同[4]，另一個顯著差異是慢性腎病患者NT-proBNP增高水平比BNP增高水平更多，慢性腎病患者清除減少可能是導致這種情況的原因[5]。

2 血漿BNP/NT-proBNP的影響因素

血漿BNP測定結(jié)果對于心力衰竭診斷和鑒別診斷的敏感性、特異性及判斷預后價值都很高，但它還受以下諸多因素的影響：眾所周知BNP/NT-proBNP和年齡正相關，對男性心力衰竭患者的診斷價值優(yōu)于女性，對黑人的診斷價值優(yōu)于白人[6]；很久前就已發(fā)現(xiàn)肥胖心力衰竭患者血BNP水平較低[7]；慢性腎臟疾病患者、腎功能不全患者BNP、NTproBNP、NT-proBNP/BNP比值增高，這種變化在慢性腎臟病Ⅲ期時更明顯[8]；低鈉血癥是影響心力衰竭患者預后的獨立危險因素，臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴低鈉血癥的心力衰竭患者應用高滲鹽水和速尿治療后可以顯著降低血漿BNP 水平，推測血鈉水平與BNP負相關[9]；Bettencourt等[10]發(fā)現(xiàn)BNP水平與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物的劑量呈負相關；嚴重膿毒血癥患者和敗血性休克患者BNP/NT-proBNP水平大幅度增高[11]。此外冠心病、高血壓病、肺動脈高壓、心臟瓣膜疾病、心房顫動等引起心室壁張力增高的疾病，也可引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平升高。

3 慢性心力衰竭BNP/NT-proBNP正常的現(xiàn)象

2002年McGeoch等[12]發(fā)現(xiàn)100例曾診斷為心力衰竭(平均3.9年)，左室射血分數(shù)的45%以下，正接受臨床穩(wěn)定治療的患者中有19%BNP<35 pg/L，認為代償良好的穩(wěn)定性心力衰竭患者BNP可以恢復到正常水平，盡管有持續(xù)顯著收縮功能障礙，說明BNP可能有助于監(jiān)測心力衰竭的治療是否適當充分，但BNP對已給予良好治療的穩(wěn)定性心力衰竭患者診斷能力有限。同一時期Tang等[13]發(fā)現(xiàn)在498例有癥狀穩(wěn)定性收縮性心力衰竭患者(紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ，左室射血分數(shù)<50%)中有106例(21.3%)患者血BNP水平在正常診斷范圍之內(nèi)<100 pg/mL，這類BNP正常的心力衰竭患者傾向于為年輕、女性、非缺血性心力衰竭、而且有更好的心臟、腎臟儲備功能及合并心房顫動的較少；只有年齡、心臟、腎臟功能及心力衰竭發(fā)病機制為正常血漿BNP水平獨立的預測因素,非缺血性患者比缺血性心肌病患者血漿BNP水平平均值低[(267±378)pg/mL vs (579±452)pg/mL,P<0.01]，盡管超聲心動圖和功能測量結(jié)果相似，前者少有心房顫動(分別為13%和26%)和腎功能障礙(分別為8%和19%)。認為有癥狀慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭患者BNP水平相對較低的潛在機制：(1)可能代表一部分患者對最佳的心力衰竭治療反應良好；(2)潛在的基因?qū)е乱恍┤搜獫{BNP水平相對較低。

而在159例射血分數(shù)保留心力衰竭(HFpEF)患者中，Venkatesh等[14]發(fā)現(xiàn)有46例(29%)BNP≤100 pg/mL。研究對象BNP正常的多是年輕的女性，肥胖者比率高和體重指數(shù)較高，更少有慢性腎病和心房顫動，認為肥胖可能是導致這種情況的主要原因。并發(fā)現(xiàn)射血分數(shù)和肺毛細血管楔壓在BNP正常與BNP升高兩組是相似的，分別是[(62±7)%與(61±7)%,P=0.67和(25±8)mm Hg與(27±9)mm Hg,(1 mm Hg=0.133 3 kPa)P=0.42]，兩組心力衰竭癥狀也相似，HFpEF患者BNP升高的與那些BNP正常的相比有更大的右心房、右心室,右心室壁厚的增加,更差的右心室收縮功能；左心房增大，更差的舒張功能以及更差的預后，與之前研究[15]共同證實BNP在HFpEF預測預后的價值。本研究中有1/3的HFpEF患者BNP正常，盡管有明顯心力衰竭的癥狀、體征和侵入性血流動力學檢查顯示有左室充盈壓升高的證據(jù)，因此BNP正常不能完全排除HFpEF診斷。

眾所周知，BNP與心力衰竭嚴重程度成正比，但有研究發(fā)現(xiàn)嚴重的心力衰竭患者而正常BNP水平表示預后不良，Miller等[16]發(fā)現(xiàn)應用nesiritide(鈉西利肽)治療的40例嚴重心力衰竭患者與血漿BNP水平升高的心力衰竭患者相比，正常血漿BNP水平心力衰竭患者盡管接受治療，死亡率仍顯著增加，據(jù)報道，隨訪中發(fā)現(xiàn)慢性重度心力衰竭心源性死亡患者，其血漿BNP水平(501±72) ng/L明顯低于那些幸存的心力衰竭患者(877±89) ng/L。有研究發(fā)現(xiàn)3例心源性死亡患者血漿BNP水平正常[17]。Niederkofler等[18]認為，癥狀惡化的心力衰竭患者，一個正常的血漿BNP水平表明心力衰竭再住院率和死亡率升高且預后差。Gao等[19]將57例嚴重充血性心力衰竭患者分為A組(13例血漿BNP水平正常)和B組(44例血漿BNP水平升高)，均應用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張Ⅱ受體拮抗劑、美托洛爾和洋地黃作為常規(guī)治療。對兩組患者的臨床特點進行了分析和比較，研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP水平在兩組之間的心力衰竭穩(wěn)定期沒有顯著差異；在急性心力衰竭發(fā)病階段，B組BNP水平顯著增加，但在A組BNP沒有明顯的變化；A組患者與B組患者相比左心室舒張期內(nèi)徑更大、對美托洛爾耐受差、有進一步惡化的心力衰竭狀態(tài)和不良預后，邏輯回歸分析表明，低水平的血漿BNP是預測心力衰竭患者心臟死亡的一個獨立危險因素。

慢性重度心力衰竭的患者血BNP濃度正常的原因之前的研究探討過：(1)Miller等[16,20]推測，慢性重度心力衰竭患者心臟的儲備功能下降，心肌細胞凋亡和壞死較多，心肌細胞的減少和缺失可能導致BNP的分泌量未能在心力衰竭時心室容量負荷顯著增加的情況下而相應增加，加之長期或嚴重心力衰竭代償BNP分泌需要保持在一個更高的水平，長期過度分泌導致BNP耗盡。(2)慢性重度心力衰竭患者心室不斷擴大，心臟功能不斷惡化，心室壁對壓力負荷的反應能力下降，刺激BNP分泌的室壁壓力下降導致BNP的分泌減少[19,21-22]。

4 急性心力衰竭BNP/NT-proBNP正常的現(xiàn)象

Omar等[23-26]發(fā)現(xiàn)347例急性收縮性心力衰竭患者中，有43例BNP正常(平均50.6 pg/mL)，他們的典型特征：年輕、高體重指數(shù)(BMI)、尿素氮和肌酐水平較低，更好的左室收縮和舒張功能，更高的心臟指數(shù)，較低頻率的潛在缺血性心臟病病因，較低頻率的冠狀動脈搭橋手術。與BNP升高的心力衰竭患者相比，BNP正常的心力衰竭患者住院日較短，隨后的心臟再住院間隔時間較長，但不良終點如短期、中期死亡率，全因或因心臟再入院治療或其他復合終點沒有顯著差異。而盡力衰竭患者BNP不升高的原因他們推測可能由于早期癥狀出現(xiàn)在1.5 h內(nèi)[24]，而BNP升高對心力衰竭的反應時間需要2 h，當BNP在這個患者24 h后復測結(jié)果是746 pg/mL(正常BNP<100 pg/mL)。還有研究[25-26]結(jié)果表明入院BNP正常對急性收縮性心力衰竭住院患者診斷和預后意義有限，BNP不應該被作為一個獨立的測試指導管理急性收縮性心力衰竭患者，入院BNP正常但高度懷疑心力衰竭且有容量負荷過重的患者不應該限制利尿劑使用，對于入院BNP正常的急性心力衰竭患者追蹤BNP可能是有用的，特別是那些快速出現(xiàn)癥狀的患者。

一則病例報道[27]發(fā)現(xiàn)一例58歲的男性患者，有吸煙史、代謝綜合征(內(nèi)臟肥胖，BMI：38，空腹血糖受損)、風濕性心臟瓣膜病和慢性心房顫動病史，呼吸困難癥狀不斷惡化，即輕度活動、談話、靜息狀態(tài)時均出現(xiàn)呼吸困難(紐約心功能分級Ⅵ級)，肢體水腫2周。17歲時三尖瓣和二尖瓣瓣膜置換術，53歲時二尖瓣瓣膜修復術，55歲時急性胰腺炎，2年前嚴重慢性小紅細胞性貧血。他從未因心力衰竭住院，入院后，臨床檢查發(fā)現(xiàn)明顯體液超負荷跡象：腿部、陰囊和腹部水腫，體重是111 kg，心電圖顯示心房顫動，不完全左束支傳導阻滯和左心室超負荷的跡象。胸片和心臟超聲顯示，心影擴大，肝脾腫大(淤血肝)，雙側(cè)胸腔積液，輕度腹水。懷疑心力衰竭診斷，急診快速BNP測試結(jié)果，令人驚訝的是一個非常低的值為15.2 pg/mL(診斷截點100 pg/mL)，反復測定證實許多次，然而，符合Framingham心力衰竭15項診斷標準中6條：端坐呼吸、心臟肥大、肢體水腫、活動后呼吸困難、肝腫大和胸腔積液。入院后診斷為失代償性心力衰竭，給予呋塞米等治療，癥狀迅速改善，住院期間體液潴留迅速改善，住院13 d，持續(xù)監(jiān)測BNP無明顯變化，入院出院分別為14.1 pg/mL和18.7 pg/mL 。在他們看來,有5種可能的原因:極度的心臟擴張和心功能不全導致心肌細胞生物合成耗竭；在心力衰竭終末期一個BNP合成抑制機制保護機體有效血漿容量；BNP分泌的遺傳傾向；BNP分解清除增加；BMI升高。一些研究到目前為止支持這些假設[28-29]。另一個病例[30]同樣評估了BNP對急性心力衰竭診斷的局限性，因此BNP測試結(jié)果不能替代或超越臨床醫(yī)生的判斷。

左心室射血分數(shù)正常的心力衰竭，也稱為正常收縮功能心力衰竭或舒張期心力衰竭，占心力衰竭病例的40%～50%，在老年女性，尤其是那些有高血壓史、左心室肥厚、糖尿病患者中較常見。Ken等[31]將142例急性或慢性急性加重左室射血分數(shù)正常的患者BNP水平分為兩組：BNP<100 pg/mL(BNP正常組,n=45)和BNP>100 pg/mL(BNP升高組，n=97)。比較這兩個組之間超聲心動圖結(jié)果發(fā)現(xiàn)在BNP正常組，心臟手術史更多(71%∶22%，P< 0.000 1)，高血壓病少(P=0.000 5)，左心房內(nèi)徑更大(P=0.002 6)，而室間隔厚度、后壁厚度、相對室壁厚度、左心室質(zhì)量指數(shù)較低(分別為P=0.000 5,P=0.022 5,P=0.011 4,P=0.005 1)。B組的有心臟手術史的比沒有心臟手術史的BNP水平低。左室射血分數(shù)正常的患者,心臟手術史可能是BNP水平(<100 pg/mL)一個獨立的預測因素，在校正高血壓、年齡、左心房內(nèi)徑和室間隔厚度之后(優(yōu)勢比為3.6,P=0.025 2)。認為急性左室射血分數(shù)正常的患者BNP不升高和心臟手術史有關：可疑左室射血分數(shù)正常的患者，心臟手術史是舒張期心力衰竭時血漿BNP水平不升高的原因之一，正常組的有心臟手術史的患者左心房顯著擴大，可導致心房顫動和心包縮窄，而有研究表明縮窄性心包炎患者，盡管左心室舒張末期內(nèi)徑增加但BNP可不增高[32]。此外，左室射血分數(shù)正常的心力衰竭患者BNP正常還可能與較少高血壓病史和較小左心室參數(shù)值有關。

綜上所述，血漿BNP/NT-proBNP測定仍然是診斷心力衰竭及判斷預后的有力的手段之一，且排除診斷的能力大于診斷能力，但其結(jié)果判讀需在特定臨床環(huán)境下并綜合考慮各種影響因素；心力衰竭的診斷需綜合患者病史、癥狀、體征、其他輔助檢查如心臟彩色心動圖、心電圖、侵入性血流動力學檢查等綜合做出診斷，臨床工作者不能單純依據(jù)血漿BNP/NT-proBNP水平正常就排除心力衰竭診斷，以免延誤診斷治療。