陳浩 綜述 劉鳳岐 張瑞英 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

1 交感神經(jīng)系統(tǒng)在心臟功能中的作用

1.1 兒茶酚胺類物質(zhì)

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，兩者均屬于兒茶酚胺類物質(zhì)。其中，去甲腎上腺素主要是由交感神經(jīng)節(jié)后纖維末梢釋放，而少量來自腎上腺髓質(zhì)[1]。腎上腺素是由腎上腺髓質(zhì)分泌，而外周循環(huán)中的去甲腎上腺素和腎上腺素主要由腎上腺髓質(zhì)分泌[2]。

1.2 心力衰竭與交感神經(jīng)系統(tǒng)

心臟組織廣泛地被自主神經(jīng)系統(tǒng)所支配，包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。在心力衰竭發(fā)生時，頸動脈化學感受器、主動脈弓壓力感受器、心臟壓力感受器感受到血壓降低、心排血量下降，局部氧分壓降低，并傳輸信號至大腦，從而反射性地引起交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，誘導腎上腺和外周交感神經(jīng)末梢分泌兒茶酚胺類物質(zhì)，導致外周血去甲腎上腺素、腎上腺素濃度升高，心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)以去甲腎上腺素作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，增加心率和傳導速度以及心肌收縮和舒張[3]。在生理條件下，交感神經(jīng)系統(tǒng)保持靜息狀態(tài)，對心臟功能無影響。然而，在心力衰竭發(fā)生時，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，并開始通過代償性地增加心肌收縮力維持心臟正常功能，但長期過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)會導致心室重構并引起心力衰竭進展，此外傳出性神經(jīng)張力上調(diào)還可導致各種不良事件[4-5]。

1.3 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活水平的測定

去甲腎上腺素從突觸前神經(jīng)元釋放和再攝取。20世紀初以來，從組織中提取生物遞質(zhì)來評估交感神經(jīng)系統(tǒng)成為可能。兩個評估人腎上腺素能系統(tǒng)的標準方法是局部去甲腎上腺素溢出的放射性測定和微小神經(jīng)攝像術(節(jié)后神經(jīng)微電極測量)。這些技術可以識別中樞外周血中去甲腎上腺素水平增加，并有助于在生理和病理條件下精確評估區(qū)域(如心臟)交感神經(jīng)功能。在神經(jīng)系統(tǒng)層面，去甲腎上腺素從突觸前神經(jīng)元釋放出來，并且大部分被再攝取。少量去甲腎上腺素不被回收，就會遷移釋放入血。由于血漿去甲腎上腺素取決于直接去甲腎上腺素再攝取率以及循環(huán)中的去甲腎上腺素清除率，因此可在外周血中測定去甲腎上腺素反映交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，外周血中神經(jīng)遞質(zhì)的定量化也被逐漸認可[6]。

2 心力衰竭與腎上腺素能受體系統(tǒng)

人的心臟中至少表達三種類型的β腎上腺素能受體(β1、β2和β3)和一種α受體，并在心臟功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)通過釋放去甲腎上腺素并隨之激活β腎上腺素能受體以及一部分α腎上腺素能受體來調(diào)節(jié)心臟功能。其機制為β1受體和β2受體通過與興奮性G蛋白的效應酶-腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)，將ATP轉換成環(huán)磷酸腺苷。環(huán)磷酸腺苷通過蛋白激酶A(PKA)，在不同的蛋白質(zhì)磷酸化作用下作為第二信使，產(chǎn)生收縮、變時性和促進生長的作用[7]。PKA使L型電壓依賴性鈣通道磷酸化，從而增加Ca2+內(nèi)流,心肌細胞產(chǎn)生動作電位，因此，PKA負責產(chǎn)生正性肌力作用。另一方面，磷蛋白的磷酸化以及肌鈣蛋白I誘導的肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca2+，以及肌鈣蛋白C對Ca2+的親和力的減少，導致了松弛效應。β1受體在心力衰竭的早期可有短暫性上調(diào)，但長期交感神經(jīng)刺激使β受體對兒茶酚胺類物質(zhì)的反應進行性減弱，而在心力衰竭的晚期，因受體密度下調(diào)，受體和興奮性G蛋白發(fā)生功能性失耦聯(lián)，從而導致受體減敏發(fā)生，因而心肌收縮力降低、舒張功能下降，導致心肌細胞的凋亡[8]。此外，有研究表明β2受體參與心肌細胞的增殖，機制可能與熱敏感的生長因子分泌有關。β3受體由于其負性肌力作用可在終末期心力衰竭產(chǎn)生不利影響，β3受體的負性肌力作用被認為是通過改變腺苷酸環(huán)化酶活性來誘導產(chǎn)生的。此外β3受體的作用也通過內(nèi)皮活化的NO介導，從而導致環(huán)磷酸鳥苷和環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶活性的增加，刺激磷酸二酯酶產(chǎn)生，從而導致心肌松弛作用。而且，β3受體只有在受交感神經(jīng)過度激活狀態(tài)下產(chǎn)生負性肌力作用[9]。

在健康心臟中，60%～80%的β受體表達為β1，20%～40%為β2，約3%表達為β3。據(jù)證實，在心力衰竭中，β1受體發(fā)生選擇性下調(diào)，β1∶β2的比率從77∶23下降到60∶38。交感神經(jīng)系統(tǒng)長期過度激活，β1及β2受體介導的調(diào)節(jié)反應會較早消失，但β3受體介導的反應可持續(xù)存在。在心力衰竭患者的心功能損傷進展中，三者共同發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[10]。

3 心力衰竭治療中抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活的常規(guī)藥物治療

通過藥物或非藥理學方法的交感神經(jīng)阻滯治療心力衰竭被廣泛采用，并被推薦用于目前各種臨床指南中。

交感神經(jīng)阻斷藥物，主要包括α、β受體阻滯劑，在臨床領域具有抗心肌缺血、抗心律失常、抗高血壓、抗重構的顯著作用。使用α受體阻滯劑阻滯交感神經(jīng)可引起血管舒張，降低血壓；但是由于顯著的副作用，它們僅限于在控制高血壓時使用。β受體阻滯劑根據(jù)幾個標準分為幾個類型[11]?；谶x擇性與非選擇性，可分為：非選擇性β受體阻滯劑，如普萘洛爾、索他洛爾，可以阻止β1和β2受體；選擇性β受體阻滯劑，如艾司洛爾、比索洛爾、美托洛爾。卡維地洛與拉貝洛爾可以抑制α1和β受體信號。基于水溶性，β受體阻滯劑有時被歸類為親水和親脂性藥物[12]。親脂性藥物吸收時間迅速，半衰期短，并有可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。β受體阻滯劑的臨床益處源于抑制持續(xù)交感神經(jīng)過度激活帶來的不良反應[13]。對于血壓的作用、負性肌力作用使得心排血量減少，切斷突觸前腎上腺素受體和中樞血管舒縮活動，以及抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活被認為是降低血壓的可能機制[14]。對于抗心律失常作用，有研究認為是由于降低心率、降低異位起搏點的自律性以及預防電解質(zhì)紊亂(如交感神經(jīng)引起的低鉀血癥)所致。基于其發(fā)揮的負性肌力作用，可以降低心肌氧耗。此外血壓降低、后負荷降低、舒張期延長可起到抗心肌缺血的作用。還可以通過防止心肌肥大、細胞凋亡和壞死來發(fā)揮抑制心肌重構的作用[15]。

β受體阻滯劑已被證明其在減少射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率方面的價值，美托洛爾是第一種與安慰劑相比可顯著降低死亡率的藥物。比索洛爾則在降低全因死亡率、心源性猝死及再住院率的方面效果顯著。而卡維地洛前瞻性隨機累積生存率(CORPENICUS)試驗表明，卡維地洛表現(xiàn)出降低晚期心力衰竭患者的死亡率和住院率、顯示出有益價值[16]。奈必洛爾在治療對心力衰竭再住院的老年人預后影響(SENIORS)的研究中顯示出，是一種療效顯著的選擇性β受體阻滯劑。然而，并非所有關于β受體阻滯劑的研究都證明了其有效性，布新洛爾未能顯示全因死亡率顯著降低，普萘洛爾也表現(xiàn)出不良結果[17]。

總之，β受體阻滯劑在抑制交感神經(jīng)激活中意義深刻。但其利弊也相對凸顯。其利在于β受體阻滯劑可降低全身及局部交感神經(jīng)活性，從而降低了外周循環(huán)中兒茶酚胺類物質(zhì)水平,減少對心肌的直接損害;減少心肌的耗氧，很大程度可以改善心肌供血；抑制受體的信號傳導，增加內(nèi)源性抗腎上腺素能效應[18];心力衰竭時，腎上腺素能暴露過多，導致β受體下調(diào)以及β受體信號傳導途徑脫敏，而腎上腺素能活性增加主要來自于去甲腎上腺素，這也是β受體阻滯劑通過抗腎上腺素系統(tǒng)治療心力衰竭的重要的理論依據(jù)。而其弊處大致可總結為誘發(fā)或加重支氣管痙攣；其負性變時作用，在竇房結和竇房結功能受損的患者中，可引起心動過緩和房室傳導阻滯；一定程度上加重了合并外周動脈疾病患者的靶器官缺血程度；合并糖尿病等代謝性疾病時可出現(xiàn)掩蓋低血糖；此外，幾種親脂性β受體阻滯劑已被證實對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應，如抑郁癥和睡眠障礙等[19-20]。

4 心力衰竭治療中抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活的其他治療

研究表明，心力衰竭患者接受一些特定的非藥物治療可能對過度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

4.1 運動訓練

據(jù)報道，運動訓練減少了健康人的交感神經(jīng)活動，也降低了心力衰竭患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活。然而，在全因死亡率和全因住院方面，運動訓練未能證明使心力衰竭患者顯著受益[21]。

4.2 心臟再同步化治療

心臟再同步化治療，可使心臟衰竭的患者減少了交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活。雙心室起搏心臟再同步治療，與右心房起搏、右心室起搏所降低交感神經(jīng)系統(tǒng)激活水平相比，雖然收益，但是只是暫時的。只有對心臟再同步化治療反應良好的患者有交感神經(jīng)抑制效果，此外，如果同步模式轉換為非同步模式，效果將會反轉。心臟再同步化治療因有明確的適應證而不能用于所有的心力衰竭患者，而且，部分經(jīng)再同步化治療的患者并未獲得顯著療效[22]。

4.3 經(jīng)導管去腎臟神經(jīng)術

心力衰竭發(fā)生時，心排血量減少，機體循環(huán)血量減少，腎臟血流量也不足，可導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，不僅可以引起腎臟血流量減少從而引起腎小球濾過率下降、腎功能不全，而且造成水鈉潴留增加、外周血管收縮，加重心肌損傷，最終促進心室重構、心功能進一步惡化的惡性循環(huán)[23]。經(jīng)導管去腎臟神經(jīng)術，是使用射頻消融去腎交感神經(jīng)術的方法選擇性破壞腎交感神經(jīng)纖維，可以降低腎交感神經(jīng)活性，研究證實可一定程度降低左心室充盈壓，減輕水鈉潴留，減少心肌重構，從而改善心功能[24]。據(jù)Davies對7例患者的觀察以及Dai 等的臨床對照實驗，得出行去腎臟神經(jīng)術后的心力衰竭患者一定程度上出現(xiàn)心力衰竭的臨床癥狀緩解(如6分鐘步行試驗延長，24 h尿量增加)以及神經(jīng)分泌水平的下降[25]。

4.4 心區(qū)交感神經(jīng)阻滯術

1976年有學者首次報道將胸段硬膜外阻滯的方法用于心臟手術后鎮(zhèn)痛并取得滿意效果。此后，世界各地相繼開展了關于其在心血管系統(tǒng)方面的應用和研究并取得了較好的療效。

支配心區(qū)的交感神經(jīng)起源于第一胸椎至第四胸椎(T1～T4)，其興奮可引起正性變力和正性變時作用,從而使全身血管阻力增加，心臟負擔加重。心區(qū)交感神經(jīng)阻滯(HTEA，又稱高位胸段硬膜外阻滯)[26]，方法為：以T3～T4棘突間隙為中心穿刺，插入并留置硬膜外導管，以0.5%利多卡因3～5 mL,每2 h注射1次,阻滯T1～T4交感神經(jīng),持續(xù)時間為 4 周。從而抑制交感神經(jīng)過度激活，減輕心肌損傷及心肌重構，一定程度上可以緩解心力衰竭的癥狀。此外，心臟超聲心動圖顯示，心臟收縮和舒張功能亦得到改善，左室射血分數(shù)增加。有研究顯示，HTEA不僅可以阻滯心區(qū)交感神經(jīng)的傳出纖維，同時也阻滯心交感神經(jīng)的傳入纖維，因而可以有效地抑制心交感神經(jīng)的過度激活，防止心力衰竭中神經(jīng)體液因素造成惡性循環(huán)的發(fā)生和發(fā)展，尤其使擴張型心肌病心力衰竭患者臨床癥狀得以減輕，擴大的心臟縮小，改善了心功能，從而起到了治療心力衰竭的目的[27]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，心區(qū)交感神經(jīng)阻滯術針對擴張型心肌病、缺血性心肌病、瓣膜病所致心力衰竭患者治療，與單純接受藥物治療的患者相比，從心臟大小、射血分數(shù)及氨基末端-B型利鈉肽前體反映來看治療的效果明顯[28]。

5 討論

心力衰竭發(fā)生時，交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生過度激活，去甲腎上腺素和腎上腺素釋放產(chǎn)生心率增快、外周血管收縮以及心排血量增加等血流動力學作用，進而激活β受體系統(tǒng)，為心肌重構及心力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機制。心力衰竭患者可在接受β受體阻滯劑的治療中獲益，其可通過上調(diào)β受體的密度，恢復對去甲腎上腺素和腎上腺素敏感性，又通過恢復心肌細胞β受體與α受體比例，一定程度上可使心肌細胞肥大與凋亡的過程受到遏制。β受體阻滯劑的臨床應用仍存在諸多注意事項或亟待解決的問題，如使用的時機[需待患者病情相對穩(wěn)定、小劑量起始，加量前經(jīng)利尿達“干體重”(是指心力衰竭患者經(jīng)利尿后無體液潴留)]，不可突然撤藥(可致心臟事件及死亡率增加)以及治療應注意以靶心率為目標，不同類型β受體阻滯劑療效可能存在不同等。

因此，非藥物手段抑制交感神經(jīng)過度激活是治療慢性心力衰竭大有發(fā)展前途的方法之一。對于抑制交感神經(jīng)過度激活的非藥物手段，以HTEA為例，通過阻滯心區(qū)交感神經(jīng)，從而擴張心區(qū)血管，心肌血流灌注增加，從而達到改善心肌代謝、阻斷交感神經(jīng)介導的不良影響，其相較于普通β受體阻滯劑，優(yōu)勢在于一定程度上避免全身應用帶來的相關副作用，再加以常規(guī)藥物治療，無論是從心力衰竭標志物氨基末端-B型利鈉肽前體、左室射血分數(shù)以及左心室舒張末期內(nèi)徑等反映心力衰竭預后的指標，相對于只接受常規(guī)藥物治療的患者均改善明顯[29]。但目前HTEA治療仍存在諸如注射藥物的類型，注射藥物的間歇時間，藥物濃度選擇以及對預后的影響等問題，都需要深入探討和進一步研究。