黃玉雪 綜述 常靜 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

1 冠狀動脈微血管功能障礙概述

沒有明顯冠狀動脈阻塞的胸痛患者，既往稱為X綜合征，但目前研究發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病可能與冠狀動脈微血管功能障礙(coronary microvascular dysfunction,CMVD)有關(guān)。2013年，ESC穩(wěn)定型心絞痛指南將CMVD納入心肌缺血發(fā)病機制。其病變涉及了所有存在心肌缺血情況的患者。有人將其細分為CMVD 不伴心肌病或閉塞性冠狀動脈疾??；CMVD 合并心肌病；CMVD合并閉塞性冠狀動脈疾病;特發(fā)性 CMVD[1]。其中，第一種類型患者多表現(xiàn)為微血管性心絞痛，指除外其他特殊心臟疾病后，以穩(wěn)定型心絞痛、運動平板試驗陽性、冠狀動脈造影正常為特征的臨床綜合征，而與典型的穩(wěn)定型心絞痛不同的是，其誘發(fā)疼痛的閾值并不固定[1]。也有人將胸痛卻不伴冠狀動脈阻塞的疾病稱為非阻塞性冠狀動脈疾病；但其何為非阻塞性冠狀動脈的具體定義仍有爭論。在WISE研究中[2]，研究者認為因造影過程中顯影亮度不均勻，使正常冠狀動脈管腔也可顯示出20%之內(nèi)的狹窄，因此，他們定義非阻塞性冠狀動脈為至少有一支冠狀動脈存在>20%且<50%的狹窄；但在另一研究中，非阻塞性冠狀動脈被定義為任何一支冠狀動脈存在>20%且<70%的狹窄或左主冠狀動脈存在>20%且<50%的狹窄[3]。

對于這些存在胸痛卻沒有冠狀動脈血流變化證據(jù)的患者，也可稱之為微血管性心絞痛。目前微血管性心絞痛的診斷為以下標準：(1)存在提示心肌缺血的癥狀;(2)存在通過目前可用技術(shù)評估的心肌缺血的客觀記錄;(3)沒有阻塞性冠狀動脈血管病變(即冠狀動脈直徑縮小<50%和/或分數(shù)血流儲備>0.80)；(4)可通過輔助檢查證實冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)減少和/或誘發(fā)性微血管痙攣[4]。

若患者有心肌梗死，則稱為非阻塞性冠狀動脈心肌梗死(myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries，MINOCA)。病因包含了冠狀動脈粥樣硬化、Takotsubo 綜合征、冠狀動脈微血管痙攣、急性心肌炎等，因此，它是一系列疾病的統(tǒng)稱[5]。MINOCA的患者中年輕女性更加多見，雖然其他心血管危險因素與阻塞性冠狀動脈疾病相似，但高脂血癥在發(fā)病中的作用卻很小[6]。2017年ESC發(fā)布的ST段抬高型心肌梗死患者管理指南也突出了MINOCA的重要性。

女性發(fā)生非阻塞性冠狀動脈疾病的概率較其發(fā)生阻塞性冠狀動脈疾病的概率要高，并且相對于男性，女性發(fā)病率更高，且持續(xù)胸痛的癥狀更明顯、死亡率更高[1,6-9]。其原因可能包括以下幾點，相對于男性來說，女性冠狀動脈間質(zhì)纖維化程度較低、斑塊破裂概率更低、身心健康程度更差[3,7]。其他原因還包括女性對造成血管狹窄超過70%的斑塊承受能力更差、僅有單一罪犯血管的情況更少，多個斑塊在發(fā)病過程中起到的效果相同等，這都使女性冠狀動脈狹窄發(fā)現(xiàn)率低于男性，從而造成臨床上女性非阻塞性冠狀動脈疾病發(fā)病率更高[3]。對于有胸痛卻未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄的人群來說，其5年后發(fā)生主要心血管事件(MACE)，即全因死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死、因心力衰竭而入院的幾種情況，概率高于普通人群3倍[3]。目前的研究已證明，精神因素、教育背景、糖尿病、高血壓、吸煙、高胰島素水平、低CFR都與非阻塞性冠狀動脈疾病的發(fā)病密切有關(guān)[3,7,10]。

2 診斷

CMVD主要是通過臨床表現(xiàn)來診斷的，不同病因的疾病有不同的檢查結(jié)果。但CFR 的下降已被證明與CMVD發(fā)生密切相關(guān)[8]。CFR是指自基礎(chǔ)冠狀動脈灌注到最大舒張狀態(tài)時冠狀動脈血流增加的幅度，可間接反映冠狀動脈無病變患者的微血管功能[11]。當CFR<2時，冠狀動脈疾病的死亡率會升高3～4倍[12]。目前普遍接受的侵入性方法診斷CMVD 標準為經(jīng)最大擴血管刺激后CFR增加<2.5 倍[1]。運用經(jīng)冠狀動脈超聲(intravenous ultrasound，IVUS)、微循環(huán)指數(shù)等多種方法也可對CMVD患者進行檢查；但是，仍然有23%的患者侵入性檢查結(jié)果為陰性[10]。

2.1 無創(chuàng)性檢查

(1)乙酰膽堿試驗：有研究表示，對冠狀動脈造影顯示50%以下狹窄的2 690例患者，每隔3 min分別注射2μg、20μg、100μg、200μg乙酰膽堿，有1 379例出現(xiàn)胸痛或心電圖提示ST段改變。同時，該研究還證明，女性對乙酰膽堿的反應性高于男性[9]。因此，該實驗可作為一個初步篩查，但還缺乏更多的研究數(shù)據(jù)進行證實。(2)心肌超聲顯像：從外周靜脈注入微泡造影劑，微泡通過血液循環(huán)進入冠狀動脈，使心肌對比性增強，而冠狀動脈的狹窄會導致遠端微循環(huán)血流的減少，造影劑增強強度降低，以此評估心肌缺血區(qū)域。通過靜息狀態(tài)和注射雙嘧噠莫后測量心肌血流速度，X綜合征的患者在注射雙嘧噠莫后的血流速度上升幅度明顯低于對照組[13]。(3)心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMRI)：CMRI利用釓在心肌組織中信號強度變化評估心肌灌注，該方法具有空間分辨率高、無電離輻射、無能量衰減的優(yōu)點。 有數(shù)據(jù)表示，CMRI對非阻塞性冠狀動脈疾病患者的診斷率達87%[14]。而對于MINOCA的患者，通過CMRI檢查發(fā)現(xiàn)，有1/3的患者存在心肌炎，有1/5的患者存在心肌梗死[15]。2017年ESC ST段抬高型心肌梗死患者管理指南也將CMRI推薦為診斷MINOCA的重要方法。壓力CMRI通過注射腺苷后的心肌磁共振成像與靜息狀態(tài)下的圖像相比較，能更敏感的檢測出心肌缺血，但其對微血管系統(tǒng)的作用并不強[9]。因為需注射大量的釓，且心肺運動會影響檢查結(jié)果，故CMRI對于老年人運用程度有限。(4)正電子發(fā)射斷層掃描(PET)：PET 是一種使用特殊示蹤劑，使特定組織重復顯影的放射性核素技術(shù)，通過注射舒張血管的藥物，評估血管微循環(huán)功能。PET量化左前降支心肌血流量的作用要高于左回旋支及右側(cè)冠狀動脈[8]。PET在靜息及血管活性藥物刺激時均可以為心肌血流量的定量測量提供可靠的保障，從而確定血管舒張能力的受損是否真的與心肌血流量增加和減少相關(guān)。PET有量化心肌血流量、校正能量衰減、放射性低的優(yōu)點[8]。但因其費用昂貴，難以廣泛使用，并且不夠高的分辨率也限制了它的運用范圍。(5)利用冠狀動脈計算機斷層攝影血管造影術(shù)計算血流儲備分數(shù)：血流儲備分數(shù)為冠狀動脈所供應區(qū)域心肌獲得的最大血流量與理論上應獲得的最大血流量比值。有5.1%的冠狀動脈造影正常的患者血流儲備分數(shù)出現(xiàn)異常[10]。通過將冠狀動脈計算機斷層攝影血管造影術(shù)與計算機斷層攝影血管造影術(shù)計算血流儲備分數(shù)結(jié)合，有報告顯示其診斷特異性從單獨使用冠狀動脈計算機斷層攝影血管造影術(shù)的40%提高到82%，但也有報告指出其特異性僅從42%提高到54%[16]，因此，其使用價值仍需更多的數(shù)據(jù)驗證。

2.2 有創(chuàng)檢查

(1)微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)：IMR 是指峰值血流通過的條件下最小的微血管阻力，可作為評價微血管功能的指標。其結(jié)果不會受到心率及血流動力學的影響[17]，因此更加可靠。利用動脈生理檢測儀測量冠狀動脈血流，通過公式計算出IMR，正常值在(19.6±9.1)[10]。有29%的非阻塞性冠狀動脈疾病患者IMR≥25[10]。IMR可用來評估CMVD患者治療效果及預后情況，是一種評估微血管功能的良好指標。缺點是由于必須保證達到血管的最大充盈狀態(tài)，操作中影響因素較多，難以保證準確度。(2)IVUS是無創(chuàng)性的超聲技術(shù)和有創(chuàng)性的導管技術(shù)相結(jié)合的一種新的診斷方法，將超聲探頭直接置于血管腔內(nèi)，觀察血管情況，運用該方法可以準確掌握血管的管壁形態(tài)、狹窄程度，測量粥樣斑塊大小，評估粥樣斑塊的大體組織信息。IVUS測得血管直徑狹窄率和面積狹窄率分別為(46.64±10.19)%和(61.53±14.80)%，明顯高于冠狀動脈造影，并且IVUS對鈣化斑塊和偏心性斑塊的檢出率高達30%和47%[18]；但是目前國內(nèi)只有極少數(shù)醫(yī)院擁有IVUS設備，加之檢查價格昂貴，使得這項技術(shù)普及率并不高。

3 治療

由于缺乏以CMVD患者為對象的大規(guī)模臨床試驗來證明何種治療對降低CMVD終點事件有效，目前臨床上多采用對癥治療，或參考冠心病的治療方案，但由于診斷率低、患者對疾病認識不夠等因素，CMVD的治療非常不完善。

3.1 硝酸酯類

該類藥物可松弛血管平滑肌，擴張血管，從而達到緩解心肌缺血癥狀的作用。雖然有一小部分患者在長期口服硝酸酯類藥物后癥狀有所改善，但與阻塞性冠狀動脈疾病患者相比，硝普鈉對CMVD患者血管的擴張作用明顯降低，甚至有部分患者在短期使用硝普鈉后出現(xiàn)ST段壓低[19-20]。因此，大部分研究并不把硝酸酯類藥物作為治療一線用藥，而僅僅將之用來改善癥狀。

3.2 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑可以減慢心率、降低血壓、減弱心肌收縮力、降低心肌氧耗量、改善心肌重構(gòu)。雖然β受體阻滯劑已經(jīng)被證明可以降低心肌梗死的發(fā)生率，但對于MINOCA的患者，β受體阻滯劑并沒有取得降低MACE發(fā)生率的效果[21]。β受體阻滯劑對于大部分的CMVD患者均有益，提高了患者運動能力，目前已經(jīng)成為了一線用藥。

3.3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

大部分研究都表明使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting-enzyme inhibitor，ACEI)對CMVD患者有益。Daniel等[22]的試驗證明使用奎那普利后，患者活動能力得到了改善，喹那普利還有提高CFR的作用。有研究表示，經(jīng)過平均4.1年治療，ACEI或者血管緊張素受體拮抗劑類藥物降低了18%的MACE發(fā)生率[21]。通過上述結(jié)果證明，ACEI可以提高CMVD患者的運動能力，改善生活質(zhì)量，因此，作者推薦ACEI類藥物作為一線用藥。

3.4 鈣通道拮抗劑

鈣通道拮抗劑(CCB)可以擴張冠狀動脈血管，改善心肌供氧關(guān)系，從而達到緩解胸痛癥狀的作用。尼可地爾和米貝拉地爾均被證明在減少胸痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間上有一定的作用，有作者指出米貝拉地爾的作用可能與T通道阻滯有關(guān)[23]，但是維拉帕米卻被證實不能緩解患者ST段壓低的情況[20]?？傊?，對于有血管痙攣患者，CCB可以起到一定的緩解癥狀的作用，但對于其他的患者CCB的作用卻很有限。

3.5 他汀類藥物

他汀類藥物通過對低密度脂蛋白膽固醇的調(diào)節(jié)，在降低血管炎癥、減少血小斑聚集、增加斑塊穩(wěn)定性上發(fā)揮作用，降低心血管疾病的風險。他汀類藥物已被證明明顯降低存在有斑塊的CMVD患者的死亡率，但其對無斑塊患者的作用并不明顯[24]。在一項平均用藥時間為4.1年的研究中，他汀類藥物降低了23%的MACE的發(fā)生率[21]。因此，他汀類藥物對于提高患者的預后有著一定的作用，可以考慮作為一線用藥。

3.6 抗血小板治療

對血管痙攣造成的MINOCA患者中使用低劑量阿司匹林并不能降低MACE發(fā)生率[25]。在1年的隨訪中，MINOCA患者接受75 mg的氯吡格雷和75 mg的阿司匹林雙抗治療，使用時間3個月到1年不等，但MACE發(fā)生率并沒降低[21]。目前還缺乏足夠的證據(jù)證明CMVD的患者是否需要抗血小板治療。

3.7 前列地爾

前列地爾通過擴張冠狀動脈、抑制血栓素A2的合成、保護內(nèi)皮細胞、抗氧化應激及清除氧自由基、降低血小板聚集來改善心肌微循環(huán)。還可以降低血液黏滯度以及增加紅細胞變形，使得血液的流動性增加，改善患者的高凝狀態(tài)。有研究[26]指出，前列地爾能夠增加CMVD患者的運動平板試驗總運動時間、到達運動終點時間、至心絞痛發(fā)作時間、至ST段壓低1 mm時間。因此，前列地爾可以作為CMVD患者治療的選擇，但是其效果還需要更多的證據(jù)來證明。

3.8 其他治療方式

雌激素、黃嘌呤拮抗劑、多沙拉秦、丙咪嗪、雷諾嗪等藥物，星狀體切除術(shù)、心理安慰等均對于改善CMVD患者的癥狀有一定作用[20,27]，但以上治療方案均缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)支持，在選擇時需根據(jù)患者病情而選擇。

4 總結(jié)

目前，CMVD引起的心絞痛得到了越來越多的重視，在女性中尤為多見，在臨床上該概念指的是一大類疾病的總稱，其診斷主要是依靠臨床表現(xiàn)，輔以影像學手段。目前還沒有明確的指南給出具體的治療方案，大量研究證明ACEI類藥物、β受體阻滯劑、他汀類藥物可以改善患者預后，前列地爾等非傳統(tǒng)藥物也有廣泛的應用前景。根據(jù)不同的病因也需調(diào)整治療方案，因此，需要對該類疾病予以足夠的重視。