唐毅 劉朝暉 綜述 柳志紅 黃智偉 王勇 審校

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100037； 2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實驗診斷中心，北京 100037)

肺動脈高壓是一類惡性進(jìn)展性疾病，主要表現(xiàn)為肺血管進(jìn)行性增殖重構(gòu)，右心后負(fù)荷逐漸增加，進(jìn)而導(dǎo)致右心衰竭和死亡。雖然肺動脈高壓原發(fā)病理改變在于肺血管的增殖重構(gòu)，但其可逐漸累及右心和左心功能。目前有多個指標(biāo)可從不同病理生理角度來評價肺動脈高壓疾病的嚴(yán)重性，如肺血管阻力、心排血量、氨基末端腦鈉肽前體、6分鐘步行距離。然而每個指標(biāo)只是一定程度上反映肺動脈高壓疾病的部分病理生理改變，對評價疾病嚴(yán)重程度、指導(dǎo)治療、預(yù)后具有一定意義；但目前尚無某個單一指標(biāo)可很好、全面準(zhǔn)確地反映肺動脈高壓疾病的嚴(yán)重程度并精確地指導(dǎo)肺動脈高壓的治療和預(yù)測肺動脈高壓的預(yù)后，因此目前指南建議應(yīng)用多項指標(biāo)，從不同病理生理角度來綜合評價肺動脈高壓的嚴(yán)重程度，識別高危患者和評價預(yù)后[1]。近年來，心肺運動試驗因其可在運動狀態(tài)下客觀、準(zhǔn)確、定量、整體地評估受試者的心臟和肺循環(huán)功能狀態(tài)，從而在評價肺動脈高壓嚴(yán)重程度、治療效果以及預(yù)后方面顯示出很好的優(yōu)越性[2]。 2012年 EACPR/AHA就心肺運動試驗在特定人群(包括肺動脈高壓)的應(yīng)用發(fā)表了聯(lián)合聲明，并于2016年再次更新[3-4]心肺運動試驗中與肺動脈高壓相關(guān)的主要指標(biāo)有： 峰值氧耗量、通氣效率、攝氧量改變與功率改變的比值(△VO2/△WR)、氧脈搏(oxygen uptake/heart rate，VO2/HR)、心率恢復(fù)(heart rate recovery,HRR)、攝氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope，OUES)、峰值血壓。目前該檢查在國內(nèi)就肺動脈高壓的診斷、評估開展較少，只有少數(shù)幾個大中心具備開展及解讀心肺運動試驗檢查。現(xiàn)就心肺運動試驗中與肺動脈高壓相關(guān)的主要指標(biāo)的定義、正常值、病理生理機制以及這些指標(biāo)在肺動脈高壓中的意義做一綜述。

1 峰值氧耗量

峰值氧耗量是指受試者在持續(xù)增量功率試驗中最大用力時達(dá)到的持續(xù)約30 s的氧氣攝入量，其大小取決于最大心排血量、動脈血氧含量、心排血量向運動肌肉的分配指數(shù)以及肌肉的用氧能力[5]。該指標(biāo)可確定患者最大有氧代謝功能，可以很好地評估受試者整體心、肺、骨骼肌功能狀態(tài)，成為評價患者整體功能的第一指標(biāo)[6]。(1)肺血管阻力增加導(dǎo)致右心后負(fù)荷的增加，早期右心可代償性地增加心排血量以克服后負(fù)荷；但后期右心逐漸出現(xiàn)衰竭，右心排血量下降，由于肺循環(huán)血量等于體循環(huán)血量，左心排血量也出現(xiàn)下降，繼而氧耗量出現(xiàn)下降；(2)右心負(fù)荷增加時引起室間隔左移，導(dǎo)致左心舒張期回心血量減少，左心排血量也會出現(xiàn)下降；(3)肺動脈高壓導(dǎo)致氧氣從肺泡彌散進(jìn)入紅細(xì)胞的能力下降，從而導(dǎo)致外周動脈氧飽和度下降，而氧飽和度下降可進(jìn)一步影響氧氣運輸?shù)焦趋兰〖?xì)胞以及被骨骼肌細(xì)胞利用，導(dǎo)致氧耗量的下降。 峰值氧耗量可反映肺動脈高壓的上述病理生理改變，而肺血管阻力或只是反映了肺動脈的重構(gòu)情況和右心收縮功能，因此，從病理生理角度，峰值氧耗量優(yōu)于肺血管阻力和心排血指數(shù)，可很好地預(yù)測肺動脈高壓預(yù)后。Sun等[7]對53例原發(fā)性肺動脈高壓進(jìn)行研究表明：峰值氧耗量的均值為(0.78±0.27)L/min，占預(yù)計值的百分比均值為(44±14)%，其與心排血量的大小成正相關(guān)(r=0.32)，與肺血管阻力成負(fù)相關(guān)(r=-0.25)。既往的研究發(fā)現(xiàn)與左心衰竭患者相比，肺動脈高壓所致右心衰竭患者峰值氧耗量明顯低于左心衰竭患者[8-9]。2001年Wensel等[10]對86例原發(fā)性肺動脈高壓患者行心肺運動試驗的研究表明：峰值氧耗量的均值為(11.2±0.5)mL/(kg·min)，納入肺血管阻力和心排血指數(shù)的多因素分析結(jié)果表明：峰值氧耗量是肺動脈高壓患者獨立、強有力的預(yù)后預(yù)測因子。 2013年Wensel等[11]對226例特發(fā)性肺動脈高壓患者的隨訪研究也表明：峰值氧耗量(占預(yù)計值百分比)是預(yù)測患者預(yù)后的獨立預(yù)測因子。以上研究結(jié)果表明：肺動脈高壓患者的峰值氧耗量較正常人和左心衰竭患者的峰值氧耗量明顯下降，而且峰值氧耗量在評價預(yù)后方面要優(yōu)于有創(chuàng)右心導(dǎo)管檢查獲得的血流動力學(xué)指標(biāo)，如肺血管阻力、心排血指數(shù)。然而峰值氧耗量的缺點在于該指標(biāo)要求患者運動時達(dá)到運動極量狀態(tài)。事實上，一部分受試者在未達(dá)到客觀上最大用力時主觀上選擇終止運動，或者無經(jīng)驗的檢查者在患者還未達(dá)到客觀上最大用力時提前終止了試驗等原因可導(dǎo)致峰值氧耗量可能低估了受試者的心肺功能[12]。Deboeck等[13-14]研究表明：在納入通氣效率的多因素模型中，峰值氧耗量并不是預(yù)測肺動脈高壓患者死亡的獨立預(yù)測因子。

2 通氣效率

分鐘通氣量/二氧化碳排出量(minute ventilation/carbon dioxide output，VE/VCO2)定義為每排出1 L的二氧化碳(CO2)與所需要的通氣量(VE)的關(guān)系，其大小主要與心排血量、死腔量、通氣血流比、中樞和外周化學(xué)感受器等有關(guān)[5]。目前，通氣效率有兩種表達(dá)方式：VE/VCO2的斜率(△VE/△VCO2slope)和VE/VCO2在無氧閾的比值(VE/VCO2@AT)。首先，肺血管阻力的增加導(dǎo)致右心排血量下降，從而引起通氣血流比失調(diào)、死腔量增加,進(jìn)而導(dǎo)致通氣效率下降。其次，肺動脈高壓患者運動早期的乳酸堆積、外周化學(xué)感受器敏感性增強、肺泡-毛細(xì)血管膜通透性的下降均可引起呼吸的高通氣(VE增加)，從而降低通氣效率。通氣效率從上述角度反映了肺動脈高壓的病理生理改變，因此其可很好地預(yù)測肺動脈高壓患者預(yù)后。Schwaiblmair等[15]對116例肺動脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓進(jìn)行24個月的隨訪研究表明：死亡組和非死亡組的VE/VCO2 @AT具有明顯差異[(64.4±2.3)vs(47.5±2.2)]，峰值氧耗量≤10.4 mL/(kg·min)的患者死亡風(fēng)險是峰值氧耗量>10.4 mL/(kg·min)患者的1.5倍，而VE/VCO2 @AT>55的患者死亡風(fēng)險是VE/VCO2 @AT≤55患者的7.8倍，△VE/△VCO2slope≥ 60的患者死亡風(fēng)險是△VE/△VCO2slope<60患者的 5.8倍。Ferreira等[14]對84例肺動脈高壓患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明△VE/△VCO2peak(其斜率計算是從運動開始到峰值運動點)和VE/VCO2在峰值點的比值(△VE/△VCO2@peak)，優(yōu)于峰值氧耗量占預(yù)計值的百分比，是獨立的預(yù)測肺動脈高壓患者預(yù)后的因素。作者的研究也發(fā)現(xiàn)，VE/VCO2的最低值可很好地預(yù)測急性肺栓塞患者溶栓治療后慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的發(fā)生情況[16]。以上研究證實，不管是慢性血栓栓塞性肺動脈高壓還是肺動脈高壓患者，其通氣效率較正常人下降，即VE/VCO2的最低值、VE/VCO2@AT或△VE/△VCO2slope的值較正常健康人高，而且通氣效率可獨立預(yù)測肺動脈高壓患者預(yù)后。

潮氣末CO2分壓是指呼氣末肺泡中最高CO2分壓值，在正常靜息狀態(tài)下，其大小為36～44 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，其值高低主要與CO2排出量、每分鐘VE、心排血量等有關(guān)。受試者的恐懼、焦慮和訓(xùn)練程度也可在一定程度上通過過度通氣影響潮氣末CO2分壓的大小，其臨床意義與VE/VCO2大致相同[5]。

3 △VO2/△WR

△VO2/△WR定義為攝氧量的增量改變與功率增量的改變這兩者之間的比值。其降低主要由于肌肉攝取氧氣能力的降低或者肌肉血流量迅速增加以滿足其氧氣需求的能力不足[5]。首先，肺血管阻力的增加導(dǎo)致右心排血量下降，進(jìn)而左心排血量也出現(xiàn)下降，導(dǎo)致在功率遞增過程中由于心排血量減少導(dǎo)致氧氣供給減少從而不能滿足肌肉組織對氧氣的需求，導(dǎo)致△VO2/△WR值下降,△VO2/△WR主要反映了心排血量的變化，因此可以預(yù)測肺動脈高壓的預(yù)后。Sun等[7]對53例原發(fā)性肺動脈高壓患者的研究表明：肺動脈高壓患者的△VO2/△WR明顯低于健康正常人群(6.34±1.41)mL/(min·w)vs(9.6±0.9)mL/(min·w)。Ferreira等[14]對84例肺動脈高壓患者的研究表明：△VO2/△WR的均值為(7.7±2.2)mL/(min·w)，單因素和多因素分析結(jié)果表明，△VO2/△WR均是預(yù)測預(yù)后的獨立變量。以上研究證實：肺動脈高壓患者的△VO2/△WR低于正常人，而且可以獨立預(yù)測肺動脈高壓患者的預(yù)后。

4 VO2/HR

VO2/HR定義為耗氧量(VO2)除以心率(HR)，它是心臟一次搏動期間攝入肺血液的氧量，取決于外周組織對氧的利用量。其計算公式為：VO2/HR=SV×C(a-v)O2， 表明VO2/HR反映的是心臟每搏量和動脈減混合靜脈血氧含量差的變化，因為在峰值運動時，動脈減混合靜脈血氧含量差相對穩(wěn)定，因此峰值VO2/HR主要反映的是在峰值運動時每搏量的變化[5]。因為峰值VO2/HR反映的是心臟搏出量的變化，其意義弱于反映心排血量的△VO2/△WR和峰值氧耗量，因此在多因素分析中，其不能成為獨立預(yù)測預(yù)后的變量。Sun等[7]對原發(fā)性肺動脈高壓的研究表明：VO2/HR 的均值為(5.82±1.95)mL/次，占預(yù)計值的百分比為(58±17)%。 Wensel等和Ferreira等也證實肺動脈高壓患者的峰值VO2/HR明顯降低，其值分別為(6.0±2.0)mL/次、(7.1±2.5)mL/次；但兩個研究均證實在預(yù)測預(yù)后方面，峰值VO2/HR在單因素分析中具有意義，在多因素分析中納入△VE/△VCO2@peak、△VO2/△WR、峰值氧耗量(占預(yù)計值百分比)、峰值氧耗量/心率(占預(yù)計值百分比)等變量時，峰值VO2/HR不是預(yù)測患者預(yù)后的獨立變量[11-14]。

5 HRR

HRR定義為峰值心率減去終止運動后的心率，HRR主要是反映自主神經(jīng)(交感神經(jīng)和副交感神經(jīng))功能的一個指標(biāo)，在峰值運動時，交感神經(jīng)興奮、心率增快；當(dāng)停止運動時，交感神經(jīng)興奮性減弱，副交感神經(jīng)興奮性增強，心率減慢。正常情況下，峰值運動時的心率與終止運動后的心率差值大(即HRR值大)，HRR值小則提示自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)[5]。肺動脈高壓繼發(fā)右心衰竭和左心衰竭，在心力衰竭的情況下，患者心排血量下降、壓力感受器敏感性下降，心房和心室的室壁張力增加，外周化學(xué)感受器敏感性增加，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂，上述因素部分或者共同導(dǎo)致自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，從而使HRR降低。然而可能因為自主神經(jīng)失調(diào)在肺動脈高壓所致的病理生理改變中不是占據(jù)主導(dǎo)地位，從而導(dǎo)致在多因素分析中HRR不是獨立的預(yù)測肺動脈預(yù)后的變量。Ramos等[17]研究表明，在納入心功能、血流動力學(xué)指標(biāo)、心肺運動相關(guān)指標(biāo)和1 min時的HRR值(HRR1min)的多因素模型中，HRR1min不是預(yù)測預(yù)后的獨立因素，只有△VE/△VCO2slope是預(yù)測預(yù)后的獨立因素；但考慮到HRR1min這個指標(biāo)容易獲得，如6分鐘步行試驗也可獲得HRR1min，而心肺運動試驗不是每個中心都能開展，因此在多因素模型中如果未納入心肺運動的其他變量時，HRR1min是唯一可以獨立預(yù)測預(yù)后的變量。事實上，Minai等[18]對75例特發(fā)性肺動脈高壓患者進(jìn)行研究，所有的患者均行6分鐘步行試驗，HRR1min定義為6分鐘步行試驗結(jié)束當(dāng)時的心率減去運動終止后1 min的心率，Cox多因素分析結(jié)果表明：HRR1min<16 次/min和肺動脈平均壓是預(yù)測肺動脈高壓患者臨床惡化的獨立變量，因此，對于能夠行心肺運動試驗的中心，心肺運動試驗的指標(biāo)VE/VCO2要優(yōu)于HRR1min。然而，對于不能行心肺運動試驗的中心，可以用6分鐘步行試驗的HRR1min來評價肺動脈高壓患者預(yù)后，其優(yōu)于心功能和血流動力學(xué)指標(biāo)。

6 OUES

OUES定義為機體攝入氧氣增加量相對于10倍每分鐘VE增加量的斜率[5]。OUES的概念最先由Baba等[19]于1996年提出，OUES主要反映氧氣進(jìn)入機體以及氧氣被機體利用的效率，OUES的大小主要由以下三個因素決定：(1)動脈CO2分壓；(2)CO2產(chǎn)生量；(3)死腔量與潮氣量比值。OUES的優(yōu)點在于其大小與患者是否達(dá)到最大運動狀態(tài)無關(guān)，對于未能達(dá)到最大運動狀態(tài)的患者，OUES同樣可以很好地評估肺動脈高壓的心肺功能[20]。外周動脈的充盈量(左心系統(tǒng))決定細(xì)胞代謝產(chǎn)生CO2的量和H+緩沖碳酸氫鹽產(chǎn)生CO2的量；而肺動脈的充盈量(右心系統(tǒng))決定死腔量與潮氣量的大小，而動脈CO2分壓在心力衰竭患者和健康人群中無差異，因此從OUES的影響因素來看，OUES可以反映肺動脈高壓患者外周動脈充盈量和肺動脈充盈量，其能很好地反映肺動脈高壓患者的病理生理改變，因此可以預(yù)測肺動脈高壓患者的預(yù)后。Tan 等[21]研究發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，特發(fā)性肺動脈高壓患者OUES值明顯低于健康對照組(1.08∶1.98)。Ramos等[22]對48例特發(fā)性肺動脈高壓和50例相關(guān)疾病所致肺動脈高壓的研究發(fā)現(xiàn)：與無事件組患者相比，事件組(死亡和房間隔造口術(shù))患者OUES 明顯低于無事件組[(0.72±0.27)vs(0.91±0.31)]。在納入了VE/VCO2、△VO2/△WR、峰值氧耗量和OUES的多因素模型中，OUES是唯一一個可以獨立預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。最近的研究也證實OUES可以獨立預(yù)測特發(fā)性肺動脈高壓患者的臨床惡化和死亡[23]。以上研究證實：肺動脈高壓患者的OUES低于正常人，而且OUES可以獨立預(yù)測肺動脈高壓患者的預(yù)后。

7 峰值血壓

峰值血壓指的是峰值運動時患者外周動脈的收縮壓和舒張壓，其較常規(guī)在靜息狀態(tài)下測得的收縮壓和舒張壓更能反映患者的病情嚴(yán)重程度。血壓的決定因素為：心排血量、血容量和外周阻力[5]。肺血管阻力增加可導(dǎo)致右心室和左心室的心排血量下降，從而導(dǎo)致外周血壓的下降，外周組織灌注減少。Wensel等[10]對86例原發(fā)性肺動脈高壓患者進(jìn)行研究，結(jié)果峰值收縮壓為(129±2)mm Hg、峰值舒張壓為(81±1)mm Hg，多因素分析表明：峰值收縮壓、峰值舒張壓均是預(yù)測預(yù)后的獨立變量，進(jìn)一步分析表明：峰值收縮壓>120 mm Hg的患者(生存率93%)明顯好于峰值收縮壓<120 mm Hg的患者(生存率34%，P<0.001)。然而Wensel等于2013年和Deboeck等于2012年對肺動脈高壓患者的峰值收縮壓進(jìn)行了研究，結(jié)果在單因素分析中，峰值收縮壓是預(yù)測預(yù)后的因素；但在多因素分析中，峰值收縮壓不是預(yù)測預(yù)后的獨立因素，與Wensel等[11-13]的研究結(jié)果并不一致，其原因可能是因為研究人群的異質(zhì)性，因此需要多中心前瞻性的研究進(jìn)一步確認(rèn)峰值血壓在肺動脈高壓的意義。

綜上所述，心肺運動試驗各個主要指標(biāo)具有各自的病理生理意義，各個指標(biāo)從不同角度反映肺動脈高壓疾病的病理生理改變，在反映肺動脈高壓疾病的嚴(yán)重程度、評價治療效果、預(yù)測疾病預(yù)后方面，各個指標(biāo)在具有一定優(yōu)勢的同時也具有一定的局限性，因此臨床上應(yīng)該綜合心肺運動試驗的多項主要指標(biāo)來更好地評價肺動脈所致的病理生理改變。另外，由于肺動脈高壓是一類相對少見的疾病，以上研究的樣本量相對較少，多是回顧性的研究，納入的多因素變量較少，未來需更大規(guī)模、前瞻性的研究來進(jìn)一步證實和發(fā)現(xiàn)更好、更有意義的指標(biāo)。