李 波，唐思嘉，劉可可，劉璐瑤，張?chǎng)?，董春?/p>

(1. 吉林大學(xué)口腔醫(yī)院實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021；2. 吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

急性肺損傷(acute lung injury, ALI)臨床病死率較高，多年來(lái)研究者們致力于尋找有效的治療方法。姜黃素是一種從植物姜黃中提取的多酚類(lèi)活性成分，已有多項(xiàng)研究[1-5]結(jié)果表明：其有明顯的抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗細(xì)胞凋亡等生物效應(yīng)，并在多條通路的多個(gè)分子靶點(diǎn)發(fā)揮作用。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究[6-7]結(jié)果表明：姜黃素已成為治療ALI的有效藥物，可以通過(guò)多條細(xì)胞通路和多個(gè)分子靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用。

1 ALI

ALI是由肺內(nèi)外致病因素引起的以肺彌散功能障礙為特征的疾病，其病理過(guò)程有多種促炎細(xì)胞、促炎因子、炎癥因子和炎性細(xì)胞參與，涉及多條氧化應(yīng)激通路，ALI破壞肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞，引起低氧血癥[8-12]，并可進(jìn)一步發(fā)展為更嚴(yán)重的急性呼吸窘迫綜合征、肺組織彌漫性炎性浸潤(rùn)并發(fā)進(jìn)行性低氧血癥以及肺毛細(xì)血管通透性增加，最終導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降、氣體交換功能受限，ALI病死率可高達(dá)40%～60%[13-15]。目前臨床上的治療方案以機(jī)械通氣為主，但是治療效果不好，且該方法本身就容易引起肺組織損傷[16-17]，對(duì)于個(gè)體化參數(shù)的設(shè)置要求也較高[18]。當(dāng)機(jī)械通氣不能緩解病情時(shí)可采用氣道壓力釋放通氣、吸入血管舒張劑或高頻振蕩通氣等方法進(jìn)行治療，但效果仍不理想[19]。由于尚無(wú)明確有效的治療方案，ALI的發(fā)病機(jī)制也尚未完全闡明，故對(duì)于ALI的治療仍然是醫(yī)學(xué)上的一個(gè)難題。

2 姜黃素

姜黃素是一種從植物姜黃中提取的黃色多酚類(lèi)物質(zhì)，古時(shí)中國(guó)用其來(lái)治療潰瘍、肝臟疾病和關(guān)節(jié)炎等多種疾病[20]。研究[1-5]顯示：姜黃素能夠調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)途徑的分子靶點(diǎn)，包括多種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子、炎癥因子、酶、生長(zhǎng)因子和受體等，進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)的抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡、抗病毒、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等活性，從而用于保護(hù)多種臟器功能。姜黃素水溶性低，代謝穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性也均較低，容易自氧化降解，其堿性水解產(chǎn)物(阿魏酸、香草醛、阿魏醛和阿魏酰甲烷)和自氧化產(chǎn)物(雙環(huán)戊二酮)的效應(yīng)和生物活性均低于姜黃素，這限制了姜黃素的臨床應(yīng)用[21]。近年來(lái)，一些人工合成的姜黃素類(lèi)似物表現(xiàn)出了較高的水溶性和生物利用度，進(jìn)一步增加了姜黃素臨床應(yīng)用的可能性[22-26]。采用維生素E納米乳劑作為姜黃素藥物載體能增加其藥效[27]，采用牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)納米顆粒作為載體的姜黃素在細(xì)胞中有更好的穩(wěn)定性[28]。在水性介質(zhì)中，抗菌劑地喹氯銨(dequalinium, DQA)的單鏈兩親分子自締合，形成囊泡結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為DQA小體，將其作為姜黃素載體，極大提高了姜黃素的水溶性和生物利用率[29]。姜黃素藥理作用廣泛，但其應(yīng)用限制較大，如何提高其穩(wěn)定性和生物利用率逐漸成為人們關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。

3 姜黃素對(duì)ALI的治療作用

多項(xiàng)研究[6, 30]結(jié)果表明：姜黃素對(duì)多種原因引起的ALI有很好的緩解效應(yīng)，且作用機(jī)制較復(fù)雜。百草枯是全球廣泛應(yīng)用的除草劑，是常見(jiàn)有機(jī)磷農(nóng)藥的一種，已有研究[31]表明其對(duì)人和動(dòng)物有強(qiáng)烈毒性作用，主要引起肺、腎和肝臟等器官損害，其中最主要受累的器官是肺臟，常常引起ALI，且易因急性呼吸窘迫綜合征或呼吸衰竭致死[32]。研究[6]顯示：姜黃素能有效緩解百草枯所致的ALI。姜黃素能明顯增加百草枯處理的小鼠肺組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和過(guò)氧化氫酶活性，降低丙二醛(malonaldehyde, MDA)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)水平和肺濕/干重比，減少支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)中的總細(xì)胞數(shù)、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)水平以及嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，降低腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和一氧化氮(nitric oxide, NO)等水平，降低小鼠死亡率[6]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是在肺損傷早期由多種促炎細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)分泌的因子。姜黃素能抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9, MMP-9)活性，并使α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)分泌減少，從而抑制肺損傷早期的肺纖維化，減少蛋白沉積和小支氣管損傷，抑制活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平[7]，上述研究表明姜黃素既能抑制ALI病程中的炎癥反應(yīng)，也能減輕氧化應(yīng)激水平，從而對(duì)早期肺損傷有治療作用。另一種應(yīng)用較為廣泛的殺蟲(chóng)除螨劑毒死蟬，在較低劑量下即可造成動(dòng)物死亡[33]，且對(duì)于肺臟的毒性作用明顯[34]。姜黃素也可以緩解毒死蟬對(duì)肺的較為長(zhǎng)期的毒性作用[35]。上述研究結(jié)果表明：姜黃素不僅可以緩解有機(jī)磷農(nóng)藥中毒導(dǎo)致的ALI，且對(duì)于肺功能也有長(zhǎng)期保護(hù)作用，提示姜黃素另一個(gè)潛在的應(yīng)用價(jià)值。膿毒癥常引起多器官損傷，且機(jī)制復(fù)雜多變，常涉及多個(gè)信號(hào)通路和分子靶點(diǎn)[36]，其引起的ALI以重癥急性炎癥為主，伴有毛細(xì)血管通透性明顯增加[37-38]。研究[30]表明姜黃素能有效治療或緩解膿毒癥誘導(dǎo)的ALI，使ALI模型大鼠的存活率提高40%～50%。姜黃素可增強(qiáng)腺苷單磷酸激活蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)及其下游的乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase, ACC)的磷酸化，且具有時(shí)間和濃度依賴性，能減少脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2(macrophage inflammatory protein-2, MIP-2)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6, IL-6)水平以及BALF中的嗜中性粒細(xì)胞數(shù)，降低肺MPO水平和肺濕/干重比[39]。人工合成的姜黃素類(lèi)似物大多發(fā)揮抗炎作用以緩解ALI，且苯環(huán)上甲氧基(eOCH3)的位置對(duì)于抗炎作用的強(qiáng)弱起重要作用，白藜蘆醇與某些姜黃素類(lèi)似物締合醛醇分子也有抗炎保護(hù)肺組織的作用[22-26]。也有研究[40]表明姜黃素作用于NF-κB通路可抑制炎癥反應(yīng)，并可能通過(guò)抑制TGF-β1/SMAD3通路來(lái)維持肺組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定[41]。姜黃素可降低NO和MDA水平，并使SOD和過(guò)氧化氫酶的水平升高，通過(guò)其抗氧化功能發(fā)揮對(duì)ALI的治療作用[42]。由于膿毒癥是臨床上較為嚴(yán)重的一種疾病，對(duì)于其引起并發(fā)癥的研究較多，但姜黃素治療膿毒癥引起ALI的研究與其臨床重要性不成比例。未來(lái)應(yīng)將姜黃素對(duì)于膿毒癥引起的ALI的治療機(jī)制或不同機(jī)制之間的效果對(duì)比進(jìn)行更加深入的研究。

缺血-再灌注常引起多器官損傷，其中ALI較為常見(jiàn)，最主要表現(xiàn)為組織氧化應(yīng)激損傷[43]。許多研究[44-48]表明姜黃素能有效緩解缺血-再灌注引起的ALI。姜黃素可降低ALI時(shí)MMP-9活性、MPO活性、IL-6水平和細(xì)胞間黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)等炎癥指數(shù)發(fā)揮抗炎作用，增加SOD活性、減少M(fèi)DA水平、降低血清總氧化狀態(tài)(total oxidative status, TOS)和氧化應(yīng)激指數(shù)(oxidative stress index, OSI)從而發(fā)揮抗氧化作用。姜黃素的抗炎和抗氧化作用是通過(guò)抑制NF-κB通路實(shí)現(xiàn)的。BALF上清液中的蛋白濃度降低，顯示姜黃素改善了肺泡毛細(xì)血管通透性。組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示姜黃素能減緩肺組織損傷程度，也有研究[49]結(jié)果表明姜黃素并不能緩解缺血-再灌注所致的肺損傷，其抗炎、抗氧化和降低肺損傷評(píng)分的作用均未觀察到，提示對(duì)于姜黃素緩解缺血-再灌注所致ALI的機(jī)制仍需進(jìn)一步探索和研究，以解釋這2種相互矛盾的結(jié)果。

除上述幾種ALI之外，姜黃素還能有效治療許多其他類(lèi)型的ALI。姜黃素能通過(guò)激活Erk1/2通路防止新生兒長(zhǎng)期高氧引發(fā)的肺損傷，這為姜黃素治療支氣管發(fā)育不良提供了潛在可能[50]。平均粒徑為200 nm的姜黃素可保護(hù)低壓缺氧引起的ALI。納米姜黃素通過(guò)抑制Akt/Erk信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)其對(duì)低壓缺氧條件下肺的保護(hù)功效，使ET-1/2/3及其受體的表達(dá)下降至正常水平，Na+/K+ATP酶(Na+/K+ATPase)上升至正常水平，預(yù)防肺水腫形成，維持肺氧化還原狀態(tài)，且效果強(qiáng)于姜黃素[51]。對(duì)于長(zhǎng)期射線照射引起的肺損傷，姜黃素也有較好的治療效果，其能抑制NF-κB通路，降低TNF-α、TNF受體1(TNF receptor 1, TNFR1)和環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2, COX-2)水平，抑制肺的炎癥和纖維化[52]。對(duì)于劑量高達(dá)15 mg·kg-1的強(qiáng)氧化劑重鉻酸鉀(K2Cr2O7)引起的多器官損傷，姜黃素通過(guò)其抗氧化作用而表現(xiàn)出明顯的對(duì)心、肺和腎等器官的保護(hù)作用[53]。姜黃素對(duì)糖尿病引起的肺損傷也有緩解作用。姜黃素抑制NF-κB的激活，從而抑制NO和前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)的合成，減少肺部炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，并最終緩解糖尿病引起的肺損傷[54]。研究[55]顯示：在大鼠熱吸入性ALI模型中，姜黃素通過(guò)增強(qiáng)CFTR基因表達(dá)從而抑制MAPK/NF-κB通路活化，降低了熱吸入損傷時(shí)COX-2、PGE2和IL-8水平，證明其具有緩解熱損傷引起肺部炎癥的潛力。

4 展 望

綜上所述，姜黃素可有效治療ALI，其能通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)信號(hào)通路的分子靶點(diǎn)發(fā)揮對(duì)ALI的治療作用，且對(duì)長(zhǎng)期肺損傷、其他呼吸系統(tǒng)疾病和多種器官損傷亦有保護(hù)作用。然而現(xiàn)在仍有一些與文中結(jié)論相悖的研究結(jié)果，說(shuō)明目前關(guān)于姜黃素治療ALI的分子水平機(jī)制的研究仍然缺乏，且姜黃素在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性和生物利用率也有待提高。未來(lái)研究者需要進(jìn)一步研究和探討并完善姜黃素治療ALI的機(jī)制，并為姜黃素能安全且準(zhǔn)確應(yīng)用于臨床提供支持。