張夢(mèng)瑩，劉漢楚

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.武漢兒童醫(yī)院，湖北 武漢 430015）

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the new-born，PPHN）以肺血管阻力增高、心房和（或）動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液右向左分流、低氧血癥為特征，可危及患兒生命，發(fā)生率為1/1 000～1/500，病死率高達(dá)50%［1］。近年來，不斷有學(xué)者對(duì)外源性一氧化氮吸入（inhaled nitric oxide，iNO）療法治療PPHN進(jìn)行相關(guān)臨床研究并取得一定進(jìn)展。研究證實(shí)，iNO療法及iNO療法聯(lián)合非特異性血管擴(kuò)張藥物可顯著提高PPHN的治療效果，能有效改善患兒血?dú)庵笜?biāo)及肺動(dòng)脈高壓體征，且起效迅速，安全性較好。本文就此進(jìn)行了綜述。

1 PPHN概述

新生兒肺動(dòng)脈高壓（PPHN）是新生兒期的危重癥之一，其診斷、治療以及護(hù)理一直是臨床面臨的重大難題。正常情況下，新生兒出生后48～72 h肺動(dòng)脈壓力即出現(xiàn)生理性下降［2］，若此過程發(fā)生障礙，則會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，使本該關(guān)閉的卵圓孔和/或動(dòng)脈導(dǎo)管重新開放，房和/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液右向左分流，從而引起一系列臨床癥狀及體征，例如新生兒持續(xù)性缺氧和發(fā)紺、嚴(yán)重的低氧血癥，甚至呼吸窘迫等［3-6］，隨時(shí)可危及患兒生命。

PPHN臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為［7］：①青紫，呼吸困難與低氧血癥的程度不相平行；②右側(cè)橈動(dòng)脈（動(dòng)脈導(dǎo)管開口前）與股動(dòng)脈（動(dòng)脈導(dǎo)管開口后）血氧分壓差>15～20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或血氧飽和度差>10%；③超聲心動(dòng)圖顯示卵圓孔處和/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液右向左分流，三尖瓣反流和/或肺動(dòng)脈收縮壓 >30 mmHg（4.0 kPa）或肺動(dòng)脈平均壓 >20 mmHg（2.67 kPa）。

2 一氧化氮治療PPHN

一氧化氮（nitric oxide，NO）是目前公認(rèn)的動(dòng)物體內(nèi)生物活性物質(zhì)，在人體血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生，具有舒張血管的作用。1992年Kinsella首次成功應(yīng)用iNO療法治療PPHN，給PPHN的治療帶來了重大突破。并且，1999年FDA批準(zhǔn)iNO作為新生兒肺動(dòng)脈高壓的治療用藥［8］。iNO可使肺血管舒張，降低肺血管阻力，從而降低肺動(dòng)脈壓力，而對(duì)體循環(huán)壓力無影響，達(dá)到治療效果。iNO是目前唯一具有選擇性治療PPHN的藥物。關(guān)于其吸入風(fēng)險(xiǎn)及吸入濃度尚存在較多爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外目前仍無統(tǒng)一定論。

MCNAMARA等［9］研究證實(shí)，NO吸入療法能迅速降低肺動(dòng)脈壓力，但是對(duì)于NO吸入治療濃度尚缺乏明確使用劑量標(biāo)準(zhǔn)?？梢钥隙ǖ氖?，iNO是目前唯一通過前瞻性大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)足月兒和近足月兒（胎齡>34周）PPHN有良好治療效果的肺血管擴(kuò)張劑，并可明顯降低病死率和體外膜肺的使用［10］。王偉等［11］認(rèn)為，NO吸入治療效果與吸入濃度有一定的依賴性。但是GONZALEA等［12］研究認(rèn)為，低濃度與高濃度相比，動(dòng)脈氧分壓升高和氧合指數(shù)降低無顯著差異，且低濃度可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。劉學(xué)丹等［13］通過對(duì)比吸入不同濃度NO對(duì)PPHN的療效及安全性分析，表明高、低濃度組患兒氧分壓、血氧飽和度明顯高于對(duì)照組，而高濃度吸入組PT、APTT顯著高于低濃度吸入組，與燕超等［14］的研究結(jié)果一致，提示NO可能破壞內(nèi)源性凝血因子，進(jìn)而影響PT及APTT，因此推薦盡量使用低濃度NO治療PPHN；TANRIVERDI等［15］研究認(rèn)為，PPHN可干擾血小板功能和凝血功能，而外源性NO吸入可能加重這一現(xiàn)象。部分學(xué)者認(rèn)為，NO吸入治療可能形成NO2，誘發(fā)出血、肺水腫、高鐵血紅蛋白血癥、pH反彈等并發(fā)癥，因此在應(yīng)用iNO治療PPHN時(shí)應(yīng)預(yù)防這些不良反應(yīng)的發(fā)生［16-17］。如何安全、高效地運(yùn)用NO吸入治療PPHN仍然是臨床需要深入研究的課題。

臨床上PPHN時(shí)需接受iNO治療的用法為［7］：常用初始劑量是20 ppm（1 ppm=1 mg/L，NO氣體體積占總氣體體積比例，×10-6）；如氧合穩(wěn)定，可在12～24 h后逐漸降為5～6 ppm維持；一般1～5 d不等。iNO應(yīng)用后氧合改善，PaO2/FiO2較基礎(chǔ)值增加>20 mmHg提示治療有效；iNO的撤離：當(dāng)氧合改善，PaO2維持在≥60 mmHg（SaO2≥0.90）并持續(xù)超過60 min，可通過每4 h降低5 ppm；在已達(dá)5 ppm時(shí)，每2～4 h降低1 ppm；為減少iNO停用后的反跳，可降至1 ppm再撤離，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)吸入NO和NO2的濃度，間歇測(cè)定血高鐵血紅蛋白濃度；可在應(yīng)用后2 h和8 h分別測(cè)定1次，然后每天1次，如開始數(shù)天的高鐵血紅蛋白濃度<2%，且iNO<20 ppm，可停止檢測(cè)。

3 iNO聯(lián)合非特異性血管擴(kuò)張藥治療PPHN

盡管iNO療法是目前唯一具有選擇性治療PPHN的藥物，但臨床上尚有PPHN患兒對(duì)iNO無反應(yīng)，根據(jù)PPHN的發(fā)病機(jī)理，研究發(fā)現(xiàn)非特異性血管擴(kuò)張藥同樣具有血管舒張、降低肺血管阻力的作用，并對(duì)iNO無反應(yīng)患兒有一定療效。目前，臨床應(yīng)用及研究較多的有西地那非、米力農(nóng)、伊洛前列素、波生坦等。目前越來越多的學(xué)者研究iNO聯(lián)合應(yīng)用非特異性血管擴(kuò)張藥治療PPHN，并取得顯著療效。

3.1 iNO聯(lián)合西地那非治療PPHN

西地那非是臨床應(yīng)用最多的磷酸二酯酶5抑制劑，通過抑制環(huán)磷酸鳥苷的降解，提高一氧化氮在肺組織中的含量，從而達(dá)到促進(jìn)血管平滑肌舒張，降低肺血管阻力的生理作用。常用口服0.5～1.0 mg/次，每6 h 1次。吳耀勛［18］將120例PPHN患兒隨機(jī)分為西地那非聯(lián)合一氧化氮吸入治療組（觀察組）和西地那非組（對(duì)照組），觀察組治療3 d后的PaO2和SaO2值高于對(duì)照組，且PaCO2和PAP值低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明一氧化氮吸入聯(lián)合西地那非治療PPHN較單用西地那非治療療效更顯著，與王樂男等［19］和AL等［20］結(jié)論一致。并且KOVACIKOVA等［21］研究報(bào)道，西地那非對(duì)于停用iNO后出現(xiàn)的反跳性肺動(dòng)脈高壓有一定療效。目前西地那非有靜脈、口服、霧化3種給藥方法，但給藥劑量、臨床療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

3.2 iNO聯(lián)合米力農(nóng)治療PPHN

米力農(nóng)為磷酸二酯酶3抑制劑，研究報(bào)道其與iNO有協(xié)同作用［22］，是通過增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，從而降低肺動(dòng)脈壓力和阻力，達(dá)到治療效果。MCNAMARA等［23］和TZIALLA等［24］小樣本病例報(bào)告稱聯(lián)合靜脈應(yīng)用米力農(nóng)對(duì)iNO治療無明顯效果的PPHN患兒有一定療效。但是，有關(guān)米力農(nóng)治療PPHN的有效性及安全性，尚需臨床前瞻性大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證［25-26］。值得注意的是，靜脈應(yīng)用米力農(nóng)有導(dǎo)致低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，霧化吸入米力農(nóng)可規(guī)避這一風(fēng)險(xiǎn)，而不影響其降低肺動(dòng)脈壓力的作用。使用劑量為：負(fù)荷量50～75 μg/（kg·min）靜脈滴注30～60 min，隨即給予0.50～0.75 μg/（kg·min）維持；有體循環(huán)低血壓時(shí)不用負(fù)荷量。對(duì)于<30周的早產(chǎn)兒負(fù)荷量135 μg/kg靜脈滴注3 h，隨即給以0.2 μg/（kg·min）維持。因其是非選擇性血管擴(kuò)張劑，有體循環(huán)低血壓可能；在負(fù)荷量前通過給予容量，如生理鹽水10 mL/kg可減少低血壓不良反應(yīng)［27］。

3.3 iNO聯(lián)合伊洛前列素治療PPHN

伊洛前列素是一種依前列醇類似物，其與受體結(jié)合后，通過激活腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷，進(jìn)而誘導(dǎo)血管平滑肌舒張，抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，同時(shí)可抑制血小板聚集，并能刺激內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮釋放，從而達(dá)到降低肺血管阻力的作用。臨床研究證實(shí)，靜脈及霧化吸入伊洛前列素治療PPHN有一定療效，葛振香等［28］研究證實(shí)伊洛前列素聯(lián)合iNO治療PPHN可進(jìn)一步提高療效，但有關(guān)其不良反應(yīng)有待進(jìn)一步證實(shí)。常用伊諾前列素霧化吸入1～2 μg/kg，每2～4 h 1次，吸入時(shí)間10～15 min。

3.4 iNO聯(lián)合內(nèi)皮素受體治療PPHN

內(nèi)皮素受體拮抗劑，臨床應(yīng)用較多的是波生坦，可阻斷內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B的作用，達(dá)到擴(kuò)張血管，進(jìn)而降低肺血管阻力，降低肺動(dòng)脈壓力的作用。波生坦可作為iNO治療PPHN的輔助治療［29］。口服應(yīng)用劑量為每次1～2 mg/kg，每天2次。波生坦治療PPHN的優(yōu)勢(shì)是其可改善血流動(dòng)力學(xué)和長(zhǎng)期的心肺功能狀態(tài)，且不良反應(yīng)較少見，偶有肝酶升高［30］。

4 問題與展望

外源性NO吸入療法、非特異性血管擴(kuò)張劑，以及iNO聯(lián)合應(yīng)用非特異性血管擴(kuò)張藥物可顯著提高PPHN的治療效果，較快改善患兒血氧飽和度及青紫等情況。但是，關(guān)于藥物不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后方面仍未明確。研究表明，低濃度吸入NO較高濃度吸入更加安全而不降低療效。而不同非特異性血管擴(kuò)張藥各有其針對(duì)性，且可能產(chǎn)生相應(yīng)的不良反應(yīng)，目前仍有待臨床進(jìn)一步研究探討。值得注意的是，已有研究證實(shí)霧化吸入米力農(nóng)可規(guī)避靜脈應(yīng)用導(dǎo)致的低血壓風(fēng)險(xiǎn)，這給我們一個(gè)啟示：改變藥物的給藥方式，對(duì)于減少PPHN治療的不良反應(yīng)是否有幫助？是否會(huì)影響藥物療效？能否改善PPHN的遠(yuǎn)期預(yù)后？這些均有待我們進(jìn)行大量的臨床多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究及隨訪觀察加以探討及證實(shí)。明確藥物的作用機(jī)制及不良反應(yīng)，選擇合適的藥物及給藥劑量和方法，有助于臨床更好地治療PPHN并規(guī)避藥物的不良反應(yīng)、改善預(yù)后。隨著對(duì)PPHN發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，以及新技術(shù)、新治療方法、新藥品的不斷研發(fā)，相信不久PPHN的治療將取得新的進(jìn)展。