鄒 燕，肖凱強(qiáng)

20世紀(jì)60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一類天然多酚化合物，因其在酸性介質(zhì)中加熱后可產(chǎn)生花青素，故命名為原花青素(procyanidins,PC)，PC是一類富含羥基的生物類黃酮[1]，從此有關(guān)PC的研究逐漸展開(kāi)?，F(xiàn)今人們對(duì)預(yù)防保健、醫(yī)藥衛(wèi)生的要求愈來(lái)愈高，與傳統(tǒng)西藥相比，天然活性藥物具有制作成本低廉、來(lái)源廣泛、無(wú)明顯毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，因此備受青睞。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)PC在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有重要的應(yīng)用價(jià)值，研究?jī)?nèi)容也不斷深入，以下就其最新的研究進(jìn)展做一綜述，為防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新方法。

1原花青素的分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)特性

PC是一類黃烷-3-醇類化合物，由不同數(shù)量?jī)翰杷鼗?和)表兒茶素縮合而成的多聚體，從二聚體到十聚體不等，根據(jù)聚合度的不同，將二～四聚體稱為低聚體，五聚體以上的則稱為高聚體[2]。其來(lái)源廣，可從多種植物中提取，如松樹(shù)皮、肉桂皮、葡萄、可可、蘋(píng)果、蓮蓬等。PC具有抗氧化、抗心肌缺血再灌注損傷、抗動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗癌、降血壓、降血脂、降血糖等多種生物活性[3,4]。不同結(jié)構(gòu)的PC生物活性不完全相同，與聚合度、羥基的數(shù)量及位置、連接方式、空間構(gòu)型等[5]有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[6]PC的抗氧化活性與溶劑類型有關(guān)，主要指在油相中抗氧化活性降低，在水相中增強(qiáng)。PC水溶性好，在體內(nèi)吸收完全，生物利用度高，吸收后能迅速到達(dá)血藥濃度，半衰期約5小時(shí)，其主要代謝途徑是腸-肝循環(huán)[7]。

2原花青素藥理作用研究進(jìn)展

2.1抗氧化及清除氧自由基PC為目前國(guó)際上公認(rèn)抗氧化能力最強(qiáng)的天然抗氧化劑，抗氧化活性是維生素E的50倍、維生素C的20倍[8,9]。其抗氧化機(jī)制主要與其帶負(fù)電子的羥基有關(guān)，這部分結(jié)構(gòu)是優(yōu)良的氫或中子給予體。Maldonado等[10]通過(guò)3-乙苯噻嗪-6-磺酸(ABTS)自由基陽(yáng)離子脫色試驗(yàn)、1,1-二苯基-2-吡啶酰肼(DPPH)自由基清除試驗(yàn)等方法測(cè)定了來(lái)源于天竺葵的PC體外抗氧化活性，研究結(jié)果表明，PC能夠清除ABTS、DPPH、超氧陰離子、羥基自由基和次氯酸，這種特性可能部分解釋了天竺葵在本土醫(yī)學(xué)系統(tǒng)中廣泛用于治療胃腸疾病(不包括痙攣)、疼痛和氧化應(yīng)激引起的發(fā)熱。

2.2降脂 現(xiàn)有的降血脂藥物多合并價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)嚴(yán)重及用藥禁忌等缺點(diǎn)，因此探索天然活性藥物可能是人們解決這一難題的理想路徑之一。PC可通過(guò)增強(qiáng)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)的活性降低高脂血癥大鼠的血脂[11]。Zhang等[12]進(jìn)一步報(bào)道PC可調(diào)節(jié)3T3-L1細(xì)胞過(guò)氧化物酶體增殖激活受體及miR-483-5p的表達(dá)從而抑制脂肪形成。PC降脂抵抗肥胖的機(jī)制可能為：①通過(guò)上調(diào)SIRT1、誘導(dǎo)PPAR-γ脫乙酰、下調(diào)C/EBP-α表達(dá)發(fā)揮其抗肥胖作用，同時(shí)上調(diào)BMP4表達(dá)提高棕色脂肪含量[13]。②糾正棕色脂肪組織線粒體功能障礙[14]。③促進(jìn)脂肪酸氧化[15]。④miR-33和miR-122與肥胖和代謝綜合癥等代謝疾病的發(fā)展有關(guān)，血脂異常導(dǎo)致肝臟中miR-33a和miR-122升高，而PC可抑制這兩種miRNAs升高[16]。

2.3抗動(dòng)脈粥樣硬化形成 研究顯示PC可在AS發(fā)生發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)中起干預(yù)作用。目前關(guān)于PC抗AS機(jī)制仍不十分清楚。劉相菊等[17]發(fā)現(xiàn)PC抗AS形成的機(jī)制與降血脂有關(guān)。而馬亞兵等[18]通過(guò)定期檢測(cè)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥兔模型組及PC干預(yù)組總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及血漿氧化低密度脂蛋白(oxLDL)的含量，發(fā)現(xiàn)PC能夠顯著減緩AS的形成，但在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中兩組血脂水平?jīng)]有明顯差異，而oxLDL水平差異顯著，分析PC抗AS機(jī)制可能與其通過(guò)oxLDL影響血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血小板以及抗凝和纖溶系統(tǒng)從而改變AS發(fā)生發(fā)展有關(guān)，這與Yamakoshi[19]等的結(jié)果相似。不同的研究結(jié)果存在差異，分析其原因可能與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類不同、實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、PC劑量、喂養(yǎng)方式以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)誤差等有關(guān)。單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化是AS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵事件，抑制這種現(xiàn)象將成為預(yù)防和治療AS的首道防線，PC可抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，從而防止AS的發(fā)生發(fā)展[20]。此外PC還能通過(guò)干預(yù)AS高危因素、調(diào)節(jié)血糖等多種途徑抗AS。

2.4調(diào)節(jié)糖代謝PC在降血糖、改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞等方面具有明顯作用[21]。周俊華等[22]發(fā)現(xiàn)松針PC實(shí)際上是一種可逆的非競(jìng)爭(zhēng)性葡萄糖苷酶抑制劑，能夠使α-葡萄糖苷酶對(duì)底物的催化效率下降，進(jìn)而降血糖；Castell-Auví等[23]證實(shí)PC可通過(guò)作用于胰島β細(xì)胞，影響胰島素的基因表達(dá)及其合成和分泌，從而減緩葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抗體葡糖激酶激活以及影響解偶聯(lián)蛋白基因表達(dá)，進(jìn)而改變肝臟降解酶表達(dá)，最終影響胰島素降解。

2.5其他活性 此外PC還有其他多種藥理作用，如心臟保護(hù)、腦保護(hù)、影響血管、影響血小板、防治癌癥、抗炎、保護(hù)胃潰瘍損傷、保護(hù)肝臟、抗輻射、酶抑制、改善學(xué)習(xí)記憶、抗突變、抗過(guò)敏、抗HIV病毒等[2]。因其具有多種生物學(xué)活性，PC目前在食品保健、醫(yī)藥衛(wèi)生、化妝品等產(chǎn)業(yè)中應(yīng)用愈加廣泛。

3原花青素應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

3.1視神經(jīng)疾病 神經(jīng)科中所涉及的視神經(jīng)損傷往往是由一些病理因素如視神經(jīng)炎、缺血性視神經(jīng)病變、糖尿病病變等引起，繼而導(dǎo)致視神經(jīng)損傷、萎縮。目前關(guān)于各種病因?qū)е乱暽窠?jīng)損傷的機(jī)制尚未完全清楚，但有研究表明視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinalganglioncells,RGCs)的凋亡及壞死是視神經(jīng)損傷的共同病理基礎(chǔ)[24]。王慧等[25]通過(guò)建立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究PC對(duì)H2O2誘導(dǎo)RGCs凋亡的影響及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PC可以對(duì)抗H2O2引起的RGCs損傷，具有抑制RGCs凋亡、促進(jìn)RGCs增殖活力的作用，其機(jī)制為PC可抑制H2O2誘導(dǎo)的RGCs的Bcl-2表達(dá)下調(diào)、Bax和Caspase-3表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡通路激活，最終阻止細(xì)胞凋亡。此外，研究顯示具有神經(jīng)毒性的一氧化氮也參與視網(wǎng)膜缺血引起的視神經(jīng)損傷。賀玲等[26]發(fā)現(xiàn)PC對(duì)視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷大鼠具有視神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能為PC通過(guò)提高視網(wǎng)膜組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低神經(jīng)元型一氧化氮合酶表達(dá)水平，從而減少一氧化氮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減輕視網(wǎng)膜損害。

3.2認(rèn)知障礙疾病 阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)[27]是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，目前我國(guó)約有AD患者600-800萬(wàn)，然而對(duì)于如此龐大的患者群體卻無(wú)有效的治療方法。AD的發(fā)病機(jī)制主要有β-淀粉樣蛋白瀑布理論和Tau蛋白學(xué)說(shuō)，此外尚有氧化應(yīng)激機(jī)制、炎性機(jī)制等學(xué)說(shuō)。練慶旺等[28]通過(guò)PC干預(yù)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠及Aβ25-35誘導(dǎo)PC12細(xì)胞氧化損傷建立的體內(nèi)外AD模型發(fā)現(xiàn)：模型組小鼠的海馬神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)不清、部分空泡變性、體積縮小、核固縮，提示小鼠神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被Aβ25-35破壞，而PC治療組神經(jīng)細(xì)胞排列整齊、緊密，各層細(xì)胞輪廓清晰，未見(jiàn)固縮壞死及空泡變性；此外PC組小鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶能力較模型組明顯增強(qiáng)，且PS-1mRNA、APP和Tau蛋白的表達(dá)水平均低于模型組，表明PC具有改善AD模型小鼠認(rèn)知功能的能力，其機(jī)制可能為PC抑制PS-1mRNA、APP和Tau蛋白表達(dá)，提高海馬細(xì)胞活力與線粒體跨膜電位，降低LDH漏出率從而降低細(xì)胞凋亡。還有研究發(fā)現(xiàn)PC可通過(guò)提高AD大鼠模型海馬SOD活性、抑制Aβ的自我組裝及細(xì)胞毒性、阻止Tau蛋白聚集纖維化從而發(fā)揮抗AD活性[29-31]。Gong等[32]研究發(fā)現(xiàn)PC可有效減少d-半乳糖所致衰老小鼠的認(rèn)知損傷，改善腦老化相關(guān)參數(shù)，可用于治療AD。Wang等人[33]發(fā)現(xiàn)，在AD小鼠模型中只有PC單體代謝物才能選擇性到達(dá)和積累在大腦中，并通過(guò)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)海馬中生理作用相關(guān)的基礎(chǔ)突觸傳遞，從而改善認(rèn)知功能。

血管性癡呆(Vasculardementia,VD)是指各種腦血管疾病引起腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征。海馬是缺血性腦損傷最敏感的腦區(qū)之一，血管性癡呆患者海馬CA1區(qū)神經(jīng)元較正常人明顯減少[29]。認(rèn)知功能障礙與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，主要與膽堿能及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)關(guān)系密切[30]。PC可作為海馬區(qū)的神經(jīng)保護(hù)劑，在預(yù)防老年認(rèn)知功能喪失方面具有重要作用，其改善認(rèn)知功能受損的機(jī)制與其激活胞外信號(hào)相關(guān)激酶信號(hào)通路，以增強(qiáng)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白依賴的轉(zhuǎn)錄、減少氧化應(yīng)激相關(guān)脂褐質(zhì)的積累、提高機(jī)體抗氧化能力、抑制海馬神經(jīng)元凋亡、調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)等有關(guān)[31,34-36]。極低頻電磁場(chǎng)暴露、鉛、顱腦損傷后氧化損傷等均可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，其機(jī)制與谷氨酸水平改變、MAPK通路及核因子κB炎癥通路激活、小鼠海馬CREB磷酸化降低、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等有關(guān)，PC可通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酸水平、抑制MAPK通路及核因子κB炎癥通路激活、抑制小鼠海馬CREB磷酸化降低、阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、抗氧化和上調(diào)cAMP/CREB信號(hào)通路改善腦損傷后的認(rèn)知功能障礙[37-39]。

3.3腦血管疾病

3.3.1缺血性腦血管疾病 缺血性腦血管疾病主要病理表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞壞死及凋亡，神經(jīng)細(xì)胞損傷的機(jī)制包括神經(jīng)細(xì)胞鈣超載、興奮性氨基酸細(xì)胞毒性作用、自由基和再灌注損傷、線粒體功能紊亂和谷氨酸攝取減少等，PC可通過(guò)調(diào)節(jié)這些機(jī)制對(duì)神經(jīng)缺血損傷發(fā)揮保護(hù)作用[40]。另有研究表明PC可通過(guò)減輕神經(jīng)功能缺損和阻止血腦屏障破壞從而發(fā)揮對(duì)缺血性腦血管的保護(hù)作用。Song等[41]提出PC可能通過(guò)降低STAT1蛋白表達(dá)，影響Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制細(xì)胞凋亡、減輕神經(jīng)功能缺損，發(fā)揮對(duì)2型糖尿病合并缺血性腦血管病的保護(hù)作用。Wu等[42]研究原花青素B2對(duì)缺血性腦卒中引起的血腦屏障紊亂的影響，并探討其潛在機(jī)制，發(fā)現(xiàn)原花青素B2可減輕腦缺血大鼠的神經(jīng)功能缺損和血腦屏障破壞，其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制與激活Nrf2通路有關(guān)。

臨床上腦缺血常合并再灌注損傷。李浩等[36]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)PC可明顯減輕腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)功能缺失癥狀，其保護(hù)作用呈劑量依賴性，其機(jī)制可能為PC顯著抑制Caspase-3和Caspase-9活性，進(jìn)而減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡發(fā)揮腦保護(hù)作用。Kong等[43]發(fā)現(xiàn)PC通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和凋亡、促進(jìn)血管生成和激活抗氧化酶GSH-Px保護(hù)小鼠腦缺血再灌注損傷，為缺血再灌注腦損傷的治療提供了新方向。

3.3.2出血性腦血管疾病 腦出血后的血腫周圍及遠(yuǎn)端可因局部灌注下降引起缺血性腦損傷，因此出血性腦血管疾病和缺血性腦血管疾病對(duì)腦細(xì)胞的損傷機(jī)制有一定相似之處。高羽等[44]在出血性腦血管疾病模型中發(fā)現(xiàn)PC干預(yù)組腦出血后腦組織中含水量及反應(yīng)腦神經(jīng)受損程度指標(biāo)LDH、CK均顯著低于模型組，而SOD活性顯著高于模型組，PC可能通過(guò)提高腦組織內(nèi)源性抗氧化酶的活性、抑制組織脂質(zhì)過(guò)氧化、減少自由基生成，從而減少腦含水量、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。Tekiner等[45]從超微結(jié)構(gòu)和影像學(xué)兩個(gè)方面觀察蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)模型的基底動(dòng)脈，并評(píng)價(jià)抗氧化劑PC在減少血管痙攣中的作用。進(jìn)行血管造影后，21只新西蘭雄兔被隨機(jī)分成三組：對(duì)照組、SAH組、SAH+PC組(100mg/kg/天)。在血管造影術(shù)后的第5天犧牲兔子制備一段長(zhǎng)4mm的基底動(dòng)脈進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：第1組基底動(dòng)脈無(wú)超微結(jié)構(gòu)或放射學(xué)異常；第2組基底動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影(DSA)顯示基底動(dòng)脈刻度明顯降低(P<0.05)，基底動(dòng)脈內(nèi)皮、內(nèi)皮下、中膜、外膜無(wú)明顯損傷，但管腔直徑明顯縮小(P<0.05)；第3組與其余兩組相比DSA動(dòng)脈校正值無(wú)明顯差異(P>0.05)，基底動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯損傷。提示PC具有較強(qiáng)的抗氧化作用，同時(shí)可能具有血管舒張作用，能明顯減輕SAH誘導(dǎo)的血管痙攣。

3.4顱內(nèi)腫瘤 現(xiàn)階段治療腫瘤的手段主要有：放療、化療、手術(shù)切除、生物治療、介入治療等，天然活性物質(zhì)PC抗腫瘤作用已被多項(xiàng)研究證實(shí)，其主要機(jī)制是通過(guò)抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)信號(hào)分子(如Bcl-2、c-Fos、c-Jun、Ki67等)表達(dá)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期等作用達(dá)到抗腫瘤效果[46,47]。

目前在顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的研究中僅見(jiàn)膠質(zhì)瘤及髓母細(xì)胞瘤報(bào)道。顱內(nèi)膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)腫瘤中最常見(jiàn)的類型，約占顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤的40-50%，具有多種病理類型。PC可通過(guò)減少氧化應(yīng)激保護(hù)膠質(zhì)細(xì)胞，減輕谷氨酸所致興奮性毒性從而減少神經(jīng)炎癥，抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，某些類型的PC還可抑制原癌基因信號(hào)通路并加強(qiáng)常規(guī)抗癌治療的效果。然而，關(guān)于PC對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用的探索目前仍停留在體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型研究。由于PC進(jìn)入大腦的能力有限，正常飲食攝入很可能不足以在大腦中產(chǎn)生顯著的抗癌效果，因此需要額外補(bǔ)充[48]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和耐凋亡在缺氧環(huán)境中存活和維持腫瘤生長(zhǎng)，因此，抑制自噬和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的治療策略可顯著控制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)。Chakrabarti等[49]利用亞硫酸鈉(SS)誘導(dǎo)人體膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤SNB19細(xì)胞自噬，50nMmiR-30e和150μMPC協(xié)同作用可阻斷細(xì)胞自噬，抑制AVEN和BIRC6表達(dá)從而增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡。鐘越等[50]采用人腦膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞探究越桔PC對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)越桔PC可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外生長(zhǎng)，其機(jī)制可能與其降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)cyclinD1蛋白表達(dá)、阻止細(xì)胞周期有關(guān)。髓母細(xì)胞瘤是一種好發(fā)于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高度惡性腫瘤，生長(zhǎng)迅速、侵襲性強(qiáng)，髓母細(xì)胞瘤患者具有較高的病死率和致殘率，目前治療以手術(shù)為主，化療為輔。馬磊等[51]通過(guò)研究PC對(duì)髓母細(xì)胞瘤Daoy細(xì)胞增殖和凋亡的影響發(fā)現(xiàn)PC抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效應(yīng)呈濃度和時(shí)間依賴性，其機(jī)制可能與其抑制PI3K-Akt信號(hào)及其下游轉(zhuǎn)錄因子NF-κB發(fā)揮抗瘤效應(yīng)有關(guān)。

PC是血腦屏障中糖蛋白P的一種有效抑制劑，可抑制糖蛋白P的ATP酶，從而提高某些大腦中難以積聚的藥物的抗腦腫瘤療效[52]。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤約占顱內(nèi)腫瘤的10%，常見(jiàn)的原發(fā)灶有肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。關(guān)于PC對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的研究未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，但PC對(duì)上述原發(fā)灶腫瘤的研究報(bào)道較多。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤因其具備原發(fā)灶腫瘤的部分性質(zhì)，推測(cè)PC對(duì)上述腫瘤腦轉(zhuǎn)移可能有抑制作用，未來(lái)應(yīng)注重該方面的研究。

3.5糖尿病性周圍神經(jīng)病變、脊髓損傷 在糖尿病性周圍神經(jīng)病變方面，Ding等[53,54]采用注射低劑量鏈脲佐菌素和高糖高脂飲食制備2型糖尿病大鼠模型，并觀察PC對(duì)T2DM糖尿病性大鼠周圍神經(jīng)病變的影響。研究結(jié)果提示在T2DM糖尿病性大鼠周圍神經(jīng)病變中，坐骨神經(jīng)/脛神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著減慢，坐骨神經(jīng)存在雪旺細(xì)胞病變、Ca2+超載和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。接受PC治療的糖尿病大鼠(尤其是500mg/kg劑量)中，異常的周圍神經(jīng)功能和受損的神經(jīng)組織(L4至L5脊髓段、L5背根神經(jīng)節(jié)和坐骨神經(jīng))得到顯著改善；PC(500mg/kg)治療顯著降低了游離Ca2+濃度，使坐骨神經(jīng)Ca2+-ATP酶活性升高；PC還可顯著降低糖尿病大鼠低密度脂蛋白水平，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度；PC代謝產(chǎn)物也能部分減輕細(xì)胞損傷、Ca2+超載和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。這些結(jié)果提示PC可以預(yù)防和治療2型糖尿病大鼠周圍神經(jīng)早期功能和形態(tài)學(xué)異常。

在脊髓損傷方面，Assis等[55]評(píng)價(jià)了動(dòng)物模型中巴豆樹(shù)皮PC組分(PRF)在谷氨酸致脊髓損傷和細(xì)胞死亡的作用。采用成年雄性Wistar大鼠(10周齡，體重270～300g)，隨機(jī)分為以下兩組：脊髓損傷(SCI)+溶劑組：SCI大鼠加腹腔注射溶劑(生理鹽水10ml/kg)；SCI+PRF組：SCI大鼠在受傷后1h和6h腹腔注射PRF(10ml/kg)。結(jié)果顯示PRF不僅能顯著改善大鼠的運(yùn)動(dòng)能力和抓力，還能顯著改善H2O2或谷氨酸誘導(dǎo)的背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡和抑制活性氧生成，PC可能在某種程度上通過(guò)抑制N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受體發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。提示PRF可改善脊髓損傷和谷氨酸能興奮性毒性，具有潛在的治療作用。

3.6其他疾病PC在帕金森、癲癇等疾病也有一定的治療作用。PC因?yàn)槟芡瑫r(shí)改善帕金森疾病的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)早期癥狀，以及具有神經(jīng)保護(hù)潛力，有望成為帕金森疾病的一種新療法[56]。PC可通過(guò)減少氧化應(yīng)激、保護(hù)線粒體功能、逆轉(zhuǎn)海馬功能障礙從而改善慢性癲癇大鼠認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)元損傷[57]。

4小 結(jié)

目前神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療似乎已遇瓶頸期，如治療藥物選擇余地少、療效不顯著等，為此人們正不懈努力研發(fā)新型藥物。天然活性物質(zhì)PC因其具備多種藥理學(xué)功效，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用已逐步被人們發(fā)掘，然而其作用機(jī)制尚不完全明確。為了更好的開(kāi)發(fā)和利用PC，需要深入研究其作用機(jī)制，明確PC發(fā)揮作用所涉及的各種靶基因、酶、受體及信號(hào)通路等，才能更加科學(xué)合理地使用PC，發(fā)揮其更大的醫(yī)用價(jià)值。相信在不久的將來(lái)PC將會(huì)成為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病經(jīng)濟(jì)有效的藥物。