蔣 樂(lè) 李林凌 吳曉燕 馬長(zhǎng)生

惡性腫瘤的發(fā)生率在全世界呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康與生存。近年來(lái)，早期篩查、診斷技術(shù)及治療模式的不斷進(jìn)步極大地改善了腫瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，伴隨治療時(shí)間和生存期的延長(zhǎng)，腫瘤治療導(dǎo)致的心肌炎、心絞痛、心律失常、心力衰竭等心臟毒性已成為除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移外腫瘤幸存者的第二大死因[1]。該如何對(duì)腫瘤患者因使用抗癌藥物所引發(fā)的心血管疾病進(jìn)行預(yù)防及管理，目前臨床上藥物心血管毒性作用的防治與預(yù)防措施標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)是目前腫瘤免疫治療(immuno-oncology，I/O)的主要藥物，在多種腫瘤治療中應(yīng)用廣泛，但對(duì)多數(shù)臨床醫(yī)生來(lái)講，這類(lèi)治療帶來(lái)的嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)的機(jī)制尚未清晰[2]。本文就免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)心臟毒性作用的臨床防治及進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)單綜述。

1.腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀

過(guò)去幾十年來(lái)，腫瘤的免疫療法取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，腫瘤免疫治療是通過(guò)采用各種手段激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，最終通過(guò)機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)控制和殺滅腫瘤細(xì)胞目的的治療策略，在《科學(xué)》雜志十大科學(xué)突破中位居首位，被認(rèn)為是近幾年來(lái)癌癥治療領(lǐng)域最成功的方法之一[3]。主要分為細(xì)胞免疫治療和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，其中細(xì)胞免疫療法：是把患者體內(nèi)免疫細(xì)胞拿到體外進(jìn)行改造，讓這些細(xì)胞具備對(duì)癌細(xì)胞更有效、更精準(zhǔn)的免疫能力，改造后的免疫細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)后，它們會(huì)定向消滅癌細(xì)胞；而免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療是通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)功能消除腫瘤。目前位于免疫療法尖端的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”對(duì)于很多腫瘤，尤其是惡性且化學(xué)藥物耐受性腫瘤的治療中有著明顯的效果。其中，療效最顯著的是"cytotoxic-T-lymphocyte- associated protein 4(CTLA-4)以及programmed cell death 1(PD-1)"兩類(lèi)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑[4]。

2.CTLA-4和PD-1的結(jié)構(gòu)功能及其作用機(jī)制

CTLA-4與PD-1都表達(dá)于激活的T細(xì)胞表面，與腫瘤細(xì)胞免疫有關(guān)。以CTLA-4和PD-1抗體為代表的ICIs給腫瘤患者帶來(lái)了新的希望，他們不同于傳統(tǒng)的放化療和手術(shù)治療，他們是以激發(fā)患者的免疫系統(tǒng)為目的，借助免疫系統(tǒng)來(lái)殺死腫瘤[5]。

CTLA-4又稱(chēng)細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)蛋白-4，是一種白細(xì)胞分化抗原，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，作為T(mén)細(xì)胞上的一種跨膜受體，與T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子受體(CD28)具有高度的同源性，可保護(hù)腫瘤免受T淋巴細(xì)胞破壞[2]。CTLA-4的作用機(jī)制可能包括：①通過(guò)細(xì)胞外域發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)配體作用：CTLA4與B7分子具有高度的親合力，與CD28競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合抗原提呈細(xì)胞(APC)上的B7家族分子，阻斷CD28與B7的信號(hào)傳導(dǎo)通路，防止CD28分子促進(jìn)T細(xì)胞激活；②抑制IL-2的產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)負(fù)性調(diào)節(jié)作用；③抑制T細(xì)胞從G期進(jìn)入S期，從而抑制T細(xì)胞的增殖、活化；④CTLA-4通過(guò)與PP2A及SHP2相互作用干擾TCR信號(hào)，同時(shí)CTLA-4與PI3K結(jié)合，導(dǎo)致AKT磷酸化，引起促凋亡因子BAD失活，并上調(diào)抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2，在免疫耐受中扮演關(guān)鍵性的角色[6]。作為最早上市的CTLA-4抗體Yervoy(Ipilimumab)的作用機(jī)制是阻斷T細(xì)胞上“剎車(chē)”蛋白CTLA-4的活性，恢復(fù)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力[7]。靶向CTLA-4的抗體Yervoy的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，無(wú)論是抗體單藥還是聯(lián)合IL-2，gp100疫苗或化療均安全有效；Ⅲ期臨床試驗(yàn)，已廣泛用于治療黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、肺癌等[8]。

PD-1又稱(chēng)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員，主要在激活的T細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)，與免疫系統(tǒng)自穩(wěn)有關(guān)，有抑制細(xì)胞過(guò)度激活，發(fā)揮細(xì)胞自我保護(hù)的作用。腫瘤微環(huán)境會(huì)誘導(dǎo)浸潤(rùn)的T細(xì)胞PD-1分子的高表達(dá)，而腫瘤細(xì)胞會(huì)高表達(dá)在PD-1的配體(PD-L1和PD-L2)上，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞功能被抑制，無(wú)法殺傷腫瘤細(xì)胞[9]。PD-1及其配體PD-L1在嚙齒動(dòng)物和人的心肌細(xì)胞中也高表達(dá)，其缺失可引起自身免疫性心肌炎[10]。PD-1 抗體包括nivolumab(Opdivo)和pUNKlizumab(Keytruda)，兩種抑制劑均可阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，上調(diào)T細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，增強(qiáng) T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，激活其攻擊和殺傷功能，通過(guò)調(diào)動(dòng)人體自身的免疫功能實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[11]。目前已上市的兩個(gè)PD-1抗體Opdivo和Keytruda已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌(尿路上皮癌)、結(jié)直腸癌以及攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(microsatellite instability high,MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient DNA mismatch repair,dMMR)的實(shí)體瘤等[12-14]。

3.腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)心臟毒性的臨床表現(xiàn)及防治策略

ICIs誘發(fā)的irAEs可累及大多數(shù)的器官系統(tǒng)，可能表現(xiàn)為疲勞、虛弱、肌肉疼痛或暈厥等非特異性癥狀，胸痛、呼吸短促、肺部或下肢水腫、心悸、心律不齊等典型的心臟癥狀可在治療的頭幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生。研究表明，因ICIs導(dǎo)致的心肌炎、心包炎和心功能不全的心臟毒性發(fā)病比例不足1%，但由于其具有早期發(fā)病、非特異性癥狀和暴發(fā)性進(jìn)展特性，被認(rèn)為是最威脅患者生命的毒副作用之一[15]。目前對(duì)心臟毒性的定義無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。CTCAE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)心臟irAEs的界定比較模糊，臨床試驗(yàn)中心血管不良事件的系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)或發(fā)生機(jī)制也非常缺乏，由于心臟監(jiān)測(cè)(如心電圖或肌鈣蛋白水平的評(píng)估)在大多數(shù)免疫治療試驗(yàn)中并未常規(guī)涉及[10,16]，因此，與檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的心臟毒性的真實(shí)發(fā)生率可能在現(xiàn)實(shí)世界中更高。截止2016年4月，20 594例接受Opdivo和Yervoy治療(包括單一用藥和聯(lián)合用藥)的患者中，有18例出現(xiàn)了嚴(yán)重的心臟炎癥不良反應(yīng)(心肌炎)，比率為0.09%。值得注意的是，這種情況在接受聯(lián)合治療的患者比單獨(dú)服用Opdivo的患者出現(xiàn)更頻繁和嚴(yán)重的心肌炎，比率為0.27%[10,15,17]。

范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(VUMC)研究發(fā)表了兩名患有高血壓但無(wú)其他心臟及其他特殊病史的黑色素瘤患者在接受Opdivo和Yervoy聯(lián)合治療首次劑量?jī)芍芎笏烙谥旅孕募⊙椎牟±?，尸檢報(bào)告顯示存在心臟的免疫反應(yīng)，心肌組織中有大量的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，且與腫瘤中存在的T細(xì)胞相同。據(jù)此推測(cè)，免疫細(xì)胞在治療腫瘤的同時(shí)可能會(huì)攻擊正常的心肌細(xì)胞，同時(shí)釋放一些細(xì)胞因子，造成心肌炎癥[17]。使用PD-1抗體Opdivo聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy之后，免疫細(xì)胞被激活，增強(qiáng)抗腫瘤作用的同時(shí)也對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生自身免疫作用，導(dǎo)致免疫細(xì)胞對(duì)正常心肌細(xì)胞的“誤傷”，產(chǎn)生心臟毒性作用。

雖然聯(lián)合用藥比單一用藥有更強(qiáng)的抗癌效果，但這是一把‘雙刃劍’，存在免疫系統(tǒng)過(guò)度激活導(dǎo)致自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)。在不同類(lèi)別的ICIs藥物中均可見(jiàn)到心臟irAEs，與單一用藥治療相比，抗CTLA-4與抗PD-1聯(lián)合治療的患者發(fā)生率更高。不能單純根據(jù)潛在可能發(fā)生心臟毒性而拒絕ICIs治療(包括那些已知存在心臟并存癥的患者)，但必須提高警惕性[4,10]。臨床應(yīng)用檢查點(diǎn)抑制劑時(shí)應(yīng)該意識(shí)到存在潛在的心臟毒性作用，如何對(duì)相關(guān)的心臟毒性進(jìn)行早期診斷和治療，并盡可能地降低心臟毒性損傷的風(fēng)險(xiǎn)和程度，以最終改善患者預(yù)后已成了腫瘤醫(yī)師和心血管醫(yī)師共同關(guān)注的重要課題[18]。

對(duì)于欲接受免疫治療但存在多個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素或已經(jīng)存在心血管病的患者，應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的基線心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和基線檢查如：心電圖，總CK，空腹血脂，肌鈣蛋白 I或T，BNP或NT pro-BNP)的篩查，對(duì)于基線檢查結(jié)果異?；虼嬖诳梢砂Y狀的患者應(yīng)在用藥期間密切監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療心臟副作用[16,19]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素可以有效治療心臟不良事件，對(duì)于在ICIs治療過(guò)程中出現(xiàn)異常心臟檢查結(jié)果的患者，懷疑是檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)的心臟不良事件時(shí)應(yīng)盡快使用。如使用甾體類(lèi)藥物以后癥狀沒(méi)有迅速緩解，可在必要時(shí)加用其他的免疫抑制藥物，如英夫利西單抗、MMF和ATG[20]。由于心肌炎可以迅速導(dǎo)致死亡，對(duì)于懷疑或證明患有心肌炎的患者應(yīng)該入院接受心臟監(jiān)護(hù)。確診為心肌炎的患者應(yīng)接受高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的緊急干預(yù)，并立即停止免疫治療。對(duì)于可能存在心肌炎的患者，何時(shí)開(kāi)始使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，應(yīng)在逐個(gè)研究個(gè)案的基礎(chǔ)上決策，直至可以獲取到可確診心肌炎的數(shù)據(jù)(如：肌鈣蛋白陽(yáng)性界值)。 在治療過(guò)程中應(yīng)重視與心臟病專(zhuān)家的聯(lián)系，探討繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的風(fēng)險(xiǎn)，以及何時(shí)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療或進(jìn)行其他心臟治療[10,19,21]。

4.總結(jié)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用已經(jīng)對(duì)許多種惡性腫瘤的患者有很好的效果，但這些治療會(huì)伴隨典型難治性免疫相關(guān)的副作用，尤其是心臟毒性作用，如何及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行預(yù)防是降低免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)心臟毒性的關(guān)鍵。隨著越來(lái)越多的不同類(lèi)型的ICI患者接受治療，需要腫瘤學(xué)家，心臟病專(zhuān)家和免疫學(xué)家的合作來(lái)更好地研究這類(lèi)新型抗癌藥物的心臟毒性機(jī)制，評(píng)估心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，全面識(shí)別和管理患者。目前雖未有前瞻性的數(shù)據(jù)來(lái)推薦最佳的免疫抑制劑治療方案，但是我們將從臨床中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，與心血管醫(yī)生聯(lián)手減少心臟毒性的發(fā)生，使檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮更加有效的作用。