吳玥，戎佩佩，李憲敏

（1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢 430060；2.孝感市第一人民醫(yī)院藥劑科，湖北孝感 432100）

急性冠脈綜合征（ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，主要包括有ST抬高性（STEMI）、非 ST抬高性急性心肌梗死（NSTEMI）及不穩(wěn)定性心絞痛（UA）。ACS起病急、發(fā)展快，其發(fā)生率約占冠心病50%以上，是臨床常見(jiàn)的危重疾病。目前，隨著國(guó)人生活水平的提高，心血管疾病主要危險(xiǎn)因素發(fā)生率逐步上升，我國(guó)ACS發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢(shì)。根據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2015》，心血管疾病死亡率已然占城鄉(xiāng)居民總死亡率的首位，其診療已成為不容忽視的重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。

目前在ACS的治療上，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）因療效顯著，可明顯降低患者死亡率、再次住院率，明顯改善預(yù)后，因此已被國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床指南列為ACS首選的治療方案之一［2-3］。雖然 ACS患者行PCI治療療效確切，但其風(fēng)險(xiǎn)也不容忽視。ACS患者冠脈血栓負(fù)荷嚴(yán)重，易導(dǎo)致術(shù)中無(wú)復(fù)流或慢復(fù)流，嚴(yán)重影響PCI術(shù)開(kāi)通病變血管的療效及患者遠(yuǎn)期預(yù)后［4］，因此ACS患者行PCI術(shù)時(shí)需聯(lián)合給予抗凝治療，預(yù)防術(shù)中無(wú)復(fù)流的發(fā)生［5］。在PCI的輔助抗凝治療中，普通肝素是目前使用最為廣泛的藥物。肝素單用或聯(lián)合Ⅱb／Ⅲa糖蛋白抑制劑（HGPI）可有效減少患者缺血相關(guān)癥狀及死亡率，但同時(shí)也顯著增加患者大出血風(fēng)險(xiǎn)。鑒于這一問(wèn)題，尋找新的、更安全的抗凝替代治療方案逐漸成為該治療領(lǐng)域循證醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

比伐蘆定是2000年經(jīng)FDA年批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床抗凝治療的新型抗凝藥物。該藥物是水蛭素的衍生物，通過(guò)直接抑制凝血酶的活性位點(diǎn)發(fā)揮抗凝作用［6］。和傳統(tǒng)的抗凝藥物肝素相比，比伐蘆定抗凝效果可預(yù)測(cè)，且較少誘發(fā)血小板減少癥等不良反應(yīng)，因此其臨床適用性得到了越來(lái)越多的關(guān)注。目前多項(xiàng)國(guó)際范圍的隨機(jī)、三期臨床試驗(yàn)（RCT）已經(jīng)證實(shí)了比伐蘆定用于PCI抗凝治療的有效性及安全性?；谶@些RCT的正面結(jié)果，2013年《美國(guó)急性ST段抬高型心肌梗死的指南》中指出“直接PCI的抗凝治療推薦使用比伐盧定；出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者單用比伐蘆定優(yōu)于H-GPI”。而2016年《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》也明確了比伐蘆定在PCI抗凝治療中的地位。指南中指出，對(duì)于NSTEMI患者，比伐蘆定可替代H-GPI用于PCI圍手術(shù)期抗凝治療（I，a）；對(duì)于 STEMI患者，則直接推薦 PCI術(shù)中使用比伐蘆定（I，a）。

目前，國(guó)外多項(xiàng)比伐蘆定相關(guān)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究表明，在PCI的抗凝治療中，比伐蘆定較傳統(tǒng)抗凝方案具有成本效果優(yōu)勢(shì)［7-11］。然而新型藥物的價(jià)格一般較為昂貴，因此有效治療方案的普遍實(shí)施極可能受到昂貴藥價(jià)的限制。本研究基于國(guó)內(nèi)醫(yī)療成本狀況及臨床研究結(jié)果，對(duì)比分析了國(guó)產(chǎn)比伐蘆定和肝素用于急性冠脈綜合征行經(jīng)PCI治療的成本-效果，為中國(guó)ACS患者PCI抗凝治療的合理藥物選用提供依據(jù)及參考。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)研究 以國(guó)內(nèi)單中心回顧性分析研究作為臨床療效的數(shù)據(jù)來(lái)源［12］，實(shí)驗(yàn)中采用的藥物均為國(guó)產(chǎn)制劑。

1.1.1 研究對(duì)象及納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為我國(guó)單中心的回顧性臨床研究。該研究共納入106名行PCI治療的ACS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者癥狀、體征及輔助檢查結(jié)果，入院診斷為ACS。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前1月內(nèi)有活動(dòng)性內(nèi)臟出血事件，或有嚴(yán)重外傷、行外科大手術(shù)；入院前近2周使用過(guò)溶栓藥物；入院前2周應(yīng)用過(guò)肝素等抗凝藥物；入院血小板計(jì)數(shù)低于100×109L－1；有嚴(yán)重出血傾向或凝血功能障礙疾病；嚴(yán)重肝功能不全；嚴(yán)重腎功能不全的患者；生存預(yù)期小于1年。

1.1.2 給藥方案及療效評(píng)價(jià) 符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的共計(jì)106例患者中，使用比伐蘆定的患者有60例，采用普通肝素治療方案有59例。兩組均于PCI術(shù)前給予負(fù)荷劑量的阿司匹林、氯吡格雷。比伐蘆定組給藥方案為：術(shù)前，比伐蘆定0.75 mg·kg－1靜脈推注，而后 1.75 mg·kg－1·h－1靜脈泵入至手術(shù)結(jié)束，術(shù)后對(duì)血栓負(fù)荷較重的患者給予0.2 mg·kg－1·h－1，持續(xù)靜脈泵入 30 min。肝素組的給藥方案為：術(shù)前100 U·kg－1靜脈注射。部分嚴(yán)重冠脈病變患者（雙支及三支病變）聯(lián)合給予Ⅱb／Ⅲa糖蛋白抑制劑（比伐蘆定組4例，普通肝素組5例），給藥方法為起始3 min 10μg·kg－1靜脈推注，而后以 0.15μg·kg－1·min－1持續(xù)靜脈泵入24 h或36 h。

1.2 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

1.2.1 經(jīng)濟(jì)學(xué)分析模型 首先根據(jù)我國(guó)臨床研究實(shí)驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)建立一年期決策樹(shù)模型，決策樹(shù)模型中主要包括8種健康狀況：（1）PCI后生存；（2）大出血；（3）輕微出血；（4）反復(fù)再發(fā)心絞痛；（5）再發(fā)心肌梗死；（6）再次血運(yùn)重建；（7）卒中；（8）死亡。決策樹(shù)模型建立后，再采用長(zhǎng)期外推Markov模型，模擬患者疾病及剩余生命過(guò)程中可能經(jīng)歷的所有重要臨床事件和資源消耗（圖1）。

1.2.2 藥物及治療成本 本研究中的成本主要包括藥品費(fèi)用、檢測(cè)費(fèi)用、器械費(fèi)用、治療費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)用及床位費(fèi)用等直接治療成本及交通費(fèi)、營(yíng)養(yǎng)費(fèi)等非直接治療相關(guān)的成本。治療藥物成本根據(jù)我國(guó)某二級(jí)城市的單位成本、給藥方法及2014年國(guó)民體質(zhì)監(jiān)測(cè)公報(bào)中相同年齡段男性及女性的平均體重進(jìn)行計(jì)算，急性臨床事件的平均治療成本及間接治療成本參照我國(guó)相關(guān)的研究報(bào)道［13-15］，見(jiàn)表1和表2。

1.2.3 效果指標(biāo) 本研究采用質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）作為患者健康效果指標(biāo)，生命質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)（臨床事件的健康效用值、各種健康狀況的長(zhǎng)期死亡率）來(lái)源于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道（表 3）［7-8，16-19］。各種健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)換率，即各種臨床事件的發(fā)生率直接來(lái)源于我國(guó)單中心臨床研究數(shù)據(jù)（表3）。

圖1 模型結(jié)構(gòu)

表1 藥物成本

表2 臨床事件醫(yī)療費(fèi)用

表3 比伐蘆定和肝素治療組臨床事件對(duì)比

1.2.4 成本-效果分析 結(jié)合我國(guó)單中心回顧性臨床研究數(shù)據(jù)及我國(guó)經(jīng)濟(jì)成本數(shù)據(jù)，對(duì)比研究抗凝新藥比伐蘆定和普通肝素直接治療成本及健康效果指標(biāo)的差異，對(duì)比伐蘆定及肝素用于ACS患者PCI治療的成本效果進(jìn)行分析。

1.2.5 敏感度分析 根據(jù)成本效果分析的結(jié)果，通過(guò)改變決策樹(shù)及Markov模型中成本參數(shù)、貼現(xiàn)率、藥品價(jià)格等某一個(gè)變量的取值，對(duì)成本效果進(jìn)行一維敏感度分析。

2 研究結(jié)果

2.1 成本效果分析 我國(guó)單中心的回顧性臨床研究顯示，與使用肝素相比，比伐蘆定能有效降低PCI術(shù)后出血事件的發(fā)生概率，同時(shí)在降低術(shù)后心血管事件發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)臨床研究的結(jié)果，我們?cè)谫N現(xiàn)率取值為3.5%，研究周期為20年的情況下，對(duì)ACS患者PCI術(shù)中接受比伐蘆定或肝素的治療成本及效果進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示比伐蘆定的總治療成本為47 089.56元，普通肝素組的總治療成本則為48 766.33；使用比伐蘆定患者可獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年為9.02，使用肝素可獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年為8.74（表4）。

在成本效果的增量分析中，根據(jù)△C和△E的取值情況，可以將ICER的結(jié)果分成四種情況：（1）△C＜0，△E＞0，ICER為負(fù)值，表示與原始方案相比，新方案不僅降低治療成本，同時(shí)增加健康產(chǎn)出，提示新方案為優(yōu)勢(shì)方案；（2）△C＞0，△E＜0，ICER為負(fù)值，表示與新方案相比，原始方案治療成本較低但健康產(chǎn)出較高，提示舊方案為優(yōu)勢(shì)方案；（3）△C＜0，△E＜0，ICER為正值，提示相對(duì)于原始方案而言，新方案消耗的成本降低，但健康產(chǎn)出也有所降低；（4）△C＞0，△E＞0，ICER為正值，提示相對(duì)于舊方案而言，新方案增加了健康產(chǎn)出但同時(shí)也提高了成本的消耗。在本項(xiàng)研究中，對(duì)比比伐蘆定、肝素＋GPI用于PCI抗凝治療的成本效果研究顯示，比伐蘆定用于PCI術(shù)中抗凝治療的△C＜0，△E＞0，ICER為負(fù)值，提示相比于肝素而言，使用比伐蘆定治療可降低治療成本、增加健康產(chǎn)出，具有成本效果優(yōu)勢(shì)，為必然會(huì)接受的優(yōu)勢(shì)治療方案。

表4 成本效果分析

2.2 敏感度分析 在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，成本及健康效益的計(jì)算過(guò)程涉及多項(xiàng)參數(shù)的設(shè)定。這些數(shù)據(jù)的不確定性將影響計(jì)算的結(jié)果，可能使分析結(jié)果產(chǎn)生一定程度的偏差。因此我們首先以貼現(xiàn)率，研究周期及藥物成本這三項(xiàng)參數(shù)為目標(biāo)，對(duì)成本效果的結(jié)果進(jìn)行了一維的敏感度分析。結(jié)果顯示，在改變貼現(xiàn)率、研究期限及藥物價(jià)格的情況下，比伐蘆定相較于普通肝素的抗凝方案而言，其△C＜0，△E＞0，ICER仍然為負(fù)值，仍提示比伐蘆定為優(yōu)勢(shì)治療方案，這表明本成本效果分析的結(jié)果穩(wěn)定可靠。

表5 敏感度分析

除貼現(xiàn)率，研究周期及藥物成本之外，在Markov模型中疾病狀態(tài)的長(zhǎng)期死亡率的設(shè)定也可能對(duì)計(jì)算結(jié)果產(chǎn)生影響。本項(xiàng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中長(zhǎng)期死亡率的設(shè)定主要參考國(guó)外相關(guān)的研究，鑒于人類種群的差異可能使分析結(jié)果產(chǎn)生一定程度的偏差，因此我們同樣按照上述敏感度分析方法，對(duì)健康狀態(tài)的長(zhǎng)期死亡率進(jìn)行了敏感度分析，結(jié)果如圖2所示。由于卒中及再發(fā)心梗的臨床發(fā)生率及長(zhǎng)期死亡率均較小，對(duì)最終的結(jié)果影響較小，因此未納入本項(xiàng)分析。

圖2 敏感度分析

3 討論

目前多項(xiàng)國(guó)外關(guān)于比伐蘆定用于ACS患者PCI圍手術(shù)期抗凝治療的藥學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示，采用比伐蘆定相比傳統(tǒng)抗凝方案而言具有成本效果優(yōu)勢(shì)。雖然這些研究已經(jīng)肯定了比伐蘆定治療方案的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，但由于國(guó)外相關(guān)的藥學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究均采用以西方人群為主體的臨床研究數(shù)據(jù)及西方醫(yī)療成本，因此其研究結(jié)果在中國(guó)人群、中國(guó)經(jīng)濟(jì)環(huán)境下的適用性尚不明確。在本項(xiàng)研究中，我們基于中國(guó)的經(jīng)濟(jì)環(huán)境及醫(yī)療成本，參考我國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立決策樹(shù)及長(zhǎng)期外推的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型，對(duì)國(guó)產(chǎn)比伐蘆定用于中國(guó)心肌梗死患者圍手術(shù)期抗凝治療的成本效果進(jìn)行了分析。這是目前國(guó)內(nèi)首個(gè)對(duì)國(guó)產(chǎn)比伐蘆定用于中國(guó)患者PCI抗凝治療的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

本項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與普通肝素相比，PCI圍手術(shù)期采用比伐蘆定抗凝治療，不僅可提高患者的健康效益（△E＞0），同時(shí)還能降低治療成本（△C＜0）。根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中成本效果增量分析的原則，△C＜0，△E＞0，ICER為負(fù)值這一研究結(jié)果提示在目前中國(guó)的經(jīng)濟(jì)環(huán)境下，國(guó)產(chǎn)比伐蘆定用于PCI抗凝治療較肝素而言具有成本效果優(yōu)勢(shì)，為必然會(huì)接受的優(yōu)勢(shì)治療方案，該研究結(jié)論和國(guó)外相關(guān)報(bào)道一致。

目前，在ACS患者PCI圍手術(shù)期的抗凝治療中，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南已經(jīng)肯定了新型抗凝藥物比伐蘆定的治療地位。比伐蘆定是新型藥物，雖然藥物價(jià)格相對(duì)昂貴，但由于這種藥物可顯著降低PCI術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)，降低短期急性事件發(fā)生率，進(jìn)而降低總治療成本并增加健康效益，因此在成本效果分析中仍顯示為優(yōu)勢(shì)治療方案?；谶@一研究結(jié)果，國(guó)產(chǎn)比伐蘆定可替代傳統(tǒng)抗凝治療方案，優(yōu)先用于中國(guó)ACS患者PCI抗凝治療。

本研究尚存在一定的局限性：（1）由于國(guó)內(nèi)相關(guān)研究的缺失，因此本研究中健康效益的參考值、Markov模型中疾病狀態(tài)的長(zhǎng)期死亡率均來(lái)源于國(guó)外相關(guān)參考文獻(xiàn)。由于人類種群基因型存在差異，不同種群在壽命、疾病耐受程度、藥物代謝動(dòng)力學(xué)及藥物耐受性上存在偏差，這些差異在本項(xiàng)研究中未進(jìn)一步校正，因而可能對(duì)最終的分析結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響。（2）本研究中采用的成本參數(shù)主要來(lái)源于近年來(lái)我國(guó)一、二線城市相關(guān)臨床急性事件治療成本的報(bào)道。由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展具有不均一性，我國(guó)城市之間、城市與全國(guó)平均經(jīng)濟(jì)水平存在一定差異，這對(duì)實(shí)際成本的量化有一定程度的影響。（3）本研究中采用的療效數(shù)據(jù)來(lái)源于我國(guó)單中心的回顧性臨床研究，該研究在樣本量、研究時(shí)限及追溯時(shí)間上的限制可能對(duì)最終的研究結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響。

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