董燕，陳俊文，陽俊，王業(yè)亞

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北襄陽 441000）

銅綠假單胞菌（pseudomonas aeruginosa，PA）在自然界中廣泛分布，在正常人體的皮膚、呼吸道和消化道等處也存在，是一種最常見的引起嚴(yán)重院內(nèi)獲得性感染的條件致病菌，尤其是老年患者發(fā)病率和病死率較高，治療和預(yù)后方面差異大［1-2］。老年心力衰竭患者住院過程中合并院內(nèi)感染，會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生極為不利影響，嚴(yán)重時(shí)感染擴(kuò)散到全身從而加重器官功能障礙，而PA院內(nèi)感染正是其中較為嚴(yán)重的一種。因此，對(duì)院內(nèi)感染患者選擇合理、有效的抗菌藥物進(jìn)行針對(duì)性治療十分關(guān)鍵［3］。莫西沙星作為第4代喹諾酮類的代表藥，其獨(dú)特之處包括抗菌譜廣、抗菌效力高、對(duì)人體組織和細(xì)菌均有較高的穿透性和在肺組織中高濃度等，在臨床抗感染治療方面具有廣泛的應(yīng)用前景［4］。近年來筆者采用莫西沙星治療心力衰竭合并下呼吸道PA感染，并與頭孢哌酮舒巴坦的常規(guī)治療進(jìn)行對(duì)比，為PA院內(nèi)感染的臨床治療提供更多策略，同時(shí)也為莫西沙星后續(xù)在該領(lǐng)域的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月—2015年4月來湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一醫(yī)院診斷及治療的心力衰竭合并下呼吸道PA院內(nèi)感染老年患者64例，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組32例，其中女性20例，男性12例，平均年齡（49.65±13.24）歲，平均病程（2.31±0.63）d。觀察組32例，其中女性18例，男性14例，平均年齡（50.27±14.51）歲，平均病程（2.26±0.65）d，兩組基本資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬襄陽市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，每例患者入組前均征得患者本人或家屬的知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)》［5］中PA下呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在發(fā)熱、咳嗽、咳痰表現(xiàn)，肺部聽診濕啰音，伴隨白細(xì)胞和（或）中性分葉核細(xì)胞增高；（2）胸片存在炎性改變；（3）下呼吸道痰細(xì)菌培養(yǎng)≥3次證實(shí)為PA感染。院內(nèi)感染的判別：（1）單純痰培養(yǎng)不作為肺部感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）濃痰、發(fā)熱、有實(shí)變的X線胸片均可診斷為院內(nèi)感染；（3）心力衰竭肺部出現(xiàn)濕性啰音，心力衰竭控制，啰音消失不屬醫(yī)院感染。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往存在喹諾酮類、頭孢類抗生素過敏史患者；（2）妊娠或哺乳期婦女，既往存在精神病或癲癇病史患者；（3）既往1個(gè)月內(nèi)使用激素、非甾體抗炎藥物或其他抗生素藥物患者；（4）合并肝、腎等器質(zhì)性疾患或惡性腫瘤患者；（5）存在免疫功能障礙、凝血功能異常等血液系統(tǒng)障礙患者；（6）昏迷且難以康復(fù)患者；（7）肺結(jié)核、非感染性肺間質(zhì)性疾病、肺水腫、肺不張、肺栓塞、肺嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥、肺血管炎患者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究期間因?yàn)槟承┰蛭茨芡瓿芍委熯^程，退出或失隨患者；（2）研究過程中難以按照要求行常規(guī)檢查，或采用其他治療措施影響研究結(jié)果患者；（3）在研究過程中病情突然加重難以繼續(xù)研究過程者；（4）研究期間不良反應(yīng)嚴(yán)重難以繼續(xù)研究者。

1.5 治療方法 兩組患者抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，均給予化痰、擴(kuò)張氣道、營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)癥治療，必要時(shí)行無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣治療，此外，對(duì)照組給予頭孢哌酮鈉舒巴坦（輝瑞制藥有限公司）3 g＋0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每8 h 1次；觀察組予以莫西沙星治療，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《合理應(yīng)用喹諾酮類抗茵藥物治療下呼吸道感染專家共識(shí)》中莫西沙星的使用原則［6］。鹽酸莫西沙星注射液（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）0.4 g＋250 mL生理鹽水注射液靜脈注射，每天1次，兩組患者共治療2周，治療期間定時(shí)檢測(cè)體溫，密切關(guān)注患者癥狀和體征變化情況。

1.6 觀測(cè)指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 參照衛(wèi)生部2005年《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)［7］。標(biāo)準(zhǔn)如下：判斷指標(biāo)有癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)檢查4項(xiàng)，其中4項(xiàng)均好轉(zhuǎn)為痊愈；有3項(xiàng)完全恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)為顯效；病情好轉(zhuǎn)但不明顯為有效；用藥72 h后病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重為無效?？傆行剩剑ㄈ@效＋有效）／總例數(shù)×100%。

1.6.2 細(xì)菌學(xué)療效 依照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》［8］檢測(cè)痰液病原菌，在合適培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，對(duì)可疑菌落進(jìn)行革蘭染色，應(yīng)用Phoenix-100全自動(dòng)微生物鑒定／藥敏系統(tǒng)對(duì)可疑菌進(jìn)行鑒定并進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。藥敏試驗(yàn)結(jié)果分為清除、部分清除、未清除。治療結(jié)束時(shí)原致病菌消失，且無新病原菌出現(xiàn)為清除；原致病菌減少或原有2種以上致病菌其中至少1種持續(xù)生長(zhǎng)為部分清除；原致病菌未減少為未清除。總清除率 ＝（清除 ＋部分清除）／總例數(shù) ×100%。

1.6.3 臨床癥狀緩解時(shí)間 觀察并記錄兩組患者臨床癥狀和體征緩解時(shí)間，包括體溫恢復(fù)時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、啰音消失時(shí)間及白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間。

1.6.4 免疫功能指標(biāo)變化 在治療前后采集空腹靜脈血5 mL，于干燥無菌試管中靜置，以3 000 r·min－1速度離心15 min，抽取上層血清，在低溫環(huán)境中保存待檢測(cè)，應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD分子（CD3＋、CD4＋、CD8＋）及自然殺傷（NK）細(xì)胞水平，試劑盒采用美國(guó)BD公司生產(chǎn)，操作過程應(yīng)完全按照試劑盒進(jìn)行。

1.6.5 安全性分析 治療期間行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、胸片檢查，記錄不良反應(yīng)狀況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較為配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間一般資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為93.75%，對(duì)照組為81.25%，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較／例（%）

2.2 病原菌清除率比較 觀察組細(xì)菌總清除率為90.62%，明顯高于對(duì)照組68.75%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組病原菌清除率比較／例（%）

2.3 臨床癥狀消失時(shí)間比較 觀察組體溫恢復(fù)時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、濕啰音消失時(shí)間及白細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間均低于對(duì)照組，且均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床癥狀消失時(shí)間比較／（d，x±s）

2.4 免疫功能相關(guān)指標(biāo)變化比較 觀察組患者T淋巴細(xì)胞（CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋）和 NK細(xì)胞均高于對(duì)照組，CD8＋水平低于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。此外，與治療前水平比較，觀察組和治療組治療后免疫功能相關(guān)指標(biāo)除CD8＋外，均可見不同程度升高（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察結(jié)束統(tǒng)計(jì)顯示，所有患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，偶見不同程度消化反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮膚反應(yīng)、注射部位疼痛，經(jīng)處理或停藥休息后均可回復(fù)，兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較／例（%）

3 討論

PA是常見的院內(nèi)感染菌之一，由于其存在多種耐藥機(jī)制，故具有天然耐藥性和獲得性耐藥性特征。由于近幾年臨床中抗菌藥物廣泛應(yīng)用甚至濫用，導(dǎo)致PA耐藥譜不斷增加，新型耐藥菌株不斷出現(xiàn)，在各大醫(yī)院耐藥細(xì)菌所占比例不斷增加［9-10］。根據(jù)我國(guó)全國(guó)性革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測(cè)，PA是一種非常重要的院內(nèi)感染致病菌，尤其成為重癥監(jiān)護(hù)病房發(fā)生醫(yī)院感染的重要致病菌［11］。臨床對(duì)于感染的常規(guī)治療以頭孢類等抗生素為首選藥物，然而研究顯示，PA院內(nèi)感染對(duì)常用抗生素耐藥率均較高，對(duì)頭孢他啶耐藥劑量為128 mg·L－1。抑菌率大部分在50.00%以下，其中頭孢哌酮舒巴坦的抑菌率僅為19.80%，使臨床醫(yī)生面臨無藥可選的困難處境［12-14］。鹽酸莫西沙星是一種人工合成的第四代喹諾酮類抗菌藥物，不僅具有抗菌性強(qiáng)，且不易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)呼吸道感染的治療有著顯著效果［15］。然而臨床關(guān)于莫西沙星對(duì)老年心力衰竭住院過程中PA院內(nèi)感染的臨床療效及安全性文獻(xiàn)研究較少。

表4 兩組間治療前后T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞水平比較／x±s

本研究通過莫西沙星與頭孢哌酮舒巴坦的療效與安全性對(duì)比研究，結(jié)果顯示盡管臨床總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但顯示出莫西沙星有效率明顯偏高的趨勢(shì)。在病原菌清除率及臨床癥狀及體征恢復(fù)時(shí)間方面，莫西沙星表現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)，對(duì)多種病原菌均具有抑制或殺滅作用，可明顯縮短患者癥狀及體征的恢復(fù)時(shí)間，盡早改善患者生活質(zhì)量有助于原發(fā)病癥如心力衰竭的治療預(yù)后。莫西沙星與其他氟喹諾酮類相比具有以下特點(diǎn)：（1）血漿半衰期長(zhǎng)：莫西沙星是一種濃度依懶性殺菌藥，且有顯著的抗菌藥物后效應(yīng)，由于其較長(zhǎng)半衰期可實(shí)現(xiàn)每天1次給藥，患者有較好依從性。（2）在肺組織中有較高藥物濃度：莫西沙星對(duì)于肺組織有極高穿透性，在呼吸系統(tǒng)組織與其分泌中（如肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞襯液、支氣管黏膜和肺組織）的濃度明顯高于其血液中濃度［16］。并且對(duì)寄存于細(xì)胞內(nèi)的非典型致病菌有較高殺菌作用，故此臨床中常用于呼吸系統(tǒng)感染性疾病。（3）抗菌力強(qiáng)、具有廣譜抗菌活性：莫西沙星對(duì)G－、G＋、非典型病原菌以及厭氧菌均有較高的抗菌活性。通過免疫系統(tǒng)功能指標(biāo)研究，揭示了莫西沙星可明顯改善患者用藥后自身免疫功能，莫西沙星后效應(yīng)明顯，與免疫系統(tǒng)存在協(xié)同作用，在患者的機(jī)體內(nèi)能夠?qū)γ庖呒?xì)胞起到刺激作用，增強(qiáng)了宿主的免疫防御機(jī)制。此外，在安全性方面，莫西沙星和頭孢哌酮舒巴坦不良反應(yīng)發(fā)生率或類型相似。

因此，綜上所述，莫西沙星對(duì)老年心力衰竭患者PA院內(nèi)感染的治療，與頭孢哌酮舒巴坦相比，不僅治療有效率和病原菌清除率提高，臨床癥狀或體征消失時(shí)間更為短暫以及免疫功能改善明顯，而且安全性同等，不良反應(yīng)發(fā)生情況無差異。值得臨床推廣應(yīng)用或進(jìn)一步深入研究。

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