侯凱旋，邢曉璇，閆素英

0 引言

隨著社會和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口老齡化現(xiàn)狀日漸嚴(yán)峻，我國從2000年便進(jìn)入老齡化社會，2013年我國老年人口已經(jīng)突破2億大關(guān)。老年人常伴有多種疾病和多重用藥，由于器官功能的下降，導(dǎo)致藥動學(xué)和藥效學(xué)的改變，更容易發(fā)生藥物相互作用[1]和不良反應(yīng)[2]，進(jìn)而導(dǎo)致不良的健康結(jié)局，如藥物不良事件、住院次數(shù)的增加[3-4]以及醫(yī)療費(fèi)用的增長[5]。已有文獻(xiàn)表明，潛在不適當(dāng)用藥(Potentially appropriate medication，PIM)是老年人藥物不良事件的一個主要危險因素[6]。潛在不適當(dāng)用藥是指藥物有效性尚未確立和/或藥物不良事件的風(fēng)險超過預(yù)期的臨床獲益，同時缺少較安全的可替代藥物[7]。為了減少老年患者藥物不良事件的發(fā)生，提高其健康水平，識別潛在的不適當(dāng)用藥是十分重要的環(huán)節(jié)。

為了預(yù)防潛在不適當(dāng)用藥的發(fā)生，一些評價工具被開發(fā)出來，已有許多國家制定了相應(yīng)的潛在不適當(dāng)用藥目錄，如美國[7]、愛爾蘭[8]、法國[9]、德國[10]、加拿大[11]、韓國[12]、意大利[13]等。其中使用最廣泛的標(biāo)準(zhǔn)是Beers標(biāo)準(zhǔn)和STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)[14]。我國也進(jìn)行了許多相關(guān)的研究，其中大部分為針對門診或者住院患者進(jìn)行的回顧性研究。為了保障老年住院患者用藥的合理性，本文全面綜述了在我國老年住院患者中進(jìn)行的潛在不適當(dāng)用藥的回顧性研究，了解我國老年住院患者潛在不適當(dāng)用藥的現(xiàn)狀；歸納總結(jié)潛在不適當(dāng)用藥發(fā)生的相關(guān)因素以及發(fā)生潛在不適當(dāng)用藥的種類，為今后干預(yù)老年住院患者潛在不適當(dāng)用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普網(wǎng)，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed和Web of Science；檢索年限是數(shù)據(jù)庫建庫至2017年3月10日。中文檢索詞包括“老年”、“住院”和“不適當(dāng)用藥”；英文檢索詞包括“aged/elderly/older adults”、“China/Chinese”和“inappropriate medication”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性研究；②人群為中國地區(qū)的老年住院患者；③使用一種PIM評價標(biāo)準(zhǔn)(Beers標(biāo)準(zhǔn)或STOPP/START標(biāo)準(zhǔn))；④英文和中文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：只關(guān)注一種不合理問題或只針對某種疾病老年患者的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名評價員獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選與質(zhì)量評價。如遇到分歧，則進(jìn)行討論，或者交由第三方判定。納入研究的質(zhì)量評價按照美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推薦的11條評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分別用“是”、“否”及“不清楚”作答并賦分，“是”=1分，“否或不清楚”=0分，各條目總分越高說明文獻(xiàn)的質(zhì)量越高，其中≥8分為高質(zhì)量，6～7分為中等質(zhì)量，≤5分為低質(zhì)量。按照事先設(shè)計(jì)的表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括省份、作者、發(fā)表年份、樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)、評價工具、PIM的發(fā)生率及PIM相關(guān)的藥物，還包括納入人群的年齡、患病種類、服藥種類以及住院天數(shù)等。如果文獻(xiàn)進(jìn)行PIM發(fā)生的相關(guān)因素分析，則收集相關(guān)的因素及其統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用STATA 12.0進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算PIM的發(fā)生率及其95%置信區(qū)間(CI)。通過統(tǒng)計(jì)值I2和Q檢驗(yàn)來評估納入研究間的異質(zhì)性；若研究間具有較好的同質(zhì)性，即I2<50%，且Q檢驗(yàn)的P>0.05，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到文獻(xiàn)427篇(中文359篇，英文68篇)，查重排除108篇；閱讀其余319篇文獻(xiàn)的題目和摘要，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除288篇文獻(xiàn)，剩余31篇文獻(xiàn)(中文25篇，英文6篇)；通過閱讀全文，排除5篇，最終納入26篇相關(guān)文獻(xiàn)(中文22篇，英文4篇)，文獻(xiàn)檢索流程見圖1。這些研究涉及到了我國13個省或直轄市。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息及質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息及質(zhì)量評價見表1，在26篇研究中，有20篇研究使用了Beers標(biāo)準(zhǔn)(18篇2012版，1篇2003版，1篇2015版)，2篇使用了2008版的STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)，其余4篇聯(lián)合使用了Beers標(biāo)準(zhǔn)(2012版)和STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)(2008版)。

表1 系統(tǒng)回顧納入文獻(xiàn)的相關(guān)信息

注：NA:未提及

2.3 PIM的發(fā)生率 根據(jù)納入的文獻(xiàn)分析，樣本量的范圍為83～7 793人，潛在不適當(dāng)用藥的發(fā)生率范圍為13.3%～82.80%。在納入的26篇研究中，1篇文獻(xiàn)同時由3人使用同一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，所以得出了3個PIM發(fā)生率[22]；還有1篇文獻(xiàn)將樣本分為65～79歲以及≥80歲2個組，所以得出了2個PIM發(fā)生率[37]。最終共有34個PIM的發(fā)生率數(shù)據(jù)。 對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各研究間存在異質(zhì)性(I2=99.8%；P<0.05)，所以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。得到PIM總體發(fā)生率為33.9%(95%CI：24.5%～43.2%)。

2.4 PIM發(fā)生的相關(guān)因素 納入的26篇文獻(xiàn)中有10篇進(jìn)行了PIM發(fā)生相關(guān)因素的分析，文獻(xiàn)中涉及的相關(guān)因素包括性別、年齡、用藥種類、合并疾病種類、住院天數(shù)、付費(fèi)方式、查爾森合并癥指數(shù)、職業(yè)和護(hù)理評分等。表2列出了2篇及以上文獻(xiàn)納入的一些相關(guān)因素，以及該因素與PIM發(fā)生的相關(guān)關(guān)系。年齡、用藥種類和疾病種類可能與PIM發(fā)生存在正相關(guān)，女性有可能更容易發(fā)生PIM問題。此外，納入的文獻(xiàn)中只針對于過度使用或錯誤使用的PIM問題進(jìn)行相關(guān)因素分析，并未對處方遺漏發(fā)生的相關(guān)因素進(jìn)行分析。

表2 潛在不適當(dāng)用藥發(fā)生相關(guān)因素及相應(yīng)的文獻(xiàn)數(shù)目

在處方遺漏方面，使用START標(biāo)準(zhǔn)篩查的文獻(xiàn)4篇，常見的遺漏情況為：有冠狀動脈粥樣硬化、腦血管或周圍血管疾病病史且竇性心律者未接受阿司匹林或氯吡格雷治療；有冠狀動脈、腦血管或周圍血管病病史且日常生活活動能夠獨(dú)立行動、預(yù)期壽命>5 年者未接受他汀類治療；2 型糖尿病未接受二甲雙胍治療；糖尿病患者如果同時存在1個或多個主要心血管風(fēng)險因素(高血壓、高膽固醇血癥、吸煙史)未接受抗血小板治療和慢性房顫者未接受華法林抗凝治療。

3 討論

在該系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述中，我們總結(jié)歸納了中國老年住院患者PIM的發(fā)生情況，共納入了26篇相關(guān)文獻(xiàn)，得到了34個PIM發(fā)生率，總體的PIM發(fā)生率為33.9%(95%CI：24.5%～43.2%)。本文主要納入了使用Beers標(biāo)準(zhǔn)和STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)來評價老年住院患者PIM發(fā)生的現(xiàn)狀，因?yàn)檫@兩種標(biāo)準(zhǔn)是公認(rèn)度比較高且使用比較廣泛的標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 PIM的發(fā)生率 根據(jù)Tommelein等[40]和Aparasu等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，歐洲和美國老年患者的平均PIM發(fā)生率分別為22.65%和23.5%，低于本研究得出的33.9%。但是由于使用不同的PIM檢測工具，不同的研究得出的結(jié)果之間存在很大的差異性，歐洲的PIM發(fā)生率為0～98%，我國老年住院患者PIM發(fā)生率為13.3%～82.8%。除工具不同外，研究的樣本量不同、研究的地區(qū)差異都可能對PIM的結(jié)果產(chǎn)生影響?？傊?，我國老年患者PIM的發(fā)生率較高，需要引起我們的足夠重視。

Beers標(biāo)準(zhǔn)早在1991年就被提出，而我國對老年住院患者PIM問題最早的研究發(fā)表在2010年，采用的是2003版的Beers標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)PIM發(fā)生率為23.47%；2016年關(guān)于老年住院患者PIM的研究有13篇，占全部納入研究的50%，而且大多使用的為Beers標(biāo)準(zhǔn)2012版。說明我國對于老年住院患者PIM問題的關(guān)注度逐漸提高，使用的PIM工具也逐漸更新。另一方面，2012年Beers相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)PIM發(fā)生率均高于23.47%，這可能與新版Beers標(biāo)準(zhǔn)加入了相應(yīng)的新的內(nèi)容有關(guān)。關(guān)于使用START標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行處方遺漏的篩查，有4篇研究，發(fā)生率分別為10.3%、27%、29%和48.4%。老年患者應(yīng)該使用而未使用的藥物也屬于不適當(dāng)用藥的一種，基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)，在患者的獲益大于風(fēng)險時，我們應(yīng)該給予患者積極的治療，促進(jìn)患者的健康。

3.2 PIM發(fā)生的相關(guān)因素 許多文獻(xiàn)研究結(jié)果表明，高齡和多重用藥是PIM發(fā)生的重要的獨(dú)立危險因素[42-43]。然而，其他因素對于PIM的發(fā)生是否存在影響并不明確。本研究對于危險因素的評估，主要包括性別、年齡、用藥種類、合并疾病種類、住院天數(shù)、付費(fèi)方式等，其中高齡、多重用藥與PIM發(fā)生存在明顯的正相關(guān)關(guān)系；疾病種類與住院天數(shù)也影響著PIM的發(fā)生；關(guān)于性別和付費(fèi)方式對PIM的影響，可能需要進(jìn)一步的研究。

處方遺漏的篩查方面，目前使用的工具主要為START標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)是基于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)而建立的。通過START標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)遺漏率較高的藥物主要為：抗血小板藥物、他汀類藥物及二甲雙胍。這3類藥物是心腦血管疾病二級預(yù)防中的重要藥物，如何使得老年患者更加合理地使用這些藥物，做好心血管疾病的二級預(yù)防工作，保障老年患者的健康，仍然是我們醫(yī)務(wù)人員需要努力的方向。

4 結(jié)論

本文獻(xiàn)綜述結(jié)果顯示，中國老年住院患者潛在不適當(dāng)用藥的發(fā)生率仍然很高。此外，本文還回顧了PIM發(fā)生的相關(guān)危險因素以及PIM涉及的常見藥物種類。希望通過系統(tǒng)地回顧我國老年住院患者PIM現(xiàn)狀，引起醫(yī)務(wù)人員對于老年P(guān)IM的重視，并為臨床干預(yù)老年住院患者潛在不適當(dāng)用藥提供數(shù)據(jù)支持。另外，本文納入文獻(xiàn)主要是回顧性研究，所以有回顧性研究的局限性和偏倚存在。為了更好地促進(jìn)老年住院患者的健康，我們應(yīng)該積極開展相應(yīng)的前瞻性干預(yù)研究，全面保障老年患者用藥安全。

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