楊悅，馬鈴，代玉婷，楊曦侖，陳方園

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 麻醉科，遼寧 沈陽 110001）

結(jié)、直腸癌患者圍手術(shù)期免疫功能的變化可影響預(yù)后，研究調(diào)控圍手術(shù)期患者免疫功能的方法有重要的臨床價(jià)值。術(shù)前焦慮、手術(shù)創(chuàng)傷、輸入異體血、低溫、疼痛以及麻醉藥物等因素均能引起明顯的免疫抑制。腹腔鏡手術(shù)具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快和出血少等優(yōu)勢，可減少圍手術(shù)期創(chuàng)傷和并發(fā)癥[1]。但任何一種手術(shù)，對于機(jī)體均是一種創(chuàng)傷應(yīng)激，術(shù)中各項(xiàng)操作所造成的創(chuàng)傷除了會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)外，還會(huì)引起不同程度的機(jī)體和腹腔的炎癥反應(yīng)以及免疫抑制，從而影響患者的預(yù)后[2]。圍手術(shù)期許多麻醉藥物均具有較大的免疫調(diào)節(jié)作用，鹽酸右美托咪定作為一類新型的α2腎上腺素能受體選擇性激動(dòng)劑,具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制應(yīng)激反應(yīng)等作用，國內(nèi)研究顯示[3]，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定能夠有效地降低手術(shù)創(chuàng)傷對其免疫功能的抑制，促進(jìn)患者免疫功能的恢復(fù)。還有研究顯示[4-5]鹽酸右美托咪定可有效抑制單肺通氣患者圍手術(shù)期的炎癥反應(yīng)，減輕其肺缺血-再灌注損傷。而Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）2和4是作為TLRs家族中重要的成員，通過啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號通路，激活核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB），來誘發(fā)炎癥反應(yīng)[6]。本研究擬探討持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）鹽酸右美托咪定對腹腔鏡下行結(jié)、直腸癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性（dynamic compliance，Cdyn）和外周血中TLR-2和TLR-4表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年7月-2016年6月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院擇期行腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)患者20例，用隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為兩組：對照組（C組10例）和鹽酸右美托咪定組（D組10例）。C組腹腔鏡下右半結(jié)腸癌根治術(shù)3例，腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)3例，腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)（Dixon）4例；D組腹腔鏡下右半結(jié)腸癌根治術(shù)4例，腹腔鏡下乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)1例，腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)（Dixon）5例。手術(shù)時(shí)間2～5 h，年齡33～68歲，ASAⅠ、Ⅱ級，體重指數(shù)（BMI）＜30 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能異常者；②伴有高血壓、糖尿病者；③伴有嚴(yán)重心臟病者；④應(yīng)用腎上腺素受體激動(dòng)劑者；⑤使用腎上腺皮質(zhì)激素者。本研究經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，免知情同意。

1.2 麻醉方法

患者術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h，不給任何術(shù)前藥物，患者入室后開放靜脈通路，輸注乳酸鈉林格氏液10～15 ml/（kg·h）。在患者前額正中、眉弓上方及眼角外側(cè)粘貼專用BIS傳感電極,常規(guī)監(jiān)測平均動(dòng)脈壓（MAP）、心率（HR）、血氧飽合度（SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）和七氟醚呼氣末濃度（ETsevo）。兩組患者均采用常規(guī)靜吸復(fù)合麻醉。麻醉誘導(dǎo)：枸櫞酸舒芬太尼注射液0.3～0.5 mg/（kg·h）；依托咪酯0.2 mg/kg；順式阿曲庫銨0.2 mg/kg；麻醉維持：連接Primus麻醉機(jī)（Draeger公司，德國） 控制呼吸，每組呼吸參數(shù)設(shè)置為VT 6～8 ml/kg，維持PetCO2在30～45 mmHg，R12次/分。七氟醚（sev，1.5%）+瑞捷（注射用鹽酸瑞芬太尼remif，用生理鹽水溶成 20 ml∶ 1 mg）0.5 ～ 1.0 mg/（kg·min），術(shù)中控制BIS值在40～60之間，呼氣末吸入麻醉藥濃度穩(wěn)定在1.0～1.3MAC。根據(jù)手術(shù)需要間斷追加順式阿曲庫銨和舒芬太尼，D組于手術(shù)開始時(shí)泵注鹽酸右美托咪定0.4μg/（kg·h）；C組于同一時(shí)段泵注等量的生理鹽水，于手術(shù)結(jié)束前30 m in停止泵注鹽酸右美托咪定或生理鹽水，并靜脈給予鹽酸雷莫司瓊0.3 mg和 酮咯酸氨丁三醇30 mg。若術(shù)中血壓高于基礎(chǔ)值30%或高于180/110 mmHg，即給予鹽酸尼卡地平注射液0.5～1.0 mg靜注，BP降低超過基礎(chǔ)值的20%或SBP＜80 mmHg給予麻黃堿5～10 mg靜注，HR＜50次/分給予阿托品0.3～0.5 mg靜注。術(shù)中補(bǔ)液按照421法則進(jìn)行補(bǔ)液，給予晶體為乳酸鈉林格氏液，膠體為羥乙基淀粉（萬汶），尿量維持1～2 ml/（kg·h）。手術(shù)結(jié)束時(shí)兩組均停止吸入七氟醚，并將氧濃度調(diào)至100%，流量為8 L/min。術(shù)畢患者清醒后拔出氣管導(dǎo)管，送麻醉恢復(fù)室（PACU）。

1.3 觀察指標(biāo)

①患者年齡、性別、身高、體重、ASA分級等一般情況；計(jì)算BMI，BMI=體重（kg）/身高2（m2）。②記錄時(shí)間點(diǎn)：T0，入室后麻醉誘導(dǎo)前；T1，插管后5 min；T2，手術(shù)開始后30 min；T3，手術(shù)開始后60 min；T4，手術(shù)開始 后90 min；T5，手術(shù)結(jié)束前30 min；T6，拔管時(shí) ；T7，拔管后 3 min；T8，術(shù)后1 d。③ 記錄手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、二氧化碳CO2氣腹時(shí)間，記錄睜眼、拔管距離手術(shù)結(jié)束的時(shí)間及不良事件的發(fā)生情況（如拔管后需再次插管）。④記錄T0、T2、T4、T6、T7時(shí)點(diǎn)的MAP、HR。⑤記錄 T1～ T6時(shí)點(diǎn)的氣道壓（Paw）,肺順應(yīng)性（Cdyn）。⑥記錄舒芬太尼、瑞芬太尼、順式阿曲庫銨以及鹽酸右美托咪啶的用量。⑦T0、T4、T7、T8時(shí)點(diǎn)抽取靜脈血，應(yīng)用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（ELISA）檢測患者外周血中TLR-2、TLR-4及TNF-α濃度。見附圖。

附圖 圍術(shù)期觀察指標(biāo)及測量指標(biāo)時(shí)點(diǎn)示意圖

1.4 檢測方法

1.4.1 標(biāo)本收集20 例患者在 T0、T4、T7、T8時(shí)點(diǎn)采集外周靜脈血3 ml，經(jīng)3 000 r/min，離心20 min后留取上清液，收集上清液于EP管內(nèi)，-20℃冰箱保存，待集中測定，且避免反復(fù)凍融。

1.4.2 炎癥因子的檢測TNF-α檢測采用雙抗體夾心ELISA法，試劑盒由eBioscience公司提供，TLR-2、TLR-4采用RayBiotech公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行ELISA法檢測。用MULTISKANMK3型自動(dòng)酶標(biāo)儀比色分析獲取樣本的吸光率OD值,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線,將測試樣本的OD值轉(zhuǎn)化為濃度值（TLR-2、TLR-4：ng/ml;TNF-α：pg/ml） 操作過程嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，兩兩比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、BMI、術(shù)中入液量、出血量、尿量、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）；與C組比較，D組瑞芬太尼用量減少（P＜0.05）（見表2）。

2.2 血流動(dòng)力學(xué)比較

C組與D組之 間MAP的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.659，P=0.214）；每組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.235，P=0.299）；組間與時(shí)間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.020，P=0.172）。C組與D組之間HR的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.958，P=0.025）；每組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.830，P=0.017）；組間與時(shí)間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.212，P=0.285）。見表 3。

2.3 動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性和氣道壓比較

C組與D組動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性（Cdyn）之間的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.913，P=0.017）；每組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.489，P=0.230）；組間與時(shí)間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.908，P=0.353）。C組與D組之間氣道壓（Paw）的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.047，P=0.832）；每組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.329，P=0.768）；組間與時(shí)間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.657，P=0.428）。見表4。

表1 兩組患者一般情況和術(shù)中情況各指標(biāo)的比較 （n =10）

表2 兩組患者舒芬太尼、瑞芬太尼、順式阿曲庫銨用藥的比較 （±s）

表2 兩組患者舒芬太尼、瑞芬太尼、順式阿曲庫銨用藥的比較 （±s）

注：?與C組比較，P ＜0.05

組別 舒芬太尼用量/mg 瑞芬太尼用量/mg 右美托咪啶用量/μg 順式阿曲庫銨用量/mg C 組 27±5.87 0.72±0.255 - 23.2±5.3 D組 23.5±3.6 0.433±0.16? 68.2±21.6 20.7±5.9 F值 1.64 2.012 - 0.734 P值 0.119 0.007 - 0.33

表3 兩組患者術(shù)中MAP及HR的比較 （n =10，±s）

表3 兩組患者術(shù)中MAP及HR的比較 （n =10，±s）

注：與本組T0比較，1）P ＜0.05；與C組同時(shí)點(diǎn)比較，2）P ＜0.05

MAP T0 T2 T3 T4 T6 T7 C組 108±9.9 97.9±9.2 95.2±10.91） 96.4±10.21） 107.9±12 112.4±16.1 D 組 106.2±6.0 96.1±5.81） 93±11.61） 92.7±8.51） 104.8±9.1 100.6±6.12）組別HR T0 T2 T3 T4 T6 T7 C 組 72.3±12.5 65±8.8 65.9±9.3 67.6±10.7 72.2±13 90.7±111）D 組 76.3±9.5 62.3±7.71） 58.4±6.21）2） 58.6±6.71）2） 70.9±14.3 70±132）組別

表4 兩組患者術(shù)中Cdyn及Paw的比較 （n =10，±s）

表4 兩組患者術(shù)中Cdyn及Paw的比較 （n =10，±s）

注：1）與本組T0比較，P ＜0.05；2）與C組同時(shí)點(diǎn)比較，P ＜0.05

組別Cdyn/（ml·cmH2O）T1 T2 T3 T4 T5 T6 C 組 47.0±10.0 26.3±7.1a 24.9±5.5a 26.4±9.3a 30.9±5.5a 33.3±11.7a D 組 46.3±9.1 27.7±4.1a 30.3±5.9ab 35.6±9.3ab 38.8±13.2 43.4±11.2 Paw/cmH2O T1 T2 T3 T4 T5 T6 C 組 11±2 20±3a 21±4a 21±4a 19±4a 17±3 D 組 12±3 19±5a 21±3a 21±3a 19±4a 15±3組別

2.4 TLR比較

C組與D組之間的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=21.232，P=0.002）；每組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.592，P=0.084）；組間與時(shí)間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.489，P=0.082）。見表 5。

2.5 TNF-ɑ比較

C組與D組之間TNF-ɑ的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=26.272，P=0.001 ）；每組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.937，P=0.438）；組間與時(shí)間變化趨勢的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.295，P=0.288）。見表 6。

表5 不同時(shí)點(diǎn)血清中TLR-2和TLR-4濃度的比較 （n =10，ng/ml，±s）

表5 不同時(shí)點(diǎn)血清中TLR-2和TLR-4濃度的比較 （n =10，ng/ml，±s）

注：1）與本組T0比較，P ＜0.05；2）與C組同時(shí)點(diǎn)比較，P ＜0.05

TLR-2組別TLR-4 T0 T4 T7 T8 T0 T4 T7 T8 C 組 0.239±0.498 1.119±0.0851） 1.661±0.1261） 2.180±0.2131） 1.088±0.113 2.105±0.1581） 2.542±0.2001） 3.116±0.3301）D 組 0.232±0.448 0.869±0.1011）2）1.186±0.1301）2）1.637±0.4121）2） 1.062±0.092 1.777±0.2741）2）2.028±0.3591）2）2.525±0.4281）2）

表6 兩組患者圍手術(shù)期血清TNF-α濃度的比較 （n =10，pg/ml，±s）

表6 兩組患者圍手術(shù)期血清TNF-α濃度的比較 （n =10，pg/ml，±s）

注：與本組T0比較，1）P ＜0.05；與C組同時(shí)點(diǎn)比較，2）P ＜0.05

組別TNF-α T0 T4 T7 T8 C 組 16.562±2.522 21.331±1.390a 25.192±3.141a 28.286.±1.399a D 組 15.869±2.343 17.823±1.896ab 20.715±2.312ab 22.854±1.446ab

3 討論

右美托咪定是一種新型α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，能夠緩解手術(shù)創(chuàng)傷所造成的氧化應(yīng)激，同時(shí)穩(wěn)定術(shù)中生命體征、減少靜脈麻醉藥物和吸入麻醉藥物的用量[7-8]。本研究中D組鹽酸瑞芬太尼的用量低于C組。而兩組睜眼時(shí)間、拔管時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腹腔鏡手術(shù)中，CO2氣腹的建立會(huì)激活交感神經(jīng)，通過神經(jīng)體液因素的改變造成生命體征以及血流動(dòng)力學(xué)的改變。在本研究中，觀察兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可知：C組拔管后3 min（T7）HR升高。而D組拔管后3 min（T7）MAP、HR均低于C組，提示腹腔鏡手術(shù)中持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）右美托咪定能夠減小圍拔管期血流動(dòng)力學(xué)的波動(dòng)。國內(nèi)外學(xué)者也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]。

人工氣腹的建立除了會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)外，還會(huì)使肺的通氣/血流比例失調(diào)。其機(jī)制可能是由于腹內(nèi)高壓引起的膈肌上移、使功能殘氣量減少、氣道壓力上升。動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性（Cdyn）可較敏感地反映肺實(shí)質(zhì)的病理改變。Cdyn愈小肺功能愈差。本研究結(jié)果表明，在CO2氣腹后，氣道壓增加，Cdyn降低。而D組給予右美托咪定60和90 min后Cdyn顯著升高，提示鹽酸右美托咪定 可改善腹腔鏡手術(shù)患者的肺順應(yīng)性。

鄭勇萍[10]等發(fā)現(xiàn)全身麻醉維持期間泵注0.4μg/（kg·h）的右美托咪定可明顯降低單肺通氣引起的炎癥因子IL-6濃度升高。也有研究顯示［11］小劑量右美托咪定未能抑制單肺通氣引發(fā)的炎癥反應(yīng)。根據(jù)右美托咪定的藥代動(dòng)力學(xué)顯示，持續(xù)靜脈泵注右美托咪定1 h后可達(dá)峰濃度，停止泵注后終末半衰期為2 h[12]。而注射右美托咪定的早期, 機(jī)體會(huì)出現(xiàn)短暫的兩相心血管反應(yīng)（即短暫的血壓升高和反射性的心率減慢），最初的反應(yīng)持續(xù)5～10 min，隨后由于中樞交感神經(jīng)的抑制，突觸前α2受體被激動(dòng), 去甲腎上腺素的釋放減少, 從而引起血壓下降和心率減慢［13］。有研究顯示[14]，右美托咪定對循環(huán)系統(tǒng)的影響多發(fā)生于泵入負(fù)荷劑量之后,而緩慢給予或不給予負(fù)荷劑量能夠避免起初的高血壓和反射性的心動(dòng)過緩［15］。所以本研究采用手術(shù)開始時(shí)，持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）的右美托咪定而不給于負(fù)荷劑量。

TLRs是天然免疫受體，與內(nèi)源性和（或）外源性配體結(jié)合后，通過一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活NF-kB，誘導(dǎo)炎癥因子的分泌[16]，從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致TNF-α、IL-6等炎癥因子合成與釋放[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[18-19]，TLR-4是啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的“門戶”,肺炎球菌感染后TLR-2和TLR-4的mRNA表達(dá)水平增高[20]。有動(dòng)物離體研究認(rèn)為，右美托咪定的鎮(zhèn)痛作用能減輕圍手術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，其機(jī)制可能是作用于TLR-4/NF-kB,通過抑制NF-kB的活性，下調(diào)TLR-4 mRNA的表達(dá)，從而抑制炎癥介質(zhì)釋放減輕炎癥反應(yīng)[21-22]。本臨床研究中，持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）的鹽酸右美托咪定能降低腹腔鏡下結(jié)、直腸癌根治術(shù)患者外周血中TLR-2和TLR-4的表達(dá)，從而抑制了中性粒細(xì)胞NF-kB的激活，最終使血清中TNF-α濃度降低，有助于減輕炎癥反應(yīng)。

在腹腔鏡全身麻醉手術(shù)中輔助應(yīng)用右美托咪定可抑制交感神經(jīng)的活性和腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺的釋放，可減輕CO2氣腹造成的應(yīng)激反應(yīng)[23]、減少機(jī)體促炎因子TNF-α以及IL-6 等的合成與釋放，促進(jìn)抑炎因子IL-10等的生成［24-25］，通過抑制機(jī)體炎癥氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肺缺血再灌注損傷，改善肺功能,從而發(fā)揮肺保護(hù)作用。本研究中，術(shù)中持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）的鹽酸右美托咪定，外周血中TNF-α濃度降低、TLR-2和TLR-4的表達(dá)下調(diào)，手術(shù)60和90 min后Cdyn升高，因此，鹽酸右美托咪定改善腹腔鏡手術(shù)患者肺順應(yīng)性的機(jī)制可能為通過發(fā)揮鹽酸右美托咪定的抗炎作用，改善動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性，保護(hù)肺功能。

綜上所述，腹腔鏡結(jié)、直腸癌根治術(shù)中持續(xù)泵注0.4μg/（kg·h）鹽酸右美托咪定有助于穩(wěn)定圍拔管期血流動(dòng)力學(xué)，改善術(shù)中動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性，緩解炎癥性應(yīng)激反應(yīng)，且不影響蘇醒和拔管時(shí)間。

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