尚盼盼 王愛平

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科 北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心 皮膚病分子診斷北京市重點實驗室，北京 100034)

伊曲康唑是第一代口服三唑類廣譜抗真菌藥物，其作用機制是通過抑制真菌細胞色素P450依賴甾醇14α-脫甲基化酶的活性，影響真菌細胞膜中重要成份麥角固醇的合成而發(fā)揮抗真菌作用。其對皮膚癬菌、念珠菌屬、孢子絲菌屬、暗色真菌、雙相真菌等均具有較高的抗菌活性，被廣泛應(yīng)用于臨床治療各種真菌感染。近年來的研究也發(fā)現(xiàn)伊曲康唑還具有一些非抗真菌作用，包括治療南美洲錐蟲病 (Chagas病)、皮膚利什曼病、基底細胞癌及嬰兒皮膚血管瘤等[1]。本文就伊曲康唑臨床應(yīng)用的安全性進行分析，尤其關(guān)注在兒童、孕婦、老年人等特殊人群中應(yīng)用的安全性。

1 伊曲康唑引起的不良反應(yīng)

1.1 伊曲康唑的肝臟毒性

伊曲康唑在體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝，主要通過細胞色素P450酶CYP3A4轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑和其他非活性代謝物，被認為是人體內(nèi)CYP3A4的有效的抑制劑，在與一些其他CYP3A4的底物藥物合用時會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)，如環(huán)孢素、他克莫司、阿普唑侖、硝苯地平、辛伐他汀、長春新堿、阿司咪唑等[2]。伊曲康唑引起無癥狀性肝酶升高率在連續(xù)療法中約占1%～5%，沖擊療法中約占1.7%～2%[3]。引起的肝損傷源于藥物代謝，多為一過性，大多數(shù)患者在停藥后的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常[3]。1項來自臺灣的口服抗真菌藥物所致的藥物性肝炎的回顧性研究中顯示，在8 368例服用伊曲康唑的患者中，有3例出現(xiàn)藥物性肝炎，占總?cè)藬?shù)的0.36‰，無死亡病例報道。另1項來自英國的研究，在69 830例人群中運用伊曲康唑出現(xiàn)藥物性肝炎的發(fā)病率為0.1‰[4]。

1.2 心臟毒性

有關(guān)伊曲康唑的引起心臟毒性的報道，包括充血性心力衰竭，負性心力的作用[5]。伊曲康唑可以通過抑制心臟hERG鉀離子通道，引起QT間期延長，Salem等[6]回顧1995～2015年報道的引起扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的三唑類藥物共191例，其中伊曲康唑占到11.5% (22/191)，報道的大多數(shù)病例合用有相互作用的藥物，且近一半的患者的是在用藥后第1周出現(xiàn)，由于伊曲康唑在體內(nèi)代謝的半衰期長，約為42 h，可以在停藥后數(shù)天出現(xiàn)。在使用三唑類抗真菌藥物時，應(yīng)避免使用存在相互作用的藥物，其次在高危患者中使用時要注意監(jiān)測QT間期。

1.3 其他不良反應(yīng)

臨床上應(yīng)用伊曲康唑常見的不良反應(yīng)還包括惡心、上腹痛、腹瀉及皮疹等不良反應(yīng)，但多數(shù)癥狀輕微，在對癥治療或停藥后可緩解。Bastos等[7]觀察伊曲康唑治療645例皮膚孢子絲菌病的患者，平均治療時間為12周 (2～64周)，臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率在伊曲康唑用量100 mg/d組為18.1%，在用量200～400 mg/d組為21.9%，其中最主要的不良反應(yīng)為惡心及上腹部疼痛，而嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率與其他非系統(tǒng)抗真菌藥物治療的發(fā)生率相仿。在一項關(guān)于長期使用伊曲康唑組 (100 mg/次，2次/d,治療6～12個月)與使用伏立康唑組治療副球孢子菌病的觀察中發(fā)現(xiàn)，伊曲康唑組最多見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為心動過緩、腹瀉和頭痛，該組治療相關(guān)不良反應(yīng)明顯低于伏立康組[8]。

2 伊曲康唑在特殊患者中的應(yīng)用

2.1 嬰幼兒及兒童

研究顯示伊曲康唑在兒童中的不良反應(yīng)與成人基本一致，且兒童對該藥有很好的耐受性，不良反應(yīng)少見 (1.9%～3.5%)，因兒童同時患幾種疾病的概率較成人少，因此藥物間相互作用問題不如成人突出，與成人相比不良反應(yīng)發(fā)生率更低[3]。Chen等[9]總結(jié)了伊曲康唑在嬰幼兒中的應(yīng)用情況，回顧了45篇文獻報道，其中在23篇關(guān)于42例病例報道中，除1例嬰幼兒出現(xiàn)輕中度的腹瀉外其余均無不良反應(yīng)的描述。在其他的一些報道中有出現(xiàn)輕中度的胃腸道反應(yīng) (惡心、嘔吐、腹瀉及便秘)、肝酶升高、頭痛、腹痛、發(fā)熱、皮疹和鼻出血；少數(shù)出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)但也缺乏明確的證據(jù)。文中提出在肝功能正常且不合并應(yīng)用長春新堿及伊立替康等與伊曲康唑有相互作用的藥物的嬰幼兒中給予伊曲康唑是安全有效的。推薦淺表真菌感染伊曲康唑用量5 mg·kg-1·d-1，系統(tǒng)真菌感染為10 mg·kg-1·d-1。

2.2 在孕婦中的應(yīng)用

關(guān)于伊曲康唑在孕婦中的臨床研究較少，Bar-Oz等[10]對妊娠期間使用伊曲康唑進行回顧性隊列分析，在妊娠前3個月使用伊曲康唑發(fā)生新生兒先天性畸形率為未使用組的4倍，而他們在前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，229位孕婦在妊娠前3個月每天用伊曲康唑50～800 mg，用藥時間平均8.5±12.4 d，和正常對照組在胎兒致畸率上無差異，而成活率及新生兒體重較正常對照組低[11]。de Santis等[12]評估了在懷孕前3個月中用過伊曲康唑的206名孕婦和沒有用過伊曲康唑的207名孕婦，治療的中位值為6.9±6.4 d，每天劑量為182±63 mg，孩子先天性異常及早產(chǎn)和新生兒體重兩組無統(tǒng)計學(xué)差異。

伊曲康唑在動物實驗中對小鼠有明確的胚胎毒性及致畸作用[12]，臨床實驗沒有證據(jù)證明該藥能夠增加妊娠的風(fēng)險，特別是在妊娠的前3個月用藥。

2.3 在老年人中的應(yīng)用

老年人隨著年齡的增高，身體器官逐漸老化，機體的代謝能力變?nèi)?，同時老年人更易伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，多種藥物同時應(yīng)用的機會多，藥物相互作用的問題也就更顯著[3]。在一項關(guān)于伊曲康唑治療老年甲真菌病患者的研究中，將78例老年人 (年齡>65歲)隨機分為治療組和對照組，治療組應(yīng)用伊曲康唑沖擊療法，對照組采用伊曲康唑和特比萘芬序貫沖擊療法。治療組2例患者出現(xiàn)惡心，胃不適，化驗結(jié)果正常；對照組2例出現(xiàn)肝酶升高，停藥1個月后恢復(fù)正常，3例有能耐受的胃腸道不適。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)伊曲康唑與基礎(chǔ)用藥間的相互不良作用[13]。

徐精彩等[14]觀察46例老年 (70～87歲)肺部真菌感染患者采用伊曲康唑治療14～42 d，有1例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng) (惡心、嘔吐)，肌注胃復(fù)安緩解；1例出現(xiàn)可耐受頭痛，3～5 d自行緩解；1例出現(xiàn)肝酶升高，停藥后恢復(fù)；總體不良反應(yīng)率為7%。孫文萍等[15]對18例經(jīng)伊曲康唑治療的老年 (64～91歲)肺部真菌感染的療效和安全性進行了分析，采用靜脈滴注伊曲康唑，1例出現(xiàn)腹脹、惡心，1例出現(xiàn)肝酶升高，在停藥及給予對癥治療后均獲得緩解。劉神幼等[16]分析42例靜脈滴注伊曲康唑治療老年患者肺部侵襲性真菌感染，有5例發(fā)生不良反應(yīng)，其中2例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不適，肝酶升高、黃疸及遲發(fā)型皮疹各1例，經(jīng)對癥處理后緩解。

2.4 在其他患者中的應(yīng)用

伊曲康唑因其抗菌譜廣、不良反應(yīng)低，廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤及器官移植等需大量應(yīng)用免疫抑制劑患者的抗真菌治療中。紀宇等[17]研究在174例造血干細胞移植患者中應(yīng)用靜脈滴注伊曲康唑，平均年齡為37.5歲，伊曲康唑用量為前兩日400 mg/d，隨后200 mg/d，治療中位療程為12 (1～53) d，有4例出現(xiàn)輕至中度的轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)，1例出現(xiàn)胸悶、憋氣、停藥后好轉(zhuǎn)，不良事件發(fā)生率為2.87% (5/174)。一項采用伊曲康唑預(yù)防和治療急性白血病患兒 (平均6歲)侵襲性真菌感染 (213例)的研究發(fā)現(xiàn)[18]，口服伊曲康唑5 mg·kg-1·d-1至影像學(xué)無侵襲性真菌感染改變，用藥時長不詳，僅有1例患兒因心律失常而停用，少數(shù)患兒有輕度惡心，部分患兒出現(xiàn)低鉀血癥，及時對癥處理后緩解。58例中位年齡為34 (8～75)歲的惡性血液病患者中，給予伊曲康唑靜脈治療真菌感染，9例發(fā)生不良反應(yīng) (15.5%)，4例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不適，其中2例因不能耐受而停藥；1例合并嚴重肺炎及心功能衰竭的患者因發(fā)生明顯的心悸胸悶癥狀而停藥；4例輕度肝酶升高, 給予對癥治療后恢復(fù)正常；所有患者均未發(fā)生嚴重危及生命的不良反應(yīng)[19]。

羅曉等[20]通過對68例急診重癥監(jiān)護病房侵襲性真菌感染患者采用伊曲康唑治療，年齡在35～90歲 (平均75.1±11.1歲)，其中55例患有4種以上疾病，首日治療400 mg/d，以后200 mg/d，平均療程14.2±4.4 d。11例發(fā)生不良反應(yīng)，女性7例，男性4例；肝酶異常 (ALT、AST、TBIL升高)4例，腎功能異常 (血肌酐升高，肌酐清除率下降)1例，出現(xiàn)高血壓1例，頭暈、頭痛1例，4例出現(xiàn)低鉀血癥。在停藥和對癥治療后不良反應(yīng)均緩解，未見嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。另一項在16例肝衰竭合并肺部真菌感染患者中，給予伊曲康唑靜脈滴注治療，出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，其中低鉀血癥4例，輕度的胃腸道反應(yīng)1例，表現(xiàn)為惡心、嘔吐，經(jīng)對癥治療后均緩解。作者指出伊曲康唑治療肝衰竭合并肺部真菌感染安全有效，可以作為治療肝衰竭合并肺部真菌感染的選擇[21]。

3 小 結(jié)

伊曲康唑在上市的近30年，被廣泛應(yīng)用于治療各種真菌感染性疾病，該藥在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出良好的安全性，臨床上常見的不良反應(yīng)為惡心、上腹疼等消化道癥狀，多為一過性，在停藥或?qū)ΠY治療后能夠緩解。除了普通人群中應(yīng)用有較高的安全性外，其在兒童、老年人、孕婦等一些特殊人群中的應(yīng)用也有很高的安全性及良好的耐受性，多數(shù)研究表明該藥在兒童及老年人中應(yīng)用是安全有效的，而關(guān)于其在孕婦中應(yīng)用的臨床研究較少，但在已有的少數(shù)研究中并未見其有明顯的致畸作用，而該藥在嚙齒類動物的試驗中有明顯的致畸作用。FDA將其在孕婦中的使用等級定為C級，孕婦在使用該藥時一定要權(quán)衡利弊，懷孕前3個月的孕婦應(yīng)盡量避免使用。關(guān)于伊曲康唑的少見及罕見不良反應(yīng)偶見報道，或于個人體質(zhì)有關(guān)。總的來看，在把握好藥物適應(yīng)癥的前提下，該藥在臨床上應(yīng)用有很好的耐受性及安全性。