李俊超， 張開賢，王 超， 陸 建，王 勇， 陳 荔，朱光宇， 郭金和

食管內(nèi)照射支架置入術(shù)已成為晚期食管癌的常見治療方式之一［1-2］，不僅可以緩解吞咽困難，而且對腫瘤有一定的內(nèi)照射作用。但是食管內(nèi)照射支架置入術(shù)后存在一定的并發(fā)癥，其中良性再狹窄問題仍較為突出［3］。為進一步減少食管支架術(shù)后良性再狹窄發(fā)生率，本研究對食管內(nèi)照射支架進行改進，研制出了全覆膜分節(jié)食管內(nèi)照射支架，旨在通過回顧性研究，探討全覆膜分節(jié)食管內(nèi)照射支架與普通食管內(nèi)照射支架在術(shù)后并發(fā)癥及生存時間等方面的差異，為進一步臨床應(yīng)用提供經(jīng)驗。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 患者資料 收集2013年9月至2015年9月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院收治的食管癌患者，其納入標(biāo)準(zhǔn)為：①有進行性吞咽困難癥狀且影像、病理證實為食管癌；②無外科手術(shù)指征或拒絕手術(shù)；③KPS評分＞30分且吞咽困難分級為Ⅲ或Ⅳ級；④食管腫瘤未侵及氣管；⑤在接受食管內(nèi)照射支架置入治療后未進行放化療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性食管癌引起的吞咽困難；②病變上緣超過T1上緣水平者；③同時合并其他惡性腫瘤者；④腫瘤范圍超過10 cm。

1.1.2 介入設(shè)備及輔助材料 影像設(shè)備用DSA機（GE，INNOVA3100），輔助材料：超滑泥鰍導(dǎo)絲、5 F導(dǎo)管（Terumo），超硬導(dǎo)絲（Boston），對比劑為歐乃派克（Omnipaque，300mg I/ml）。

1.2 方法

1.2.1 放射粒子劑量計算 術(shù)前患者常規(guī)行胸部CT檢查，對患者胸部CT每個層面上食管腫瘤進行準(zhǔn)確的輪廓勾畫；運用治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS，北京飛天兆業(yè)科技有限公司）在精確的三維坐標(biāo)系下，顯示重建的食管腫瘤的三維立體圖像，計算出所需125I粒子的活度及數(shù)量。125I粒子選用上海欣科醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)的BT-125-1型125I密封粒子。

1.2.2 食管內(nèi)照射支架的制備（南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技有限公司） 普通食管內(nèi)照射支架的制作已報道［3］。全覆膜分節(jié)食管內(nèi)照射支架將傳統(tǒng)支架分為3節(jié)，兩端端口節(jié)段長度為15 mm，中間節(jié)段則視病變范圍而定。直徑視病變部位及病灶狹窄程度可選擇16～20mm等（直徑以腫瘤部位而定，胸上段16mm，胸中段18 mm，胸下段20mm），連接處采用鎳鈦金屬絲，長度為5 mm。支架全覆硅膠膜，其中兩端超出支架口部5 mm，同時在杯口部采用自中間向口部逐漸減少編織絲的密度并逐漸加大編織絲的間隔的方法，最終形成波浪狀杯口設(shè)計。

將經(jīng)TPS系統(tǒng)計算的放射粒子固定到內(nèi)照射支架上（圖1），使用前將內(nèi)照射支架裝進食管支架推送器內(nèi)即可。

圖1 兩種支架外觀

1.2.3 食管內(nèi)照射支架置入 在DSA透視下，患者取仰臥位、利多卡因膠漿局麻下口咬牙墊，經(jīng)口腔置入導(dǎo)絲和導(dǎo)管，分別于病變上下端推注對比劑明確病變的長度及狹窄程度，交換超硬導(dǎo)絲、撤出導(dǎo)管。如果病變部位食管狹窄嚴(yán)重，預(yù)計食管支架釋放系統(tǒng)無法通過或支架釋放后無法撤出時，則先行病變部位球囊成形術(shù)。然后再根據(jù)病變的長度選擇合適的內(nèi)照射支架，沿超硬導(dǎo)絲將支架推送器送至病變部位，采用近端定位法確認(rèn)定位準(zhǔn)確后釋放支架，要求置入內(nèi)照射支架系統(tǒng)超出病變上下端10mm（圖 2）。

圖2 食管支架置入過程

1.2.4 納入觀察指標(biāo) 收集患者術(shù)后于我院復(fù)診資料，包括患者術(shù)后是否發(fā)生支架再狹窄、移位、嚴(yán)重胸痛、出血、食管瘺、肺炎及發(fā)熱情況，并記錄發(fā)生時間、持續(xù)時間、相關(guān)處理及預(yù)后。同時收集患者術(shù)后功能狀態(tài)資料并記錄生存時間。

支架再狹窄定義為患者吞咽困難評分增加1級及以上，并經(jīng)影像學(xué)證實。支架移位，影像學(xué)以某一椎體為定位標(biāo)志，因食管和椎體的相對位置不固定、臥位姿勢均對測量結(jié)果產(chǎn)生影響，定義為向上或向下移動超過1個椎體距離為支架移位。移位分為4模式：①部分向上（近端）遷移；②部分向下（遠端）遷移；③完全遷移進入胃，和④完全遷移到腸道［4］。本研究將①②定義為部分移位；③④為完全移位。

部分患者由于發(fā)生支架再狹窄、移位或者食管其他部位狹窄時，需再次甚至多次置入支架，在本研究中再狹窄和移位的資料均針對置入的第1枚食管支架［5］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗和Levene檢驗，分別檢驗樣本正態(tài)性及方差齊性。正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示。計量資料采用獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。分類資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗法。生存期采用log rank檢驗進行比較。所有檢驗以P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

共收集66例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例資料，接受全覆膜分節(jié)食管粒子內(nèi)照射支架置入術(shù)的30例患者為實驗組，接受普通食管內(nèi)照射粒子支架置入術(shù)的36例患者為對照組。兩組患者的基線資料見表1。

2.1 手術(shù)情況

兩組病例所置入支架直徑16～20mm，長6～15 cm。本研究中，單顆粒子放射性活度為0.6或0.8mCi，處方劑量為 80 Gy［6］。 兩組支架置入成功率均為100%，術(shù)中支架置入滿意，支架膨脹良好，無粒子脫落及支架斷裂。術(shù)后患者吞咽困難明顯緩解，吞咽困難等級均低于Ⅲ級。

2.2 術(shù)后兩組并發(fā)癥比較（見表2）

2.2.1 再狹窄 術(shù)后共17例出現(xiàn)支架再狹窄，其中13例位于支架上端端口，4例位于支架下端端口，10例在支架再狹窄端置入普通食管支架，術(shù)后吞咽困難癥狀緩解，4例置入胃腸營養(yǎng)管，3例放棄進一步治療未進行特殊處理。實驗組發(fā)生6例，再狹窄率為20.0%，對照組發(fā)生11例，再狹窄率為30.6%，兩組無統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0.403）。實驗組中位支架再狹窄時間為161.5（145～225）d，對照組中位支架再狹窄時間為138（121～146）d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.025）（如表 3）。

表1 患者基線資料

表2 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 n（%）

表3 兩組發(fā)生再狹窄及移位時間比較

2.2.2 移位 術(shù)后共13例出現(xiàn)支架的移位。其中7例為完全移位，6例為部分移位。7例完全移位中，6例（實驗組5例，對照組1例）于門診復(fù)查時（1、3、6個月）發(fā)現(xiàn)支架移位至胃內(nèi)，即在內(nèi)鏡下取出。支架取出順利，術(shù)后病理未見腫瘤細(xì)胞，為纖維組織。1例（實驗組）術(shù)后4個月因腸梗阻發(fā)現(xiàn)支架完全移位至回腸，內(nèi)鏡下無法取出，行外科手術(shù)取出支架。支架取出后，2例（實驗組1例，對照組1例）行普通食管支架置入，5例（實驗組）密切隨訪觀察至術(shù)后6個月，未發(fā)生復(fù)發(fā)性吞咽困難，未再次行支架置入。6例部分移位，實驗組中4例在術(shù)后門診復(fù)查（1、3、6、9 個月）時發(fā)現(xiàn)支架向上或下方移位 2～5 cm，及時在內(nèi)鏡下調(diào)整支架位置，效果良好；對照組中2例在術(shù)后5個月時患者因復(fù)發(fā)性吞咽困難門診復(fù)查時發(fā)現(xiàn)支架向下方移位3 cm，在原支架上端放置普通食管支架解除吞咽困難癥狀，隨訪期內(nèi)未發(fā)生支架的繼續(xù)移位。實驗組發(fā)生10例，完全移位6例，部分移位4例，移位率為33.3%；對照組發(fā)生3例，完全移位1例，部分移位2例，移位率為 8.3%，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0.014）。實驗組中位移位時間為91.5（77～144）d，對照組中位移位時間為166（119～181） d，無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.236）（如表 3）。

2.2.3 術(shù)后其他并發(fā)癥 主要包括嚴(yán)重胸痛、出血、肺炎、食管瘺形成等，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。胸痛一般都能在術(shù)后3 d緩解，但有9例（實驗組4例，對照組5例）出現(xiàn)嚴(yán)重胸痛，使用鎮(zhèn)痛藥效果良好，在術(shù)后1個月，所有患者胸痛癥狀均消失。4例（實驗組2例，對照組2例）出現(xiàn)急性上消化道大出血，搶救無效后死亡，3例（實驗組2例，對照組1例）出現(xiàn)自限性出血癥狀，術(shù)后1個月消失。3例（實驗組1例，對照組2例）發(fā)生食管氣管瘺，飲水嗆咳癥狀明顯，均行普通食管支架堵瘺，恢復(fù)進食。

2.2.4 生活質(zhì)量與生存期 患者在術(shù)后1個月進行 KPS 評分，兩組分別為 70（50～80）分和 70（60～80）分，較術(shù)前均增加10分以上，患者吞咽困難情況明顯好轉(zhuǎn)。本研究中，兩組患者至隨訪結(jié)束均死亡。絕大部分患者死于惡病質(zhì)，對照組中有1例因食管癌侵及氣管黏膜造成氣道狹窄、拒絕置入氣管支架而死亡。實驗組患者平均生存期為201.3 d，中位生存期為186（90～277）d，對照組平均生存期為180.5 d，中位生存期為 178（92～256）d。 兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.486）。兩組生存期Kaplan-Meier曲線見圖3。

圖3 實驗組與對照組病例生存期Kaplan-Meier曲線

3 討論

在惡性腫瘤中，食管癌的發(fā)生率排第8位，在癌癥相關(guān)的死因中，食管癌排第6位，發(fā)展中國家占新增病例和死亡人數(shù)中所占比例超過80%［7-8］，我國是食管癌的高發(fā)區(qū)［9］。食管癌預(yù)后較差，患者5年生存率15%～20%［10］。國內(nèi)自20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用食管支架治療食管狹窄，食管支架能緩解患者的吞咽困難癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，但這僅僅是一種“對癥治療”，對腫瘤組織并無治療作用［11］。郭金和等［12-13］將125I粒子捆綁于食管支架上，設(shè)計出食管內(nèi)照射支架，在擴張食管狹窄段的同時對腫瘤進行持續(xù)的低劑量、近距離照射。臨床研究證實，食管內(nèi)照射支架降低了術(shù)后支架再狹窄率、延長了患者的生存期［2，14］。但是食管內(nèi)照射支架置入術(shù)后良性再狹窄率仍無法避免，復(fù)發(fā)性吞咽困難發(fā)生率達28%［1］，新一代支架亟待研發(fā)。

覆膜支架術(shù)后再狹窄的主要原因是支架兩端的肉芽增生組織和/或腫瘤組織的過度生長［15］。內(nèi)照射支架能有效降低腫瘤過度生長引起的支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生［3］。本課題組在前期研發(fā)的基礎(chǔ)上開發(fā)了全覆膜分節(jié)食管內(nèi)照射支架。支架兩端采用超覆膜設(shè)計，一方面，在支架端口與食管壁之間形成一定的緩沖帶，減少支架端口對正常食管壁的刺激［16］；另一方面，可阻擋腫瘤組織向腔內(nèi)生長。但全覆膜支架可能容易引起術(shù)后移位，為此增加了分節(jié)設(shè)計，目的是增加支架的縱向順應(yīng)性，每個支架節(jié)段之間采用金屬絲連接，可緩沖食管蠕動食物通過支架產(chǎn)生的向下的推力，期待減少支架的移位。

本研究中，在再狹窄時間方面，實驗組較對照組延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，改良支架能有效延長內(nèi)照射支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生時間。雖然在預(yù)防狹窄方面得到了較為滿意的結(jié)果，但分節(jié)食管內(nèi)照射支架卻增加了支架移位率，原因有：①支架兩端采用的超覆膜設(shè)計阻礙了食管內(nèi)皮化過程，使支架兩端難以固定；②125I粒子起到了一定的減瘤作用，使得原本狹窄的食管得到一定的擴張，支架易于移位［17］；③分節(jié)的改良構(gòu)型一定程度增加支架的縱向順應(yīng)性，但是支架節(jié)段之間的金屬絲硬度較高，使支架整體順應(yīng)性增加不足。因此如何讓分節(jié)改良型支架具有更好的順應(yīng)性，確保在粒子抑制腫瘤的情況下不發(fā)生移位，仍是今后研發(fā)的重點。

關(guān)于移位的處理，支架的部分移位，相比于普通食管內(nèi)照射支架在部分移位后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性吞咽困難癥狀需再次置入食管支架，全覆膜分節(jié)食管內(nèi)照射支架因全覆膜及兩端超覆膜的構(gòu)型可嘗試于內(nèi)鏡下調(diào)整其位置，本研究中效果滿意。這都為食管內(nèi)照射支架的可回收提供一定的理論基礎(chǔ)。本研究中有1例患者在術(shù)后4個月時突發(fā)腹痛、惡心嘔吐，影像學(xué)證實支架移位至回腸內(nèi)，造成腸梗阻，后經(jīng)外科手術(shù)取出，這也提示在支架置入術(shù)后需定期復(fù)查，對支架移位早發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)，以免支架完全移位到腸道造成腸梗阻［18-20］。

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