劉 娟，程 琳，馮 春，王 芳，馬建鴻，張元珍

(1 武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 武漢 430071，107204936@qq.com； 2 湖北省產(chǎn)前診斷與優(yōu)生臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖北 武漢 430071)

隨著孕婦外周血中胎兒游離DNA(cell-free fetal DNA, cffDNA)的發(fā)現(xiàn)，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)(Non-invasive Prenatal Testing, NIPT)被廣泛用于產(chǎn)前篩查胎兒13、18及21-三體。然而該技術(shù)對于其他染色體異常的檢測仍具有一定局限性，且易受母親體細(xì)胞嵌合或胎盤嵌合體的影響[1-2]。孕婦外周血中的胎兒有核紅細(xì)胞(fetal nucleated Red Blood Cells, fnRBCs)因來源于胎兒，具有胎兒的全部遺傳信息，且不受胎盤嵌合體的影響而被認(rèn)為是用于無創(chuàng)產(chǎn)前診斷的最佳細(xì)胞。但由于存在于孕婦外周血中的胎兒有核紅細(xì)胞數(shù)量少等原因，該類細(xì)胞用于無創(chuàng)產(chǎn)前診斷目前仍處于探索之中[3-5]。就目前情況而言，產(chǎn)前診斷技術(shù)仍是胎兒染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常產(chǎn)前檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

產(chǎn)前診斷又名宮內(nèi)診斷，其主要方法如羊膜腔穿刺術(shù)(Amniocentesis, AC)、經(jīng)皮臍血穿刺術(shù)(Percutaneous Umbilical cord Blood Sampling, PUBS)和絨毛穿刺取樣(Chorionic Villus Sampling, CVS)等為侵入性診斷方法，有導(dǎo)致孕婦感染、出血甚至流產(chǎn)的風(fēng)險，且存在獲取的胎兒細(xì)胞在培養(yǎng)過程中受污染而導(dǎo)致培養(yǎng)失敗等問題。除此之外，分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展導(dǎo)致獲得的診斷結(jié)果包含宏觀上和微觀上的染色體異常，具有內(nèi)容的多樣性和解讀的復(fù)雜性，因此產(chǎn)前診斷中有許多倫理問題不容忽視。

1 咨詢中涉及的倫理問題

在行產(chǎn)前診斷前的咨詢中，要明確告知孕婦及其家屬行產(chǎn)前診斷的目的及相關(guān)風(fēng)險(如流產(chǎn)風(fēng)險及染色體異常風(fēng)險)等，尊重孕婦及其家屬的知情同意權(quán)。知情同意主要包含以下三要素：①醫(yī)生充分告知孕婦行此次產(chǎn)前診斷的目的、風(fēng)險以及后續(xù)的處理措施；②孕婦理解醫(yī)生所告知的這些信息；③孕婦自行選擇接受或拒絕醫(yī)生提出的方案。此時，孕婦所獲得的信息是復(fù)雜的、專業(yè)化的、可能會難以消化，尤其是在高度焦慮和緊張狀況下，其處理復(fù)雜信息的能力顯著降低[6]。有研究表明，孕婦越焦慮，在行產(chǎn)前診斷操作過程中其感知的疼痛強度就越高[7]。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)注意醫(yī)患溝通的方式及技巧，在咨詢時可適當(dāng)普及產(chǎn)前診斷相關(guān)知識以降低孕婦的焦慮和擔(dān)憂。再者，醫(yī)生談話時的語氣、語調(diào)及語速等也會影響咨詢的結(jié)果，故在與孕婦溝通過程中，以中立的態(tài)度進(jìn)行非指令性咨詢對醫(yī)務(wù)人員而言是十分重要的。除此之外，因種族、經(jīng)濟(jì)條件、教育背景等差異，孕婦需要獲得適合其個人需求的信息，這往往也是比較困難的。在這種情況下，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行適合孕婦需求的咨詢。對于產(chǎn)前診斷結(jié)果的解讀，隨著現(xiàn)有分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，導(dǎo)致了染色體微缺陷綜合征的檢出，由于這些微缺陷綜合征大多十分罕見，部分可能表型輕微，從而給咨詢及決策帶來了困難。除此之外，診斷結(jié)果的分析，不僅需要醫(yī)務(wù)人員對相關(guān)知識有深入的了解，而且需要注重談話技巧，以能夠讓孕婦及其家屬理解為目的，客觀詳細(xì)地告知孕婦及其家屬胎兒的實際情況及預(yù)后，使其在充分了解胎兒具體情況的基礎(chǔ)上作出適合自身的抉擇。

2 孕周及胎兒異常類別涉及的倫理問題

美國、澳大利亞等國家限定終止妊娠允許時間為24周之前，24周后的胎兒為有生機(jī)兒，除非孕婦情況不允許繼續(xù)妊娠，否則禁止終止妊娠。在我國，一般以28周為界，28周以前的胎兒尚不具備生存能力，對于產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)異常者，醫(yī)務(wù)人員告知胎兒具體情況及預(yù)后，孕婦及其家屬可在醫(yī)生的建議下選擇繼續(xù)或終止妊娠。而當(dāng)胎兒已具備生存能力時，便涉及未出生兒童權(quán)利相關(guān)倫理問題，此時應(yīng)將胎兒視為有生命的個體，醫(yī)務(wù)人員有義務(wù)遵循有益/不傷害原則。除非孕婦自身情況不允許繼續(xù)妊娠，否則應(yīng)努力救治胎兒。部分患兒出生后會對孕婦、家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，但基于倫理學(xué)上公平公正原則，社會有義務(wù)保護(hù)和負(fù)擔(dān)這些缺陷兒童，使其生活幸福。若胎兒異常滿足以下兩個條件，則選擇終止妊娠才是符合倫理原則的：①胎兒疾病診斷明確；②經(jīng)診斷的胎兒疾病可導(dǎo)致胎兒死亡，或患兒雖在出生后短期內(nèi)存活，但缺乏認(rèn)知發(fā)育能力[8]。某些胎兒畸形，如無腦兒、腦膨出等便滿足以上條件，原則上可將這些異常胎兒視為無生存能力胎兒，終止妊娠并不違背倫理原則；而對于部分心臟畸形、輕度腎積水、唇腭裂等胎兒，這些畸形不會危及生命，出生后患兒亦具有認(rèn)知發(fā)育能力，除非孕婦自身情況不允許繼續(xù)妊娠，否則禁止終止妊娠。例如，經(jīng)超聲檢測發(fā)現(xiàn)胎兒臍膨出的孕婦前來行產(chǎn)前診斷，診斷結(jié)果未見明顯染色體異常，在這種情況下，應(yīng)告知孕婦及其家屬胎兒的具體情況及預(yù)后，有條件者可尋求新生兒科及相關(guān)科室的指導(dǎo)及幫助。目前，產(chǎn)前診斷技術(shù)只有在符合資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中才能開展，一些來自于偏遠(yuǎn)地區(qū)的具有產(chǎn)前診斷指征的孕婦來院行產(chǎn)前診斷時可能已錯失最佳診斷時機(jī)，這些也是不容忽視的問題。在這種情況下，需要有足夠的資源保證那些有行產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢指征的孕婦得到初級衛(wèi)生保健服務(wù)醫(yī)院轉(zhuǎn)診和后續(xù)診斷工作。

3 性別檢測中涉及的倫理問題

在我國，為維持男女性別比例平衡，除一些嚴(yán)重的性染色體連鎖性疾病，如甲型血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥等會在產(chǎn)前診斷中告知孕婦胎兒性別外，性別鑒定是被禁止的。然而，若產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)胎兒性染色體非整倍體異常(Sex Chromosomal Aneuploidy，SCA),如Turner綜合征(45, X)、Klinefelter綜合征(47, XXY)等，則告知孕婦胎兒性別是無法避免的。在這些性染色體異常中，Turner綜合征可分為X單體型和嵌合體型等，其中，嵌合體型如45, X/46, XX的表型可能與嵌合體中正常細(xì)胞所占比例相關(guān)，正常細(xì)胞所占比例越高則臨床表現(xiàn)越輕微[9]；Klinefelter綜合征是導(dǎo)致男性不育的重要原因之一，對于部分不育患者，目前可通過睪丸取精術(shù)等實現(xiàn)生育目的，但不同核型成功率相差很大，這些均導(dǎo)致產(chǎn)前診斷咨詢及抉擇的困難。研究表明，產(chǎn)前診斷為SCA的妊娠終止率差別很大[10]。與決定終止妊娠相關(guān)的因素包括父母對胎兒未來發(fā)育的擔(dān)心以及醫(yī)務(wù)人員的指導(dǎo)性建議等。因此，對于性染色體異常胎兒而言，應(yīng)由多學(xué)科合作的咨詢團(tuán)隊為孕婦及其家屬提供更為全面的產(chǎn)前診斷咨詢，使其獲得關(guān)于胎兒盡可能詳盡的信息，以便做出更好的選擇。除此之外，咨詢醫(yī)生應(yīng)以客觀公正的態(tài)度告知孕婦及其家屬胎兒出生后可能發(fā)生的情況及治療方法，這種非指導(dǎo)性咨詢才能提供更好的知情決策。

4 操作過程中涉及的倫理問題

據(jù)報道，侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)導(dǎo)致孕婦感染、流產(chǎn)的風(fēng)險為1%～2%，且羊膜腔穿刺術(shù)導(dǎo)致的感染可誘發(fā)早產(chǎn)[11-12]。因此，產(chǎn)前診斷操作應(yīng)由具有相關(guān)臨床、超聲及護(hù)理經(jīng)驗的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行。在行有創(chuàng)操作過程中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)章制度，盡可能地降低孕婦感染及流產(chǎn)風(fēng)險。為提高穿刺成功率，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在術(shù)前對孕婦及胎兒進(jìn)行全面檢查，了解孕婦是否合并其他疾病，胎兒及胎盤在宮內(nèi)的情況等。行產(chǎn)前診斷操作時，操作者應(yīng)做到果斷、迅速進(jìn)針，避免反復(fù)進(jìn)針增加出血風(fēng)險[13]。除此之外，先進(jìn)的技術(shù)，如更好的超聲及針頭設(shè)備，改進(jìn)的羊膜腔穿刺術(shù)，專業(yè)的超聲醫(yī)務(wù)人員等會提高穿刺安全性[7,12,14]。研究表明，孕24周后羊膜腔穿刺術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為4.8%，因此羊膜腔穿刺術(shù)應(yīng)盡可能在24周前進(jìn)行[15]。還有研究表明，在侵入性手術(shù)前，孕婦的焦慮反應(yīng)增強可對胎兒臍動脈血流量產(chǎn)生影響[16]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)掌握與孕婦的溝通技巧，在操作前應(yīng)盡量平復(fù)孕婦的焦慮情緒，操作中適時安撫孕婦，以盡量避免產(chǎn)前診斷并發(fā)癥的發(fā)生。不僅如此，醫(yī)護(hù)人員在術(shù)后也應(yīng)注重與孕婦的交流，詳細(xì)告知其注意事項，減輕其心理壓力及負(fù)擔(dān)，這些均有利于患者的術(shù)后恢復(fù)。由于產(chǎn)前診斷中檢測的樣本主要為胎兒的羊水、絨毛組織及臍帶血等物質(zhì)，不同檢測物可能會送至不同檢驗部門檢測。因此，為保證檢測結(jié)果的可靠性，在樣本的送檢過程中也應(yīng)規(guī)范流程，確保送檢樣本的質(zhì)量。對于行產(chǎn)前診斷的孕婦而言，在產(chǎn)前診斷過程中的任何一項環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，如無菌操作不規(guī)范、信息核對出現(xiàn)疏忽、送檢標(biāo)本保存不當(dāng)?shù)?，均會對孕婦和胎兒造成無法挽回的傷害。因此，在產(chǎn)前診斷中，應(yīng)制定相應(yīng)的規(guī)章制度及操作規(guī)范，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)認(rèn)真責(zé)任，以保護(hù)母胎利益為首位。

5 輔助生殖技術(shù)受孕者涉及的倫理問題

對于不孕不育夫婦而言，輔助生殖技術(shù)(Assisted Reproductive Techniques, ART)為其家庭帶來了幸福和希望。胚胎植入前遺傳診斷(Preimplantation Genetic Diagnosis, PGD)即在胚胎植入前進(jìn)行細(xì)胞及分子遺傳性檢測，剔除帶致病基因和異常核型的胚胎，移植正?；蚝秃诵偷呐咛?，從而得到健康后代。在過去的20年中，許多國家已將其視為患遺傳性疾病或殘疾高危者的既定選擇[17]。目前，該方法已用于檢測亨廷頓病(Huntington disease)、脆性X綜合征(Fragile X syndrome)、假肥大型肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne Muscular Dystrophy, DMD)、甲基丙二酸血癥等遺傳性疾病[18]。然而，由于基因外顯率的存在，致使同種遺傳性疾病所表現(xiàn)出的癥狀可能嚴(yán)重程度不同，這種情況下，是否需要行PGD便存在爭議。例如，強直性脊柱炎是一種外顯率高度可變的顯性遺傳病，其癥狀輕者表現(xiàn)為輕微關(guān)節(jié)炎，而重者則表現(xiàn)為癱瘓。對于該致病基因的檢出，進(jìn)行胚胎移植抑或放棄該胚胎均涉及倫理問題。部分人通過PGD進(jìn)行非醫(yī)學(xué)目的的胎兒性別檢測，導(dǎo)致了性別比例失衡，不利于社會穩(wěn)定及發(fā)展，這些亦是需要引起重視的倫理問題[19]。除此之外，試圖通過PGD預(yù)防所有嚴(yán)重遺傳性疾病是不現(xiàn)實的，這涉及成本問題及檢測的不確定性。隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，雙胎及多胎妊娠的發(fā)生率明顯上升，尤以雙胎妊娠多見。對于雙胎及多胎妊娠孕婦而言，若合并高危因素，如高齡、頸項透明層厚度(Nuchal Translucency, NT)增厚、超聲提示胎兒結(jié)構(gòu)異常等，則需行產(chǎn)前診斷予以明確。雙胎或多胎妊娠者產(chǎn)前診斷并發(fā)胎兒流產(chǎn)的風(fēng)險比單胎妊娠者更高，需告知孕婦相關(guān)風(fēng)險，由孕婦知情選擇是否進(jìn)行產(chǎn)前診斷。對于行產(chǎn)前診斷孕婦，若產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)雙胎之一染色體異常，則需綜合考慮胎兒異常的嚴(yán)重程度、對孕婦及健康胎兒的影響、減胎術(shù)的風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥等，由孕婦知情選擇繼續(xù)妊娠或者選擇性減胎術(shù)。若繼續(xù)妊娠，則需告知孕婦該染色體異常的具體表現(xiàn)、胎兒預(yù)后，有條件者可與新生兒科及相關(guān)科室聯(lián)系制定具體治療措施等；若選擇減胎術(shù)，則需告知孕婦減胎術(shù)的風(fēng)險、并發(fā)癥及后續(xù)處理措施，根據(jù)絨毛膜性選擇相應(yīng)手術(shù)方式及合適手術(shù)時機(jī)，術(shù)中嚴(yán)格遵循無菌操作，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生。

6 其他倫理問題

其他倫理問題主要包括產(chǎn)前診斷所致墮胎率的增加和社會對殘疾人的歧視。這些倫理問題主要與不同種族不同文化背景相關(guān)。在一些中低收入國家，缺陷兒的出生往往被視為一種負(fù)擔(dān)，對于他們而言，由于缺乏先進(jìn)的胎兒治療及新生兒治療手段，產(chǎn)前診斷是預(yù)防殘疾兒童出生的必要途徑。在這種情況下，墮胎率則會明顯上升。在我國，為降低出生缺陷發(fā)生率，提高出生人口素質(zhì)，對于明確診斷為唐氏綜合征的胎兒，孕婦及其家屬更愿意選擇終止妊娠，而一些診斷為微缺陷綜合征的胎兒，其臨床表型可能十分輕微，但由于咨詢了非專業(yè)的醫(yī)師而導(dǎo)致了盲目的終止妊娠，這些均導(dǎo)致了墮胎率的升高。因此，產(chǎn)前診斷的咨詢應(yīng)由專業(yè)的遺傳咨詢醫(yī)師進(jìn)行，在一定程度上可降低妊娠終止率。除此之外，在產(chǎn)前診斷中還涉及孕婦的隱私保護(hù)問題，前來咨詢或行產(chǎn)前診斷孕婦的個人信息、輔助檢查報告等均應(yīng)嚴(yán)格保密。因而，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立獨立的咨詢室及產(chǎn)前診斷手術(shù)室，確保孕婦及胎兒的隱私得到保護(hù)，對于診斷結(jié)果的告知，也應(yīng)做好保護(hù)孕婦及胎兒隱私的工作。

總之，在產(chǎn)前診斷中，應(yīng)堅持以服務(wù)于母胎健康為目標(biāo)，嚴(yán)格掌握產(chǎn)前診斷適應(yīng)證及操作規(guī)范。除了要遵循基本倫理原則(尊重自主權(quán)原則、有利/不傷害原則、公平公正原則)外，還應(yīng)考慮孕婦個人及其家庭情況、社會背景、胎兒異常類型等一系列具體情況。在遵循倫理原則的基礎(chǔ)上，由臨床及檢驗等多學(xué)科組成的專業(yè)團(tuán)隊合作，才能更好地進(jìn)行產(chǎn)前診斷，更好地服務(wù)于孕婦胎兒及社會。