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芳香開竅藥對腦卒中保護作用的實驗研究進展*

2018-01-25 03:56孫作艷岳少乾唐巍巍柴麗娟
天津中醫(yī)藥 2018年1期
關鍵詞:牛黃丸安宮?;撬?/a>

孫作艷,岳少乾,唐巍巍,王 爽,柴麗娟,張 晗

腦卒中已經(jīng)成為人類致死的第三大因素,其主要特點為致殘率、病死率高。腦卒中的病理生理機制復雜,已有研究表明主要參與的病理生理過程包括:物質(zhì)能量代謝異常、興奮性氨基酸毒性、細胞內(nèi)Ca2+超載、氧化損傷、炎性細胞因子損傷、凋亡等,這些過程發(fā)生在不同的時間點并彼此重疊,最終共同作用導致腦組織中細胞的死亡。開竅藥氣味濃郁芳香,有開竅醒神的作用,如麝香、牛黃、冰片、蘇合香等。其中揮發(fā)性成分可通過多途徑多靶點等實現(xiàn)開竅醒神的效應,這類藥物在治療心腦血管疾病應用十分普遍,越來越受到廣大研究者的重視。

腦卒中是一類腦血液循環(huán)障礙性疾病,因高發(fā)病率、高病死率、高致殘率及嚴格的治療時間窗成為危害人類健康的三大殺手之一。腦卒中分為出血性和缺血性兩大類,其中缺血性腦卒中約占所有腦卒中的60%~80%[1]。溶栓治療是目前公認的最有效的救治方法,但因嚴格的時間窗要求使僅3%~5%的缺血性腦卒中患者得到靜脈溶栓治療[2]。與此同時,中藥以其多組分,多靶點,多途徑干預治療腦卒中的優(yōu)勢在理論研究和臨床試驗等方面均取得較大進展。尚遠宏等[3]總結(jié)了近十年來國內(nèi)外研究的35種單味植物藥,動物藥和礦物藥及其提取物治療腦缺血的現(xiàn)狀,證明中藥對腦缺血保護作用的治療潛力巨大。其中芳香開竅藥可通過不同的劑型不同的作用途徑對腦卒中疾病產(chǎn)生腦保護作用。

芳香開竅藥,氣味芳香濃郁,具有通關開竅之功效,是治療閉證神昏及心腦血管疾病的常用藥物。根據(jù)其藥性可分為寒熱兩大類,前者主要為冰片、牛黃;后者主要包括麝香、蘇合香等。近年來,有關開竅藥的藥理作用研究取得了顯著進展,同時也開展了其對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多方面的研究,并探討了其可能的作用機制。

1 麝香對腦卒中的保護作用

麝香性辛溫,味苦,歸心脾經(jīng),能開竅醒神,用于治療各種閉證神昏。麝香酮是其主要成分,發(fā)揮主要藥理作用。但其單味藥抗腦卒中作用報道較少,臨床上常以其復方制劑發(fā)揮腦保護作用。

1.1 抗氧化損傷 自由基正常情況下廣泛存在于人體內(nèi),缺血性腦卒中發(fā)生時被大量激活。主要包括活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)等[4]。缺血導致神經(jīng)元和血管中一氧化氮合成酶(NOS)Ⅰ型和Ⅲ活性的增加,受損的神經(jīng)元表達環(huán)氧化酶2和誘導型一氧化氮合酶,激活膠質(zhì)細胞產(chǎn)生活性氧加劇腦損傷[5]。倪彩霞等[6-7]線栓法制備大鼠局灶性腦缺血再灌注模型(I/R)發(fā)現(xiàn)麝香能顯著降低模型組血清NO、丙二醛(MDA)與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量,同時能顯著降低缺血側(cè)腦組織白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)的含量,抑制血清NOS活性。揭示了麝香通過對抗氧化損傷,抑制炎癥因子表達發(fā)揮腦保護作用。胡文等[8]發(fā)現(xiàn),麝香醒腦滴丸能降低局灶性腦缺血大鼠腦梗死百分比、腦含水量、血小板聚集率,提高腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性減輕皮質(zhì)神經(jīng)元的損傷。因此,芳香開竅藥抗氧化損傷作用被認為是改善缺血性卒中預后的重要治療靶點。

1.2 調(diào)節(jié)血腦屏障通透性 缺血再灌注損傷導致血腦屏障(BBB)結(jié)構和功能性改變,使其通透性增大。BBB的破壞不僅導致腦水腫和出血幾率的增加,也導致細胞因子的表達進而誘發(fā)缺血損傷的二級級聯(lián)反應。減輕BBB損傷將是預防腦缺血損傷加重的有效措施[9-10]。呂麗莉等[11]建立缺血1 h再復灌3 d后大腦中動脈阻塞(MCAO)模型發(fā)現(xiàn),麝香能對抗腦缺血后腦水腫、腦組織含水量增加等病理性損傷,明顯減輕缺血、缺氧造成的BBB通透性改變。趙光峰等[12]電鏡下觀察BBB超微結(jié)構發(fā)現(xiàn)麝香組各超微結(jié)構較完整,基底膜較整齊,血管腔較平滑。而麝香配伍冰片組細胞核、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體等超微結(jié)構致密清晰,基底膜完整,內(nèi)皮細胞緊密連接。AQP4 mRNA表達量在麝香配伍冰片組明顯下降,且麝香、冰片配伍在保護腦缺血方面優(yōu)于單藥運用。徐露等[13]發(fā)現(xiàn)麝香酮聯(lián)合高、中、低劑量燈盞花素組可明顯降低大鼠缺血再灌注損傷后基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-9表達,麝香酮聯(lián)合燈盞花素比單用燈盞花素對大鼠I/R損傷后調(diào)節(jié)BBB有更好的保護作用。

1.3 抑制炎性因子表達 腦缺血再灌注發(fā)生后,興奮性毒性和氧化應激等誘導損傷區(qū)域小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞活化,釋放大量的炎性因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)釋放,導致血管內(nèi)皮細胞間黏附分子[細胞間黏附因子(ICAM-1)、細胞黏附分子(VCAM-1)]表達上調(diào),促進中性粒細胞浸潤,加重腦缺血反應[14-15]。有學者[16-17]分別在缺血24 h和72 h后觀察麝香、冰片、薯蕷皂苷及梔子苷對大鼠I/R急性期炎性損傷的保護作用,研究發(fā)現(xiàn)麝香組可降低缺血再灌注后腦內(nèi)環(huán)氧化酶(COX)-2的活力及腦內(nèi)5-脂氧合酶(LOX)活性,同時抑制腦海馬組織CysLT2蛋白表達,其機制與對抗大鼠腦缺血-再灌注急性期炎性損傷有關。

2 牛黃對腦卒中保護的作用

牛黃為??苿游锬懩?、膽管及肝管中的結(jié)石,氣清香,味微苦而后甜,性涼,主要含膽紅素、膽酸、去氧膽酸、?;撬岬任镔|(zhì)。《本草綱目》中曰:“(牛黃)能安魂定魄,辟邪魅,卒中惡?!迸R床上內(nèi)服治高熱神志昏迷、癲狂、抽搐等癥。近年來牛黃單味藥應用于實驗研究較少,以牛黃為君藥的安宮牛黃丸等復方制劑在治療腦卒中方面?zhèn)涫荜P注。

2.1 抗腦水腫 劉遠新等[18]將安宮牛黃丸與常規(guī)西藥聯(lián)用后應用于自發(fā)性高血壓大鼠急性腦出血模型中,通過檢測腦水腫指標發(fā)現(xiàn)腦水腫現(xiàn)象明顯減輕,大鼠神經(jīng)功能明顯改善,驗證了安宮牛黃丸通過抗腦水腫發(fā)揮腦保護作用。?;撬崾桥|S的基本成分,廣泛存在于人和動物組織細胞中,具有穩(wěn)定細胞膜、清除氧自由基等多種生物學功能。王國華等[19]研究發(fā)現(xiàn)牛磺酸聯(lián)合安定可降低I/R大鼠神經(jīng)行為學評分、縮小腦梗死體積,減輕海馬神經(jīng)元變性壞死,兩者聯(lián)合應用優(yōu)于單獨治療,體現(xiàn)了聯(lián)合用藥的協(xié)同作用。

2.2 抗氧化應激損傷 董世芬等[20]采用大腦中動脈栓塞(MCAT)與MCAO兩種模型,給予含人工麝香或天然麝香的安宮牛黃丸后觀察發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶(LDH)和MDA含量降低,SOD活力和谷胱甘肽(GSH)含量顯著升高,驗證了含人工麝香或天然麝香的安宮牛黃丸均可通過改善氧化應激損傷而對實驗性腦缺血的保護作用。方道碩等[21]采用同樣的MCAO模型,分別驗證了依達拉奉聯(lián)合?;撬?,三七總皂苷聯(lián)合?;撬峋娠@著增加SOD活性,減少MDA含量,通過清除氧自由基減輕缺血組織的氧化損傷。高麗艷等[22]通過采用不同濃度的H2O2處理神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)?;撬岵粌H能抑制LDH釋放而且能抑制胞內(nèi)活性氧的增多,進一步驗證了牛磺酸通過抗氧化作用達到腦保護作用。

2.3 抗神經(jīng)元凋亡 缺血性腦中風早期階段,缺血中心區(qū)腦血流急劇下降導致部分神經(jīng)細胞壞死,而缺血半暗帶的神經(jīng)細胞仍具有生存活力。隨著缺血損傷程度增加,神經(jīng)細胞形態(tài)逐漸發(fā)生改變,表現(xiàn)為核固縮、胞膜發(fā)泡及凋亡小體的形成,繼而死亡[23]。故腦缺血損傷與細胞凋亡的關系密切,因此腦缺血后神經(jīng)細胞凋亡機制的探索及利用中藥干預手段減輕凋亡已成為研究的熱點。劉遠新等[24]以自體血制作大鼠腦出血模型安宮牛黃丸灌胃給藥,結(jié)果顯示安宮牛黃丸組可顯著提高高血壓大鼠腦出血后腦組織B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)mRNA的表達,減少細胞凋亡的發(fā)生、改善腦出血后大鼠神經(jīng)功能。陳世偉等[25]制備腦出血模型,通過TUNEL染色觀察神經(jīng)細胞凋亡中陽性細胞數(shù)發(fā)現(xiàn)?;撬峥梢种颇X出血神經(jīng)細胞凋亡,對神經(jīng)細胞有一定保護作用。

3 冰片對腦卒中的保護作用

冰片,味辛、苦,性涼,歸心、脾、肺經(jīng),有開竅醒神、清熱止痛、生肌之功。實驗研究表明冰片對BBB的保護作用方面效果尤為顯著,不僅本身易透過BBB,引藥上行促進藥物透過BBB,還可降低BBB通透性體現(xiàn)腦保護作用[26]。故實驗研究中冰片多與不同藥物配伍增強藥效以發(fā)揮對抗腦損傷作用。

徐露等[27]給予局灶性腦缺血大鼠冰片與燈盞花素配伍使用,能減少伊文斯蘭進入BBB的量,增加緊密連接蛋白(ZO-1)、Claudin-5蛋白及mRNA表達量,為進一步驗證冰片配伍燈盞花素對BBB的保護作用,徐露等[28]模擬體外腦缺血模型,冰片聯(lián)合燈盞花素均可明顯增加跨內(nèi)皮細胞電阻值和降低辣根過氧化物酶通透率,維持BBB的完整性。同時張曉雙等[29]發(fā)現(xiàn)薯蕷皂苷和冰片抗大鼠局灶性腦缺血的最佳配比為8∶2;6∶4時冰片開放BBB效果最佳。

4 蘇合香對腦卒中的保護作用

蘇合香味辛,性溫,主心、脾二經(jīng),有開竅、止痛、破穢之效。研究發(fā)現(xiàn)蘇合香可使大鼠I/R病理損傷程度減輕,可能通過改善缺血后血液高凝狀態(tài)而改善腦血流有關或為“開竅”機制之一[30]。最新研究發(fā)現(xiàn)腦缺血體外實驗中,蘇合香可以通過抑制ICAM-1、TNF-α等炎性因子的釋放,改善缺氧復氧再灌注對小鼠腦微血管內(nèi)皮細胞的損傷從而發(fā)揮腦保護作用[31]。蘇合香常與麝香、安息香等配伍,如蘇合香丸效果顯著。但臨床上很少單用蘇合香治療腦病,是否和冰片一樣“獨行則勢弱,佐使則有功”,蘇合香在復方中起到何種作用,仍有待進一步探討。

5 總結(jié)

綜上所述,當前開竅藥治療腦卒中的實驗研究主要集中在冰片、牛黃及其制劑的藥效學研究上,而對常用開竅藥藥效物質(zhì)基礎及藥理機制研究則較少,開竅藥多以揮發(fā)性成分為主,因此在提取及含量測定時穩(wěn)定性降低,可能是限制其實驗研究的原因之一。在臨床應用中,開竅藥常與清熱涼血藥、活血化瘀藥配伍治療腦卒中,但開竅藥常見藥對配伍的實驗研究尚未深入,需要進一步積累可靠的實驗室依據(jù)。此外,腦卒中是類損傷機制復雜的快速級聯(lián)反應過程,包括諸多環(huán)節(jié),如能量/三羧酸循環(huán)基因表達上調(diào)、細胞內(nèi)鈣超載、興奮性氨基酸過量釋放、氧自由基生成增多、炎性細胞因子及黏附分子釋放增加、凋亡基因激活等。這些環(huán)節(jié)彼此重疊并相互聯(lián)系,形成惡性循環(huán),最終導致腦細胞凋亡或壞死,也為開竅藥治療腦卒中疾病的研究增加了挑戰(zhàn)和機遇。

開竅藥治療竅閉神昏,寒邪、痰阻內(nèi)閉等證具有悠久的歷史,在現(xiàn)代臨床應用中治療腦卒中也有確切的療效?,F(xiàn)有研究表明,開竅藥(麝香、牛黃、冰片、蘇合香)及其制劑治療腦卒中主要是通過抗氧化損傷、影響B(tài)BB通透性、抑制炎性損傷及凋亡來發(fā)揮腦保護作用。進一步明確開竅藥及其制劑的藥效物質(zhì)成分、藥代動力學參數(shù)、藥理作用機制以及臨床使用的時間窗,開竅藥及其制劑對治療腦卒中具有廣闊的研發(fā)和應用前景。

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