李姝娜 李越摘譯 楊軍審校

1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(上海 200092)

突發(fā)性聾是耳鼻咽喉科常見急癥，目前該病的治療仍存在許多問題。雖然已有很多關(guān)于突發(fā)性聾的meta分析和治療指南問世，其治療方案(包括治療藥物、治療時(shí)程和給藥途徑)仍未形成標(biāo)準(zhǔn)。本文對(duì)突發(fā)性聾治療的臨床研究提出方法學(xué)建議，這些建議基于2017年法國(guó)巴黎國(guó)際耳鼻喉科學(xué)聯(lián)合會(huì)(International Federation of Oto-rhino-laryng ological Societies,IFOS)大會(huì)中與會(huì)專家目前使用的主要治療方案的臨床證據(jù)等級(jí)。突發(fā)性聾研究中存在的主要問題是疾病的異質(zhì)性，即患者初始聽力損失程度及治療后的聽力恢復(fù)程度均有很大差異。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的有效性，其證據(jù)水平并未達(dá)到推薦使用的程度，但仍是突發(fā)性聾的主要治療方法，可作為目前的標(biāo)準(zhǔn)方案，為減少受試者數(shù)量，建議將納入標(biāo)準(zhǔn)限制為中度到極重度的聽力損失。鼓室內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療作為挽救性治療在幾個(gè)小樣本研究中被提及，需要大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。

1 簡(jiǎn)介

突發(fā)性聾為標(biāo)準(zhǔn)純音聽力圖中連續(xù)三個(gè)頻率至少30 dB HL的單側(cè)聽力損失，發(fā)病率約5/10萬～30/10萬，是耳鼻咽喉科最常見的急癥之一。該病病因仍不明，常見的理論包括：病毒感染學(xué)說、耳蝸膜破裂學(xué)說和血管意外學(xué)說。突發(fā)性聾的自愈率高；低頻及中頻聽力損失患者的預(yù)后優(yōu)于平坦型和重度聽力損失患者。突發(fā)性聾患者需接受橋小腦腳MRI檢查，以排除聽神經(jīng)瘤。目前，突發(fā)性聾的治療存在很多爭(zhēng)議，藥物治療的必要性也受到質(zhì)疑。基于不同的病理機(jī)制，采用不同的治療方案：使用糖皮質(zhì)激素減輕炎性反應(yīng)；高壓氧治療改善內(nèi)耳缺氧。聽力損失程度不同、病情進(jìn)展差異、發(fā)病原因多樣以及治療方案不同，都給基于證據(jù)的臨床研究帶來困難。

基于隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trials, RCT)的幾篇系統(tǒng)綜述對(duì)糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的有效性進(jìn)行了分析。伴發(fā)眩暈和耳鳴的突發(fā)性聾患者增加了研究中選擇性偏倚、組間不匹配的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，聽覺功能判定標(biāo)準(zhǔn)的多樣性、對(duì)純音平均聽閾(pure tone average threshold，PTA)的不同定義，均降低了研究之間的可比性。因而，雖然應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是最常用的治療手段，由于證據(jù)等級(jí)不足，在治療指南中不作為強(qiáng)烈推薦。但考慮到使用糖皮質(zhì)激素的風(fēng)險(xiǎn)和收益比，仍將口服糖皮質(zhì)激素用于一線治療。鼓室內(nèi)糖皮質(zhì)激素治療可以作為初始治療，但目前更常與全身使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用或作為挽救性治療。

國(guó)際耳鼻喉科學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(IFOS)2017年巴黎會(huì)議共識(shí)的目的有二：①為全身和鼓室內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾提供最新的證據(jù)；②為突發(fā)性聾治療的臨床研究提供方法學(xué)建議。

1.1使用糖皮質(zhì)激素的證據(jù)等級(jí)

1.1.1全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 自1980年Wilson等對(duì)糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的研究工作開始，糖皮質(zhì)激素對(duì)于突發(fā)性聾的治療作用被廣泛研究。這篇文章用來支持糖皮質(zhì)激素的有效性被大量引用(超過900次)。在該研究中，接受糖皮質(zhì)激素治療和安慰劑治療的患者有效率有顯著差異，因此，作者推論：糖皮質(zhì)激素比安慰劑更有效地提高了患者聽力，在中度聽力損失的患者中更為顯著。但事實(shí)上，Wilson的研究中患者來自兩個(gè)不同的中心，接受不同劑量、不同類型糖皮質(zhì)激素的治療(地塞米松和甲強(qiáng)龍)，治療組和對(duì)照組中患者的年齡、伴發(fā)癥狀(如眩暈)、聽力曲線分布不均，使該研究的隨機(jī)性被質(zhì)疑。不僅如此，兩個(gè)中心的患者中接受口服糖皮質(zhì)激素和安慰劑治療者的聽力恢復(fù)率分別為73%∶36%和50%∶31%，有顯著差異，所以兩個(gè)中心的患者數(shù)據(jù)不應(yīng)被合并。

該文獻(xiàn)被選入Cochrane于2006年發(fā)表的關(guān)于突發(fā)性聾的綜述中，并于2013年更新。在該綜述文獻(xiàn)篩查中發(fā)現(xiàn)，盡管有超過200項(xiàng)研究被描述為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但只有3篇文章被納入。同樣，由于全球范圍內(nèi)缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此最終在數(shù)百項(xiàng)研究中選擇了2～4篇文章進(jìn)行了幾項(xiàng)綜述或meta分析。根據(jù)Cochrane的綜述和美國(guó)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會(huì)(AAO-HNS)的指南，全身用糖皮質(zhì)激素未被證明有效，因此不推薦也不反對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用。但由于突發(fā)性聾可能出現(xiàn)的嚴(yán)重后果，AAO-HNS指南將全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素列入治療選項(xiàng)?？诜娔崴升埑Ｓ脛┝渴敲刻?0 mg(約1 mg/kg)，德國(guó)指南中推薦劑量為前三天每天至少250 mg。最近一項(xiàng)比較大劑量(每天500 mg，持續(xù)3天，然后每天60 mg，持續(xù)11天)與普通劑量(每天60 mg，持續(xù)14天)治療方案的RCT研究顯示，使用較大劑量并沒有明顯優(yōu)勢(shì)。然而，需要指出的是，這項(xiàng)研究中受試者數(shù)量不足(只包括67例受試者，而經(jīng)過計(jì)算的受試者數(shù)量為106例)。

1.1.2鼓室內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射 鼓室內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射的主要理論依據(jù)是繞過血迷路屏障，使藥物在內(nèi)耳達(dá)到更高的濃度，這種給藥方式避免了全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用。由于鼓室內(nèi)注射有時(shí)被用作單獨(dú)的初始治療，也與全身用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，或?qū)⑵渥鳛槿碛锰瞧べ|(zhì)激素治療失敗后的挽救性治療，所以鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療突發(fā)性聾的效果難以確定。最近的meta分析表明，全身用糖皮質(zhì)激素和鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素兩種治療方案對(duì)于PTA的改善和恢復(fù)率并無顯著差異。Qiang等的meta分析指出，經(jīng)過一線鼓室內(nèi)注射治療的225例患者比226例對(duì)照受試者(全身用糖皮質(zhì)激素)的恢復(fù)率更高，尤其是輕到中度聽力損失的患者。由Plontke領(lǐng)導(dǎo)并提交的正在進(jìn)行的Cochrane評(píng)價(jià)強(qiáng)調(diào)，大多數(shù)此類隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本量較小，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大。

將鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素作為挽救治療的研究顯示，鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可以獲得比對(duì)照組PTA提高和/或恢復(fù)率更好的效果。最近的一項(xiàng)meta分析顯示，經(jīng)鼓室內(nèi)注射治療后的治療組患者平均PTA改善11.54 dB，安慰劑或空白對(duì)照組患者僅改善2.68 dB，但應(yīng)考慮到這些研究中樣本量通常<30例。

1.2方法學(xué)

RCT是評(píng)估療效的金標(biāo)準(zhǔn)，但并不是所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都有同等說服力，在突發(fā)性聾的療效研究中尤其如此。從研究設(shè)計(jì)到方法和結(jié)果的報(bào)告，都有可能是Cochrane綜述拒絕納入這些文獻(xiàn)的原因。在綜述和meta分析的文獻(xiàn)中，突發(fā)性聾的研究質(zhì)量普遍較低。必須認(rèn)識(shí)到，突發(fā)性聾較低的發(fā)病率、聽力損失水平的高異質(zhì)性、高自愈率，導(dǎo)致研究設(shè)想和結(jié)果分析更加復(fù)雜。因此，在此次國(guó)際共識(shí)會(huì)議上專家們提出了以下建議，以提高突發(fā)性聾RCT的研究質(zhì)量。

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 限制納入標(biāo)準(zhǔn)雖然增加入組難度，但可減少初始偏倚。聽力損失水平在突發(fā)性聾受試者中變化多樣，一些質(zhì)量較高的研究?jī)H選擇中度聽力損失患者或至少有中度聽力損失的患者來研究糖皮質(zhì)激素在相對(duì)同質(zhì)人群中的作用；中度及中度以上聽力損失的患者自發(fā)性恢復(fù)的可能性較小，因此偏倚也較少。

1.2.2結(jié)果評(píng)價(jià) 關(guān)于結(jié)果評(píng)價(jià)在文獻(xiàn)中存在多種分類標(biāo)準(zhǔn)。Wilson等將PTA或語音識(shí)別閾10 dB以內(nèi)定義為痊愈。在Furuashi或 Siegel’s標(biāo)準(zhǔn)中，將PTA優(yōu)于25 dB HL定義為痊愈。日本勞動(dòng)部、福利部都認(rèn)為最終PTA優(yōu)于20 dB HL為痊愈。完全恢復(fù)的定義不統(tǒng)一，“顯著”或“輕微”恢復(fù)的定義更加混亂。因此，專家組成員建議使用純音聽閾的變化作為突發(fā)性聾治療研究的主要療效指標(biāo)，PTA變化超過10 dB HL即為顯著。起病到最后一次測(cè)量PTA的間隔時(shí)間不等，從30天到3個(gè)月在文獻(xiàn)中都有報(bào)道。

1.2.3樣本量計(jì)算 樣本量的計(jì)算在突發(fā)性聾研究中經(jīng)常缺失，對(duì)于自愈性較高的疾病，為了顯示治療組療效優(yōu)于自愈率，樣本量需大于150～200；而且，這個(gè)樣本量是建立在所有患者都有聽力改善的基礎(chǔ)上，而聽覺恢復(fù)的個(gè)體差異是突發(fā)性聾的固有特征。所以，疾病的自然演變和恢復(fù)的不一致都應(yīng)該在計(jì)算樣本量時(shí)充分考慮。O’Leary指出如果僅對(duì)中度及以上聽力損失的受試者進(jìn)行研究，樣本量會(huì)顯著下降；由于聽力恢復(fù)的非正態(tài)分布，需要將非參數(shù)統(tǒng)計(jì)應(yīng)用于結(jié)果分析。

1.2.4對(duì)照組 對(duì)照組的設(shè)定有爭(zhēng)議，理論上，突發(fā)性聾新療法的有效性研究需要設(shè)立安慰劑組進(jìn)行對(duì)照。很多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被Cochrane評(píng)價(jià)排除就是由于缺乏安慰劑對(duì)照組，糖皮質(zhì)激素的真實(shí)效果不能確定。所有專家都認(rèn)為，新的治療方法應(yīng)有較糖皮質(zhì)激素治療相對(duì)更好的聽力療效。

2 結(jié)論

突發(fā)性聾患者初始聽力損失和聽力恢復(fù)的廣泛異質(zhì)性，增加了突發(fā)性聾的研究難度。雖然全身用糖皮質(zhì)激素的療效證據(jù)存在爭(zhēng)議，但仍是最主要的治療方法，同樣，鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療作為挽救性治療的確切效果仍有待商榷，但一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療使聽力有顯著改善。通過納入中度及以上聽力損失的受試者和/或使用分層隨機(jī)方法可以提高研究的有效性，但納入限制可使樣本量降低。作為目前唯一常用的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該在主要終點(diǎn)上采用純音聽閾的變化(評(píng)價(jià)療效)。

(摘譯自：Marx M, Younes E, Chandrasekhar SS, et al. International consensus (ICON) on treatment of sudden sensorineuralhearing loss. European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases 2018,135: S23.)