李春艷，郭 曄

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）是一組具有異質(zhì)性的惡性腫瘤，且發(fā)病率逐年上升，頭頸部為最常見(jiàn)的累及部位之一，而其中又以韋氏環(huán)累及最為普遍。韋氏環(huán)NHL最常見(jiàn)的病理類型為侵襲性的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL），既往研究顯示，原發(fā)韋氏環(huán)DLBCL的臨床病理特征及預(yù)后具有一定的特點(diǎn)。

1 原發(fā)韋氏環(huán)非霍奇金淋巴瘤的特點(diǎn)

根據(jù)研究結(jié)果，韋氏環(huán)NHL占到所有結(jié)外NHL的5%～16%，更是占到原發(fā)頭頸NHL的一半以上［1-2］。據(jù)報(bào)道，其發(fā)病率在亞洲高于歐美，多見(jiàn)于50歲以上的老年人，男性多于女性，中位發(fā)病年齡為53歲［3-5］。韋氏環(huán)是一組淋巴組織區(qū)域，主要包括鼻咽、口咽、舌根、扁桃體、下咽。由于韋氏環(huán)淋巴組織缺乏典型的淋巴結(jié)門(mén)的結(jié)構(gòu)，以往曾認(rèn)為韋氏環(huán)淋巴瘤歸屬于結(jié)外淋巴瘤，而2014年的Lugano分期明確規(guī)定韋氏環(huán)為結(jié)內(nèi)器官［6］。原發(fā)韋氏環(huán)淋巴瘤目前缺乏公認(rèn)的定義，但作為一個(gè)獨(dú)特的解剖部位，其定義仍可參考原發(fā)結(jié)外淋巴瘤。Krol等［7］對(duì)原發(fā)結(jié)外淋巴瘤的不同定義進(jìn)行了探討，認(rèn)為結(jié)外淋巴瘤應(yīng)嚴(yán)格定義為診斷時(shí)累及獨(dú)立的結(jié)外器官伴或不伴有鄰近的淋巴結(jié)區(qū)累及，排除了原發(fā)結(jié)外但出現(xiàn)早期播散的患者；Zucca等［8］對(duì)此也有所探討，認(rèn)為結(jié)外淋巴瘤原本就具有潛在播散可能，而播散性病變更可能出現(xiàn)繼發(fā)結(jié)外轉(zhuǎn)移。因此，嚴(yán)格意義上原發(fā)韋氏環(huán)淋巴瘤應(yīng)指局限期（Ⅰ～Ⅱ期）病變，這樣才能準(zhǔn)確反應(yīng)這一獨(dú)特疾病的特點(diǎn)。韋氏環(huán)淋巴瘤最常見(jiàn)的發(fā)生部位為扁桃體，可占到韋氏環(huán)NHL的60%～80%，其次是鼻咽；NHL的所有病理類型都可出現(xiàn)在韋氏環(huán)部位，然而臨床上以侵襲性淋巴瘤為主，DLBCL占韋氏環(huán)NHL的56%，而鼻咽部位常見(jiàn)的病理類型為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤［5，9-11］。

部分學(xué)者對(duì)韋氏環(huán)NHL的臨床病理及預(yù)后等方面做了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)韋氏環(huán)淋巴瘤具有一定的特點(diǎn)。Qi等［12］對(duì)80例原發(fā)韋氏環(huán)及101例原發(fā)結(jié)內(nèi)的DLBCL的患者進(jìn)行了研究分析，發(fā)現(xiàn)與原發(fā)結(jié)內(nèi)的患者相比較，原發(fā)韋氏環(huán)的患者更多見(jiàn)于Ⅱ期，腫瘤負(fù)荷較低，年齡偏大，B癥狀少見(jiàn)，病變大多局限，一般狀態(tài)較好，且國(guó)際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index，IPI）評(píng)分相對(duì)較低，盡管有此類現(xiàn)象存在，他們認(rèn)為韋氏環(huán)DLBCL與其他結(jié)內(nèi)DLBCL具有類似的臨床特點(diǎn)。De Leval等［13］對(duì)187例原發(fā)韋氏環(huán)DLBCL的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)92%的患者處于局限期（Ⅰ～Ⅱ期），62%的患者病理表型為生發(fā)中心型（germinal center B-cell-like，GCB），Bcl-2的重排率低于結(jié)內(nèi)DLBCL，故認(rèn)為原發(fā)韋氏環(huán)DLBCL是具有不同臨床病理特征的疾病。由于原發(fā)韋氏環(huán)淋巴瘤患者少，研究報(bào)告數(shù)量有限，目前爭(zhēng)議較多，研究結(jié)論也有所差異。然而多數(shù)臨床報(bào)道支持韋氏環(huán)NHL大多局限，且以局部淋巴結(jié)侵犯多見(jiàn)，跳躍式轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，全身癥狀及脾浸潤(rùn)也較少見(jiàn)，病理類型多為局限期DLBCL。

2 原發(fā)韋氏環(huán)非霍奇金淋巴瘤的臨床表現(xiàn)及診斷

韋氏環(huán)NHL患者常以無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，部分有大腫塊的患者可出現(xiàn)相應(yīng)的壓迫癥狀，如鼻塞、吞咽困難等。值得注意的是，部分T細(xì)胞淋巴瘤的患者可能出現(xiàn)局部黏膜糜爛，容易與頭頸部鱗癌相混淆，但淋巴瘤一般不會(huì)浸潤(rùn)周圍骨質(zhì)結(jié)構(gòu)，此?？勺鳛榕R床鑒別診斷的參考。根據(jù)臨床報(bào)道，韋氏環(huán)淋巴瘤有可能累及其他結(jié)外部位，最常見(jiàn)的是胃腸道，累及概率高達(dá)20%～30%［14］。臨床上常將原發(fā)韋氏環(huán)、伴或不伴有鄰近區(qū)域淋巴結(jié)累及作為原發(fā)韋氏環(huán)淋巴瘤局限期病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

韋氏環(huán)NHL的診斷方法同于其他結(jié)內(nèi)NHL，原發(fā)部位的病理活檢及免疫組織化學(xué)檢測(cè)是診斷的主要依據(jù)，同其他淋巴瘤的診斷類似，由于細(xì)針穿刺獲得組織量少，無(wú)法明確組織結(jié)構(gòu)，且對(duì)于淋巴組織增生及腫瘤性改變的區(qū)分不夠準(zhǔn)確，故常不作為明確診斷的方法。治療前準(zhǔn)確的評(píng)估尤為重要，對(duì)于病理確診為韋氏環(huán)淋巴瘤的患者，除了明確具體病理類型及免疫組織化學(xué)診斷結(jié)果以外，需要進(jìn)行全身檢查以明確疾病分期。臨床上可以采用鼻咽、口咽等病變部位磁共振檢查，頸、胸、腹、盆腔CT檢查進(jìn)行全面評(píng)估，對(duì)于胃腸道累及可能性高者可行內(nèi)鏡檢查和鋇餐造影進(jìn)行評(píng)估，治療前需行骨髓穿刺以除外骨髓浸潤(rùn)的可能。對(duì)于有條件的患者，可以考慮使用PET/CT取代部分的影像學(xué)檢查，此項(xiàng)檢查既可以反映腫瘤增殖活性，又可以敏感地反映其他部位的累及情況，尤其對(duì)于治療療效的評(píng)估具有獨(dú)特的意義。目前，臨床采用的分期評(píng)估系統(tǒng)是2014年的Lugano分期，韋氏環(huán)NHL Ⅱ期病變多見(jiàn)，可達(dá)60%，且B癥狀相對(duì)于其他結(jié)內(nèi)病變較少，約為20%［12，15-16］。

3 原發(fā)韋氏環(huán)非霍奇金淋巴瘤的預(yù)后

針對(duì)韋氏環(huán)NHL的預(yù)后已有許多回顧性研究報(bào)道，但由于患者數(shù)量有限，研究類型不一，且存在不同的偏倚，不同研究者的結(jié)論有一定的差異。IPI常被用于預(yù)測(cè)韋氏環(huán)NHL的預(yù)后情況，IPI包括年齡、分期、行為狀態(tài)、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平和結(jié)外累及數(shù)目五項(xiàng)內(nèi)容。Ezzat等［17］對(duì)130例成人韋氏環(huán)NHL患者的預(yù)后做了相關(guān)分析，認(rèn)為年齡小于等于60歲、原發(fā)部位為扁桃體、腫瘤直徑不超過(guò)8 cm、行為狀況好（ECOG 0～1分）、IPI指數(shù)低、LDH及血清白蛋白正常預(yù)示患者治療后能獲得較高的完全緩解（complete response，CR）率。Gurkaynak等［11］認(rèn)為IPI大于2是韋氏環(huán)淋巴瘤預(yù)后差最有力的預(yù)測(cè)因素。有研究者［4，18］對(duì)200例原發(fā)韋氏環(huán)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了研究討論，認(rèn)為年齡大于60歲、腫瘤大于等于5 cm、LDH升高和IPI大于等于1分是影響總生存率（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）及局部控制率（local-regional control，LRC）的預(yù)后不良因素，而PS評(píng)分大于等于2分也是PFS的預(yù)后不良因子，且他們認(rèn)為IPI和原發(fā)腫瘤侵犯范圍為重要的預(yù)后因素。針對(duì)以上這些因素，其他回顧性文獻(xiàn)也得到了類似的結(jié)論［3-4，12-13，15，19］。Yong等［1］認(rèn)為，伴有B癥狀、危險(xiǎn)分層高、PS大于等于2分是患者5年生存較差的預(yù)測(cè)因素，患者治療后療效對(duì)患者5年生存也有預(yù)測(cè)作用（5年生存情況：CR為88.6%，PR為13.35%，無(wú)緩解，NR為0%）。Laskar等［16，20］對(duì)此也有類似報(bào)道，他們對(duì)鼻咽NHL患者進(jìn)行研究，認(rèn)為接受放化療聯(lián)合治療的患者OS高于單獨(dú)化療的患者，接受放療劑量大于等于45 Gy的患者的CR、PFS及OS明顯優(yōu)于45 Gy以下者。De Leval等［13］對(duì)韋氏環(huán)淋巴瘤患者的病理特征進(jìn)行分析，認(rèn)為韋氏環(huán)DLBCL的患者預(yù)后優(yōu)于其他結(jié)內(nèi)DLBCL的患者，且GCB型患者總體生存較好，而B(niǎo)cl-2表達(dá)陽(yáng)性者預(yù)后偏差。綜上所述，IPI、年齡、ECOG評(píng)分、分期、病理類型、治療方案及腫瘤緩解情況等均可能對(duì)判斷患者預(yù)后具有一定參考價(jià)值。

4 原發(fā)韋氏環(huán)非霍奇金淋巴瘤的治療現(xiàn)狀

臨床上主要根據(jù)原發(fā)韋氏環(huán)淋巴瘤的病理類型及分期選擇合適的方案，韋氏環(huán)淋巴瘤以DLBCL最多見(jiàn)，NK/T、濾泡及黏膜相關(guān)淋巴瘤比較少見(jiàn)，且主要為局限期病變，故在此主要討論局限期韋氏環(huán)DLBCL的治療情況。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于局限期（Ⅰ/Ⅱ期）患者可以采用單獨(dú)化療或放化療聯(lián)合治療，高遠(yuǎn)紅等［21］認(rèn)為，對(duì)于Ⅰ期患者單純放療即可獲得很好的療效，對(duì)于Ⅱ期患者則較強(qiáng)調(diào)綜合治療。目前最常用的化療方案是以CHOP為基礎(chǔ)的方案，在此基礎(chǔ)上加以調(diào)整；放療方式由之前的擴(kuò)大野放療逐漸縮小為目前常用的累及野放療，然而放療依然會(huì)給患者帶來(lái)很多急慢性不良反應(yīng)。近年針對(duì)CD20靶點(diǎn)的利妥昔單抗也逐漸加入治療方案中。然而對(duì)于韋氏環(huán)淋巴瘤局限期病變，究竟應(yīng)當(dāng)采取何種治療方式仍然存在較大的爭(zhēng)議。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，以往局限期韋氏環(huán)淋巴瘤患者以單純放療為主要治療方法，1992年日本學(xué)者Takagi等［22］曾對(duì)韋氏環(huán)NHLⅠ期患者放療后情況做了相關(guān)研究，中位隨訪38個(gè)月，發(fā)現(xiàn)盡管接受放療及放化療患者治療有效率達(dá)到了100%，但是有43%的接受單獨(dú)放療的患者在治療后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，9例復(fù)發(fā)患者8例在治療后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而放療后聯(lián)合CHOP化療的綜合治療組卻無(wú)一例復(fù)發(fā)，因此得出對(duì)于局限期韋氏環(huán)淋巴瘤患者單用放療并非合理的選擇。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)韋氏環(huán)淋巴瘤復(fù)發(fā)常在照射野之外，Chang等［23］報(bào)道經(jīng)放療或聯(lián)合放化療后5年照射野內(nèi)控制率可以達(dá)到95%，而照射野外控制率只有67%，因而提示對(duì)于這些患者需要更強(qiáng)烈的系統(tǒng)治療。Avilés等［24］收集了1981—1991年316例Ⅰ期韋氏環(huán)NHL的患者，其中101例采用單獨(dú)放療（擴(kuò)大野放療），106例采用CHOP或CHOP樣方案單獨(dú)化療，109例采用放療后聯(lián)合CHOP樣方案綜合治療，中位隨訪6.8年后發(fā)現(xiàn)3組CR率分別為93%、87%和97%，5年無(wú)失敗生存率（failurefree survival，F(xiàn)FS）分別為48%、45%和83%，5年OS分別為56%、58%和90%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療不良反應(yīng)可耐受，由此支持綜合治療應(yīng)當(dāng)視為韋氏環(huán)NHL的最佳治療方案。徐永剛等［4］對(duì)200例原發(fā)韋氏環(huán)DLBCL的患者進(jìn)行了研究分析，發(fā)現(xiàn)采用4～6個(gè)周期CHOP或CHOP樣方案化療后再聯(lián)合累及野放療組與單純CHOP或CHOP樣方案化療組相比，5年OS、PFS率及LRC分別為86%vs70%、84%vs58%和97%vs66%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。因此他們認(rèn)為對(duì)于局限期韋氏環(huán)DLBCL的患者，化療后早期加入放療可以改善患者的OS、PFS及LRC。其他很多回顧性研究也支持放化療綜合治療是局限期韋氏環(huán)NHL的首選治療方案［10-11，23，25］。理論上化療對(duì)放療可以起到增敏作用，且放療前病灶血供豐富，無(wú)放療纖維化、壞死等情況出現(xiàn)，有利于化療藥物達(dá)到最好的療效，20世紀(jì)80年代后期開(kāi)始，局限期韋氏環(huán)DLBCL治療以化療后放療的綜合治療逐漸替代了單純放療。

然而，是否所有的患者均需要在化療后放療值得探討。李宇紅等［26］對(duì)75例鼻咽NHL Ⅰ～Ⅱ期的患者進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CHOP加或不加放療，其5年生存率無(wú)明顯差異。Ezzat等［17］對(duì)成人局限期韋氏環(huán)NHL進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在OS方面聯(lián)合放療并不優(yōu)于單純化療或單純放療，僅改善了EFS；Chang等［23］回顧性研究了放化療綜合治療與單獨(dú)放療對(duì)于局限期韋氏環(huán)NHL患者的長(zhǎng)期預(yù)后影響，發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合放療與單純放療相比10年OS并無(wú)獲益，而10年DFS雖然有所改善但數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可見(jiàn)放療在局限期侵襲性韋氏環(huán)淋巴瘤中并未帶來(lái)很好的生存獲益。2013年Mian等［27］研究了局限期韋氏環(huán)NHL用含蒽環(huán)類藥物達(dá)到CR的患者用與不用化療后放療的生存情況，對(duì)184例患者隨訪54個(gè)月后，兩組患者5年局部PFS與LRC類似，綜合治療組OS為80%，單純化療組為76%，此種差異可能是因?yàn)閱渭兓熃M患者一般狀況較差，年齡較大，非腫瘤相關(guān)性死亡率較高，故認(rèn)為對(duì)于局限期韋氏環(huán)NHL的患者如果采用蒽環(huán)類藥物治療后達(dá)到CR可以考慮不再補(bǔ)充局部放療。雖然缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，若干回顧性報(bào)道顯示利妥昔單抗的加入可以增加韋氏環(huán)DLBCL的治療反應(yīng)率。張冉等［28］報(bào)道R-CHOP組與R-CHOP聯(lián)合放療組相比，有效率分別為74.2%和97.0%，3、5年OS分別為68.4%vs89.6%和54.7%vs76.8%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故他們認(rèn)為R-CHOP方案化療后依然建議補(bǔ)充放療作為局限期韋氏環(huán)DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。韓國(guó)學(xué)者Oh等［29］報(bào)道韋氏環(huán)DLBCL經(jīng)R-CHOP方案治療后3年P(guān)FS為82.5%，3年OS為81.2%，高于張冉等［28］的報(bào)告。有文獻(xiàn)報(bào)道稱經(jīng)R-CHOP治療后加放療與未加放療相比5年P(guān)FS和LRC顯著提高（5年P(guān)FS、LRC分別為94%vs58%，P＜0.05和100%vs61%，P＜0.05），因此他們認(rèn)為即便是在用利妥昔單抗之后，局限期韋氏環(huán)DLBCL的患者加入放療可以提高PFS和LRC，且OS有提高的趨勢(shì)（94%vs71%，P=0.063）［30］。然而謝彥等［31］對(duì)33例原發(fā)扁桃體DLBCL的患者進(jìn)行了利妥昔單抗聯(lián)合化療加或不加放療的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是否聯(lián)合放療均可以取得較好的近期療效，但由于此項(xiàng)研究患者數(shù)少，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，且無(wú)前瞻性，故利妥昔單抗聯(lián)合化療與放療的協(xié)同作用系仍然需要大樣本前瞻性研究證實(shí)。有研究報(bào)道了放療對(duì)化療后的早期韋氏環(huán)DLBCL患者的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)95.1%的患者有1～4級(jí)的急性黏膜炎，57.4%的患者有遠(yuǎn)期1～2級(jí)口干癥狀［32］。Lee等［33］報(bào)道在早期扁桃體DLBCL中，無(wú)論是PFS還是OS，RCHOP組均優(yōu)于CHOP組。

5 PET/CT對(duì)DLBCL治療的指導(dǎo)作用

近年來(lái)，PET/CT已經(jīng)成為DLBCL分期診斷和療效評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)，中期研究已經(jīng)在霍奇金淋巴瘤的治療中顯示出一定的診斷指導(dǎo)作用，而在DLBCL中尚有爭(zhēng)議。Sehn等［34］研究了中期PET/CT對(duì)于患者的治療指導(dǎo)作用，他們采用R-CHOP進(jìn)行治療，3個(gè)周期后行PET/CT診斷檢查，陽(yáng)性者予放療，陰性者再次行1次R-CHOP治療，結(jié)果顯示中期PET/CT陰性及陽(yáng)性患者3年疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）分別為92%、60%，3年OS分別為96%、83%，并且發(fā)現(xiàn)PET/CT狀態(tài)是TTP的獨(dú)立預(yù)后因素，而對(duì)于3個(gè)周期后PET/CT診斷為陽(yáng)性的患者即便完成后期累及野照射，仍然具有較高的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（7/30），提示對(duì)于此類患者累及野放療仍然不夠，或許需要更強(qiáng)的治療方案；Lamy等［35］入組了340例局限期DLBCL患者，在接受4個(gè)周期R-CHOP方案后接受中期PET/CT診斷的療效評(píng)估，并根據(jù)結(jié)果進(jìn)行是否接受后期局部放療。結(jié)果顯示，針對(duì)所有患者，鞏固放療對(duì)于5年的EFS和OS有輕微的改善（4%～5%）；但針對(duì)中期PET/CT評(píng)估為CR的患者，鞏固放療與單純觀察的5年EFS差異并不顯著（89%vs91%）。該研究入組了36例原發(fā)于韋氏環(huán)的患者，但目前尚未公布這一亞組的結(jié)果。結(jié)合上述兩項(xiàng)研究，中期PET/CT診斷為陰性是一個(gè)強(qiáng)烈的預(yù)后良好指標(biāo)，后期的鞏固放療似乎并不能進(jìn)一步改善療效。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，原發(fā)韋氏環(huán)淋巴瘤具有一定的獨(dú)特性，其預(yù)后因素及標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍然存在很大的爭(zhēng)議。隨著化療及免疫治療等藥物的發(fā)展，放療在原發(fā)韋氏環(huán)NHL中的治療地位需要進(jìn)一步加以探索和驗(yàn)證，以便在不降低療效和不增加不良反應(yīng)的前提下進(jìn)行個(gè)體化治療。中期PET/CT的結(jié)果可能有助于后續(xù)的個(gè)體化治療，特別是篩選出無(wú)需放療的人群，但其臨床指導(dǎo)價(jià)值仍需要長(zhǎng)期隨訪加以驗(yàn)證。

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