黃勤

“糖尿病”名稱的由來，是由于最初人們發(fā)現(xiàn)這類患者的尿中有糖，而控制良好的糖尿病患者多數(shù)時間的尿中應該是沒有糖的，日常的體檢報告也明確地告知了大家這一點。然而現(xiàn)在有一種藥，卻讓糖尿病患者的尿中又出現(xiàn)葡萄糖，而糖尿病的病情卻能夠得到良好的控制。這是怎么回事？

原來，正常人每日腎小球濾過的葡萄糖約有180克，如果能將這些葡萄糖中的一部分排出體外，豈非可以有效地把血糖降下來？鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑就是這樣一種新型的降糖藥物。

來自蘋果樹的發(fā)現(xiàn)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（以下簡稱SGLT-2抑制劑）的發(fā)現(xiàn)史可以追溯到1835年，一位法國化學家從蘋果樹根和樹皮中提取出一種根皮素。之后人們發(fā)現(xiàn)，用了這種物質(zhì)后，尿中會有糖分出現(xiàn)，且對實驗動物有降血糖的作用。經(jīng)過進一步探索，在根皮素中發(fā)現(xiàn)了一種被稱作鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的物質(zhì)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白共有6種分型，而1型和2型為主要分型。其中1型主要分布于小腸刷狀緣和腎臟近曲小管遠端，2型的90%以上分布于腎臟的近曲小管S1端。研究發(fā)現(xiàn)，抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白1可導致嚴重的腹瀉，有時甚至可能致命，而抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2則沒有明顯不良反應，且特異性高，風險性低，不良反應小。

新的降糖理念

SGLT-2抑制劑（格列凈類藥物）可以說是降糖理念上的一個革新，也是對整個降糖治療機制的一個完善和補充。過去的口服降糖藥，不是讓糖吸收得慢一點、讓人吃得少一點，就是讓胰島素分泌得多一點、讓胰島素的作用好一點，這些都是從身體內(nèi)部尋找降糖的出路。而格列凈類藥物另辟蹊徑，為血中多出來的葡萄糖找了個“下水道”，把它直接通過腎臟排出去。

人體全身的血液每天都要從腎臟經(jīng)過不止一次，腎臟也一刻不停地將血液中的代謝產(chǎn)物和有害物質(zhì)排出體外。與此同時，血液中有益的物質(zhì)也在腎臟通過重吸收，得以保留。其中，葡萄糖作為重要的能量物質(zhì)，會被全部重新吸收回血液中，這個過程絕大部分由位于腎臟近曲小管的SGLT-2完成。只要抑制了SGLT-2，就能有效阻止葡萄糖的重吸收，使葡萄糖排出體外，血糖也自然能得到顯著下降。

2013年，一種全新的SGLT-2抑制劑類藥物坎格列凈通過美國食品和藥物管理局批準上市，這是格列凈類藥物首次登上糖尿病治療的“舞臺”。2017年，達格列凈成為首個在中國獲批的SGLT-2抑制劑類藥物。

2015年的一項大型的恩格列凈（另一種格列凈類藥物）心血管結(jié)局研究（EMPA-REG研究）結(jié)果顯示，恩格列凈能顯著降低具有高心血管風險的2型糖尿病人群的主要心血管事件發(fā)生率、心血管死亡率、心衰住院率、全因死亡率，且延緩腎病進展。

2018年，美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病協(xié)會將格列凈類和腸促胰素類降糖藥，定為合并有糖尿病的心血管疾病人群的首選藥物。

適用面廣

格列凈類藥物的適用人群很廣，按說明書和各種臨床指南的規(guī)定，對于通過單純飲食控制和運動鍛煉不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，即可使用格列凈類藥物。不過需要注意的是，格列凈類藥物不適合伴有急性并發(fā)癥的、伴有泌尿系統(tǒng)感染的，或是不適合口服藥物治療的2型糖尿病患者。

友好的用藥方式

用藥頻率 格列凈類藥物在服藥上是對患者非常友好的一日1次。而且與傳統(tǒng)一日1次的降糖藥不同的是，格列凈類藥物一日1次的用藥方法是“絕對”的，也就是說不會隨著病情的發(fā)展和時間的變化而發(fā)生劑量和用藥次數(shù)的改變。

服藥時間 由于格列凈類是以從腎臟排出多余葡萄糖而發(fā)揮療效，對飲食和胰島素的分泌環(huán)節(jié)無依賴性，因而可以在一天的任何時間服藥，只要自己把握好每天的固定服藥時間即可。

不良反應及避免技巧

在格列凈類藥物常見的不良反應中，讓人較為關(guān)心的有泌尿系感染、酮癥酸中毒及骨質(zhì)疏松等，但通過重視病史和養(yǎng)成一些良好的日常生活方式，可以有效避免或降低這些不良反應的發(fā)生率。下面讓我們一起來看一下。

泌尿系感染 由于格列凈類藥物是通過腎臟排出葡萄糖而降糖，尿中無疑會含有大量糖分，這也增加了泌尿系感染的發(fā)生風險。所以在使用格列凈類藥物之前，醫(yī)生會詳細詢問患者是否有泌尿系感染性疾病，對于女性患者，還要問一下她是否有陰道炎的情況。同時對患者進行尿檢，若有泌尿系感染，可先針對泌尿系感染進行治療，治愈后再用藥，這可大大降低服格列凈類藥物期間發(fā)生泌尿系感染的風險。

酮癥酸中毒 有報道稱，格列凈類藥物有增加酮癥酸中毒發(fā)生的傾向。我們在最初使用這類藥物時也發(fā)現(xiàn)確實有發(fā)生酮癥的風險。經(jīng)過思考和實踐，我們發(fā)現(xiàn)，由于格列凈類藥物每天從尿中排出少則70克糖，多則超過100克糖，在排糖的過程中，會把體內(nèi)的水也一起帶走，服藥者容易不自覺地處于一種輕微失水的狀態(tài)。如果服藥者又恰恰是平時沒有飲水習慣的人，就很容易尿中出現(xiàn)酮體，嚴重時還有發(fā)生酮癥酸中毒的可能。所以現(xiàn)在我會告誡使用格列凈類的患者，每日飲水量至少要達到膳食指南推薦的水平（《中國居民膳食指南（2016）》建議，成人每日飲水7～8杯，即1 500～1 700毫升）; 肥胖者比普通人更易出汗，可適當多飲一些水;若遇到特殊情況，如天氣炎熱，或是參加劇烈的體育活動后大量出汗，也要及時補充水分。這些都可大大降低發(fā)生酮癥的危險性。

骨質(zhì)疏松 在格列凈類藥物的使用過程中，還出現(xiàn)了骨質(zhì)疏松的疑慮。由于格列凈類藥物通過排糖來降糖，其降糖機制中有一個滲透性利尿的過程，而滲透性利尿確實會增加鈣質(zhì)流失的可能。然而糖尿病患者本身就是骨質(zhì)疏松的高危人群，所以只要是糖尿病患者，尤其是老年或女性絕經(jīng)后，都應關(guān)注骨質(zhì)疏松問題。日常生活中應注意多運動、合理補鈣，有助于減少骨質(zhì)疏松發(fā)生的概率。

（作者每周一、三上午有特需門診）