姜懿納，陽(yáng)松威，張 欣，羅林明，張 釗，陳乃宏

(1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2. 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京 100050；3. 山西中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，山西 太原 030619)

鐵死亡是一種新型的細(xì)胞死亡方式，它在形態(tài)、生物化學(xué)和基因水平上，均不同于目前已知的細(xì)胞凋亡、自噬、壞死、角化和其他形式的細(xì)胞死亡。Dixon等[1]在2012年提出，鐵死亡是一種具有鐵離子依賴性、氧化型的細(xì)胞死亡方式。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在神經(jīng)、腫瘤等疾病中參與疾病的發(fā)生發(fā)展，并起到重要作用。由于神經(jīng)細(xì)胞具有不可再生性，損傷機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，治療手段十分有限，如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森綜合征(Parkinson’s disease，PD)、亨廷頓舞蹈病(Huntington’s disease，HD)、中風(fēng)(stroke)及腦室周圍白質(zhì)軟化癥(periventricular leukomalacia，PVL)等，因此，神經(jīng)疾病的診斷治療和機(jī)制研究仍處于不斷探索的狀態(tài)。介于兩者的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，鐵離子失衡、氧化應(yīng)激和谷氨酸的異常對(duì)鐵死亡和神經(jīng)疾病均有重要影響。在目前已知的鐵死亡機(jī)制研究中，常認(rèn)為鐵死亡與鐵離子失衡、氧化應(yīng)激和谷氨酸興奮性毒性相關(guān)。這3點(diǎn)相互作用，共同促進(jìn)了鐵死亡的發(fā)生發(fā)展。鐵死亡與神經(jīng)疾病在機(jī)制上有著相似之處，目前的研究尚不深入，但鐵死亡可能在神經(jīng)疾病的發(fā)生發(fā)展中起到一定作用。

1 鐵死亡

鐵死亡是一種非典型的細(xì)胞死亡方式，與自噬、凋亡、壞死等在細(xì)胞死亡形態(tài)，以及誘發(fā)和抑制的生物學(xué)背景上有著很大的不同。在鐵死亡發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)，胞質(zhì)和脂質(zhì)的活性氧明顯增多、線粒體體積變小以及膜密度增厚。

鐵死亡作為鐵依賴和氧化形式的細(xì)胞死亡方式，當(dāng)谷胱甘肽的合成或谷胱甘肽依賴性的抗氧化酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione-dependent antioxidant enzyme glutathione peroxidase 4，GPX4)在體內(nèi)外抑制時(shí)，即被觸發(fā)[2]。同時(shí)，鐵死亡也可以由致癌RAS選擇性致死(RAS selective lethal，RSL)的小分子所觸發(fā)。這種小分子又可分為兩類，其中“1類”鐵死亡誘導(dǎo)劑(ferroptosis-inducing compounds，F(xiàn)IN)，包括Ras、ST(Erastin)和其他system xc-的抑制劑；“2類”FIN包括RSL3以及其他可能阻斷谷胱甘肽(glutathione，GSH)合成以抑制GPX4功能的小分子化合物[3]。來(lái)自RAS家族中的小GTP酶(HRAS、NRAS、KRAS)、Erastin和RSL3，可以促進(jìn)細(xì)胞中致癌突變RAS蛋白表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

1.1鐵和鐵死亡作為鐵依賴性的機(jī)制，鐵在鐵死亡中起到重要作用。如果具有生物可利用形式的鐵，或鐵結(jié)合的轉(zhuǎn)鐵蛋白生長(zhǎng)培養(yǎng)基，可加速由Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，而其他金屬及其共軛物未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。鐵代謝功能障礙是鐵死亡的誘因之一，此外，鐵代謝功能障礙還能導(dǎo)致包括脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物和致死活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累[4]，在一定程度上促進(jìn)了鐵死亡的發(fā)生。鐵螯合劑明顯抑制這些反應(yīng)，并且在細(xì)胞中發(fā)生膜穿透。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor, TFRC)能阻滯由Erastin或Cys2剝奪引發(fā)的鐵死亡。鐵代謝的主要轉(zhuǎn)錄因子——鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2(iron responsive element binding protein 2, IREB2)的RNAi抑制可以抑制由Erastin觸發(fā)的鐵死亡，增加鐵代謝相關(guān)的基因表達(dá)。與鐵死亡抗性細(xì)胞相比，鐵蛋白(ferritin light polypeptide-1，F(xiàn)TL)的表達(dá)在具有Ras突變的鐵死亡敏感性細(xì)胞中明顯降低，而鐵死亡同時(shí)也將導(dǎo)致鐵離子過(guò)量，引起鐵攝取增加和儲(chǔ)存減少。

1.2氧化應(yīng)激與鐵死亡目前研究中幾乎所有鐵死亡的相關(guān)機(jī)制均與ROS相關(guān)。細(xì)胞中ROS的積累是誘發(fā)鐵死亡的直接原因之一。ROS的積累是由Fenton反應(yīng)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化和GSH缺失引起的。溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3(lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3)和?；o酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4)作為脂質(zhì)代謝的基因，誘發(fā)的鐵死亡是由“2類”FINs(如RSL3和DPI7)所引起[5]。

雖然鐵離子加速鐵死亡的機(jī)制不清楚，但鐵螯合劑已被證實(shí)可抑制鐵離子捐贈(zèng)電子到氧氣以形成ROS。親脂性鐵螯合劑和去鐵胺(deferoxamine，DFO)因其在鐵死亡中的靶點(diǎn)不同而在鐵螯合劑中受到關(guān)注。脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)家族作為鐵依賴性的L-ROS的通道，可以抑制GSH或GPX4降解，阻斷鐵死亡[7]。氧化性多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)是LOX的重要組成元件，其促進(jìn)PUFAs氧化成其氫過(guò)氧化物中間體，如HPETE氧化形式AA[8]。可溶性或脂質(zhì)自由基的形成將導(dǎo)致PUFA起始斷裂或擴(kuò)增，ROS可通過(guò)與脂質(zhì)膜中的PUFA反應(yīng)，誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，同時(shí)PUFA的水平與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)成反比?；谟H脂性鐵螯合劑的膜滲透性和螯合鐵池能相互作用，PUFA可在細(xì)胞內(nèi)游離的具有“氧化還原活性”的鐵池中產(chǎn)生，并可被親脂性鐵螯合劑抑制[6]。

與親脂性鐵螯合劑不同的是，DFO作為膜不滲透性的鐵離子螯合劑，在溶酶體中螯合鐵離子。由于溶酶體中的鐵離子對(duì)鐵死亡無(wú)直接作用，研究人員懷疑DFO是將鐵離子從溶酶體轉(zhuǎn)運(yùn)到與L-ROS累積相關(guān)的另一位置，從而發(fā)揮作用。致死性ROS來(lái)自鐵依賴性的代謝過(guò)程，它能被DFO及脂質(zhì)過(guò)氧化抑制劑(包括Ferrostatin-1和Liproxstatin-1)等鐵螯合劑所阻斷。

核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor erythroid 2 p45 related factor 2，Nrf2)由NFE2L2基因編碼，是轉(zhuǎn)錄因子和亮氨酸拉鏈(bZIP)蛋白，能夠調(diào)節(jié)人類抗氧化蛋白的表達(dá)。除了抵抗氧化應(yīng)激，還有文獻(xiàn)報(bào)道其在抗鐵死亡中的作用?？寡趸鞍缀丸F代謝蛋白，這些鐵死亡的重要蛋白在Nrf2的蛋白上調(diào)時(shí)，可以加速轉(zhuǎn)錄基因編碼。當(dāng)Nrf2和其靶向的基因敲除時(shí)，還能促進(jìn)Erastin或Sorafenib在HCC細(xì)胞中誘導(dǎo)的鐵死亡[9]。此外，在GPX4-/-的肝臟，Nrf2基因明顯上調(diào)并誘發(fā)了鐵死亡。

1.3谷氨酸與鐵死亡System xc-作為鐵死亡抑制劑Erastin和鐵死亡之間的作用通路，是一種異二聚體細(xì)胞表面的胱氨酸-谷氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在由Erastin觸發(fā)的鐵死亡中受到抑制。System xc-是由特異性輕鏈及重鏈xCT(跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11)和4F2(跨膜調(diào)節(jié)蛋白SLC3A2)組成的雙鏈橋。在這個(gè)作用通道中，1個(gè)胞內(nèi)的谷氨酸出胞，同時(shí)1個(gè)細(xì)胞外的Cys2進(jìn)胞。GSH作為大腦中主要的神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性抗氧化劑，在正常濃度范圍內(nèi)可以調(diào)節(jié)正常的生理功能，當(dāng)其含量過(guò)高時(shí)，將導(dǎo)致神經(jīng)興奮毒性作用。胞外谷氨酸可以通過(guò)System xc-抑制胱氨酸攝取，一旦System xc-在體內(nèi)功能失調(diào)，細(xì)胞外的谷氨酸明顯增加，細(xì)胞內(nèi)的GSH明顯減少，將引起細(xì)胞死亡。體外System xc-的機(jī)制則可能依賴于氧化死亡(oxytosis)，也稱為氧化性谷氨酸毒性，它通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)GSH消耗，引起細(xì)胞死亡，并且導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物積累，以及激活12-脂肪氧合酶和環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)依賴的鈣通道。

谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidases，GPxs)是一類與系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的酶，GPX4是GPxs家族的一員。在哺乳動(dòng)物中，GPX4是一種在催化中心具有硒代半胱氨酸(Sec)的硒蛋白。GPxs將GSH作為還原劑，催化H2O2和有機(jī)氫過(guò)氧化物，并還原為水和相應(yīng)的醇。當(dāng)GPX4的功能被抑制時(shí)，GPX4作為抗氧化酶，在細(xì)胞中能明顯降低L-ROS的積累，同時(shí)cGPx4可以在誘導(dǎo)型cGPx4-KO小鼠中抵消12,15-LOX的活性[10]。小鼠GPX4缺失胚胎致死，但GPx其他成員并不會(huì)引起，表明GPX4除抗氧化之外，在生長(zhǎng)過(guò)程中也起到了重要作用?；瘜W(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)研究驗(yàn)證了RSL是GPX4的親和試劑，并推測(cè)RSL3觸發(fā)鐵死亡可能取決于其親和性。RSL3介導(dǎo)GPX4阻斷劑的活性，是RSL3觸發(fā)的鐵死亡的原因之一[11]。然而，RSL3和其他“2類”FIN對(duì)GPX4的具體機(jī)制尚不清楚。

2 AD

AD是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，在臨床上常表現(xiàn)為記憶認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言執(zhí)行能力下降等，嚴(yán)重影響老年人社交、生活工作。流行病學(xué)研究顯示，AD在65歲以上人群中發(fā)病率高達(dá)10%以上。目前，臨床上常認(rèn)為AD的主要病理標(biāo)志為胞外β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積形成的老年斑、tau蛋白異常磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)、突觸功能異常以及神經(jīng)元死亡等。目前，AD確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。臨床上常用的膽堿酯酶抑制劑、腦血管擴(kuò)張劑、情緒調(diào)節(jié)藥物等只能在一定程度上減輕疾病的發(fā)生，無(wú)法從根本上逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程。

Aβ作為AD的一個(gè)典型的病理產(chǎn)物，是淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein，APP)的正常的代謝產(chǎn)物。體內(nèi)Aβ的生成與清除處于動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程，當(dāng)生成增加而清除不足時(shí)，Aβ將在腦內(nèi)積聚，促進(jìn)AD的發(fā)病。APP基因突變會(huì)促進(jìn)APP蛋白水解的β-以及γ-分泌酶增加，使得Aβ生成增加；還能促進(jìn)Aβ進(jìn)一步聚集成淀粉樣纖維，加速AD的病理進(jìn)程。APP可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元中鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)通道膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin)的水平，促進(jìn)鐵離子輸出。當(dāng)APP膜功能受損時(shí)，鐵離子輸出阻滯，將導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)鐵離子含量升高。血漿銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，Cp)是一種具有4個(gè)活性銅離子的多銅氧化酶，可以將鐵離子從二價(jià)氧化成三價(jià)狀態(tài)，同時(shí)將氧還原為水。Cp的基因突變及蛋白功能障礙是AD發(fā)病的重要誘因之一。Cp參與轉(zhuǎn)鐵蛋白與鐵離子的結(jié)合，及其在血漿中的轉(zhuǎn)運(yùn)。Cp基因缺失的患者體內(nèi)，中樞神經(jīng)及外周鐵離子紊亂[12]。

谷氨酸興奮性毒性也是AD重要發(fā)病機(jī)制，研究顯示，AD患者體內(nèi)谷氨酸升高與System xc-功能異常相關(guān)，而鐵死亡中谷氨酸的異常也基于System xc-功能異常[13]。此外，胰蛋白酶可結(jié)合蛋白酶激活受體2(protease-activated-receptor 2，PAR-2)，激活A(yù)D小鼠皮層神經(jīng)元細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)，拮抗谷氨酸興奮毒性。而鐵離子誘導(dǎo)劑Erastin在腫瘤中作用于促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路，給藥后能夠引起磷酸化的ERK1/2明顯升高[14]。

此外，作為神經(jīng)退行性疾病中不可忽視的誘因，氧化應(yīng)激與AD、PD、HD等幾種主要神經(jīng)病變都有重要的聯(lián)系。ROS在正常生理濃度下，能夠參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、吞噬作用、酶活化等幾種信號(hào)通路，但是過(guò)量的ROS也將導(dǎo)致包括DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)損傷在內(nèi)的損害，而這些損害是引起疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。不僅是AD，在PD、HD以及腫瘤和糖尿病患者體內(nèi)的氧化指標(biāo)較健康人群相比，都明顯偏高。而鐵死亡作為一種氧化型的細(xì)胞死亡方式，可能通過(guò)氧化應(yīng)激過(guò)程，參與AD、PD、HD等疾病的發(fā)生發(fā)展。

3 PD

PD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中常見(jiàn)的疾病之一，以黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失和路易小體形成為病理特征[15]。PD發(fā)展過(guò)程緩慢，發(fā)病原因復(fù)雜，常表現(xiàn)為靜止性震顫、齒輪樣肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)性反射障礙，同時(shí)也有便秘、抑郁、疼痛以及睡眠障礙等伴隨癥狀。在中國(guó)，65歲以上人口中約有1.7%的發(fā)病率，在家族性遺傳的PD研究中，發(fā)現(xiàn)與其相關(guān)的Parkin、α-synuclein、PINK1、DJ-1、LRRK2等十多種基因，并呈現(xiàn)一定的相關(guān)性。臨床上常用復(fù)方左旋多巴制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑等藥物，同時(shí)也可借助神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)或腦深部電刺激手術(shù)輔助治療。

鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡方式，在PD的相關(guān)研究中也有報(bào)道。臨床研究表明，PD患者的黑質(zhì)中的鐵離子含量明顯升高。而鐵離子升高可以引起羥基自由基升高以及多巴胺氧化，造成一個(gè)氧化的環(huán)境，從而導(dǎo)致黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的損傷。此外，腦部鐵離子代謝相關(guān)的基因損傷也是PD的常見(jiàn)病因。

目前的研究表明，與鐵離子攝取和轉(zhuǎn)出的相關(guān)蛋白異常與PD存在著一定的聯(lián)系。轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)作為神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)鐵離子攝取的關(guān)鍵蛋白，在PD患者體內(nèi)存在異常，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鐵離子過(guò)度攝入，從而造成了胞內(nèi)鐵離子聚集；而TFR2的突變則可能通過(guò)降低功能性的鐵離子攝取，從而起到PD的保護(hù)作用[16]。此外還有研究表明，體內(nèi)存在APP和Cp突變，也將明顯增加PD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。在給予PD患者去鐵酮治療后，能夠明顯延緩患者運(yùn)動(dòng)障礙，增加患者腦脊液GPxs活性，減輕患者前期至發(fā)病后18個(gè)月的運(yùn)動(dòng)障礙[18]。吡格列酮(glitazones)能夠抑制促細(xì)胞凋亡磷脂生物合成的基因ACSL4，在與鐵離子抑制劑Liproxstatin-1協(xié)同作用下，能夠抑制鐵死亡的發(fā)生。同時(shí)，吡格列酮在縱向研究中發(fā)現(xiàn)能夠明顯降低PD患者的發(fā)病率[19]。這些研究表明，給予PD患者鐵死亡抑制劑可能是PD患者潛在的治療手段。而基于PD患者的臨床治療，也進(jìn)一步驗(yàn)證了鐵死亡與PD的發(fā)生發(fā)展之間的潛在可能性。

根據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道，鐵死亡在PD發(fā)展中的作用機(jī)制可能與多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)。人源的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞系LUHMES細(xì)胞，對(duì)鐵死亡十分敏感。在給予鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin后，表現(xiàn)出明顯的鐵死亡特征[20]。LUHMES細(xì)胞中Erastin和多巴胺的毒性作用能夠被鐵離子清除劑所阻斷，不能被自噬或凋亡的阻斷劑所阻斷。此外，在體實(shí)驗(yàn)中，給予離體腦片培養(yǎng)Erastin，能引起紋狀體神經(jīng)元明顯減少，鐵離子阻斷劑能夠明顯降低MPTP對(duì)腦片的損傷[21]。

4 其他神經(jīng)疾病

HD臨床常表現(xiàn)為不自主的舞蹈樣動(dòng)作、癡呆、情緒障礙等，是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病。在HD的前期研究中，發(fā)現(xiàn)HD患者體內(nèi)谷氨酸鹽、GSH和鐵離子含量異常，脂質(zhì)過(guò)氧化物積累和神經(jīng)細(xì)胞非凋亡性死亡[22]。在HD大鼠紋狀體離體腦片模型中轉(zhuǎn)染具有致病性重復(fù)的mN90Q73亨廷頓(Htt)外顯子1，再給予鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1后，能夠通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，明顯減輕離體腦片中神經(jīng)細(xì)胞的死亡情況。

中風(fēng)是由于血液異常流入大腦引起細(xì)胞死亡而導(dǎo)致的疾病，可分為缺血性中風(fēng)和溢血性中風(fēng)。研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡也參與溢血性腦中風(fēng)。體外原代細(xì)胞模型中，細(xì)胞的線粒體出現(xiàn)鐵死亡樣皺縮。Erastin引誘的鐵死亡在腫瘤MAPK信號(hào)通道中，磷酸化ERK1/2在中風(fēng)模型中也明顯升高。在腦內(nèi)由血紅素引起的細(xì)胞死亡，能夠被典型的鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1、谷胱甘肽前體N-acetylcysteine、鐵離子清除劑DFO、脂質(zhì)過(guò)氧化物抑制劑Trolox、ERK1/2抑制劑U0126等所阻斷。

PVL是一種繼發(fā)性腦白質(zhì)病。缺血缺氧性的腦實(shí)質(zhì)損傷，引起少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes，OLs)等神經(jīng)損傷，從而致使腦室周圍白質(zhì)軟化，導(dǎo)致肢體癱瘓和智力低下。研究表明，OLs死亡是鐵離子依賴性死亡。在PVL患者體內(nèi)，脂質(zhì)ROS水平也明顯升高。而鐵死亡抑制劑Ferrostatin-1能明顯提高OLs在無(wú)胱氨酸條件下的細(xì)胞存活率[23]。這些研究均表明在PVL病情發(fā)展中，鐵死亡可能發(fā)揮一定作用。

5 結(jié)語(yǔ)

細(xì)胞死亡是細(xì)胞停止執(zhí)行其功能的狀態(tài)，可能是老細(xì)胞的自然過(guò)程死亡和被新細(xì)胞替代的結(jié)果，或者可能由諸如疾病、局部損傷或細(xì)胞從組織脫離所引起的生物死亡。正確的細(xì)胞死亡可以維持正常的體內(nèi)平衡、代謝和生理功能，反之將誘導(dǎo)并參與各種疾病[24]。神經(jīng)疾病被認(rèn)為是不可治愈的病癥，其主要影響人類大腦中的神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的喪失，并最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡。目前的研究對(duì)于神經(jīng)疾病仍處于認(rèn)知階段，大部分的神經(jīng)疾病作用機(jī)制仍不清楚、診治方法仍存在缺陷。因此，對(duì)神經(jīng)疾病進(jìn)一步深入的機(jī)制研究，對(duì)于全面認(rèn)識(shí)和治療疾病有著重要的幫助。

鐵死亡作為一種新型的細(xì)胞死亡方式，通過(guò)鐵離子水平升高、氧化應(yīng)激和谷氨酸興奮性毒性作用等，參與神經(jīng)、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。作為一種非典型細(xì)胞死亡作用方式，鐵死亡參與疾病的過(guò)程，其所涉及的通道和機(jī)制在不斷明確中。現(xiàn)有的研究表明，鐵死亡抑制劑在一定程度上能夠延緩疾病的進(jìn)程，或減輕疾病的病情。這對(duì)于神經(jīng)疾病而言，在基礎(chǔ)的機(jī)制研究和臨床應(yīng)用上有著重要意義，并可能作為一個(gè)切入點(diǎn)，在神經(jīng)疾病的預(yù)防及治療上發(fā)揮關(guān)鍵作用。但鐵死亡不同于其他的細(xì)胞死亡，其自身誘發(fā)及抑制的機(jī)制尚未完全闡明，在體內(nèi)發(fā)生的病灶區(qū)也有待研究確認(rèn)。鐵死亡在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的機(jī)制及通路，以及鐵死亡抑制劑在疾病中的作用及功效，仍有待于進(jìn)一步的探究。目前，在鐵死亡上仍存在許多未知，這亟需大量的研究工作來(lái)探索闡明，以求對(duì)細(xì)胞死亡認(rèn)知更加深入，對(duì)神經(jīng)疾病的預(yù)防治療更加全面。

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