丁靜雅，秦露丹，徐勇，周路平

全球0.1%～0.2%的女性在妊娠過程中會(huì)發(fā)生甲狀腺毒癥，大多數(shù)甲狀腺毒癥是由Graves病導(dǎo)致的［1］。妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)是僅次于妊娠合并糖尿病引起孕婦及胎兒病死率升高的主要原因［2］，多發(fā)生于育齡期婦女。妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者由于甲狀腺素（T4）分泌增多，會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局；而且有研究表明，甲狀腺功能亢進(jìn)母親生育的新生兒中大約有15.5%會(huì)發(fā)生甲狀腺功能異常［3］。而哺乳期的甲狀腺功能亢進(jìn)患者若沒有得到恰當(dāng)?shù)乃幬镏委煏?huì)導(dǎo)致母親及新生兒發(fā)生甲狀腺功能異常，甚至留下遠(yuǎn)期后遺癥。

在妊娠期及哺乳期需要對(duì)異常的甲狀腺功能進(jìn)行管理及治療。妊娠期推薦的抗甲狀腺功能亢進(jìn)的治療方案是使用抗甲狀腺藥物（ATD），包括甲巰咪唑（MMI）、丙基硫氧嘧啶（PTU）和卡比馬唑（CBZ）（MMI在肝中轉(zhuǎn)化而成）［4-5］。其實(shí)ATD已在Graves病患者中得到廣泛使用［6］，因此妊娠期及哺乳期合理應(yīng)用ATD對(duì)有效控制甲狀腺功能亢進(jìn)以及減少新生兒甲狀腺功能異常有重要意義。為此，本文總結(jié)了目前常用的ATD種類以及不同藥物的特點(diǎn)與作用機(jī)制，以期為妊娠期、哺乳期甲狀腺功能亢進(jìn)患者更合理地選擇和使用ATD提供借鑒，幫助患者及胎兒/新生兒平穩(wěn)度過這兩個(gè)特殊時(shí)期。

1 ATD

常用的ATD分為硫脲類和咪唑類，其中前者包括甲硫氧嘧啶（MTU）和PTU，后者包括MMI和CBZ。MMI主要被歐洲、亞洲各國(guó)及美國(guó)使用，而CBZ作為一種MMI的類似物，在英國(guó)和部分英聯(lián)邦國(guó)家常用［7］。我國(guó)普遍使用MMI和PTU，其主要通過干擾甲狀腺球結(jié)合蛋白中的甲狀腺過氧化物酶的酪氨酸殘基碘化，從而抑制T4的分泌［7］。

MMI最主要的作用機(jī)制有兩點(diǎn)：一是借助抑制甲狀腺過氧化物酶的活性實(shí)現(xiàn)抑制三碘甲狀腺原氨酸（T3）和T4的合成，從而促進(jìn)甲狀腺激素水平的下降；二是該藥具有一定的自身免疫抑制功能，除了具有治療甲狀腺功能亢進(jìn)的功效外還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。但血清中的MMI不會(huì)與清蛋白結(jié)合，因此其更容易通過血胎屏障［7］，其通過抑制母體甲狀腺過氧化物酶的活性，阻止吸聚到甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化、酪氨酸的偶聯(lián)及T3、T4合成，從而影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育［8］。

PTU的作用機(jī)制是通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，阻止攝入到甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，從而阻礙T3、T4的合成，但其并不阻斷儲(chǔ)存的T4的釋放，當(dāng)體內(nèi)已有的T4消除和循環(huán)中T4水平下將之后，PTU才會(huì)表現(xiàn)出抗甲狀腺功能亢進(jìn)作用［9］。80%～90%的PTU被吸收后是與清蛋白結(jié)合的［7］，其通過血胎屏障的速度慢，且較少通過血胎屏障，因此其對(duì)胎兒的影響較小［10］。

2 妊娠期ATD的使用

妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者在有必要使用ATD的情況下，應(yīng)謹(jǐn)慎地選擇藥物，因?yàn)槟赣H體內(nèi)的ATD也會(huì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，其增加了胎兒患甲狀腺功能減退以及其他異常的風(fēng)險(xiǎn)［7］。

MMI的特點(diǎn)是口服后由胃腸道迅速吸收，吸收率為70%～80%，濃集于甲狀腺［11］。MMI應(yīng)用于妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者的治療劑量要隨時(shí)根據(jù)妊娠的不同階段及甲狀腺功能各相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，如孕晚期是胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，同時(shí)機(jī)體免疫功能處于抑制狀態(tài)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀常自發(fā)減輕，故應(yīng)減少M(fèi)MI劑量以防甲狀腺功能減退的可能［11］。PTU不但可阻斷T4合成，而且能阻斷T4在周圍組織中轉(zhuǎn)化成發(fā)揮效能的T3，使血清T3水平迅速下降。PTU的常用劑量為200～500 mg/d，并且在妊娠中、后期其劑量不宜過大，而且需要每月對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般以維持母親血清中游離甲狀腺素（FT4）水平不超過參考范圍上限或者處于參考范圍上限，允許有輕度甲狀腺功能亢進(jìn)［12］。控制甲狀腺功能亢進(jìn)后逐漸減少PTU劑量，在預(yù)產(chǎn)期前2～3周可不用藥，也可以維持控制甲狀腺功能亢進(jìn)的最小有效劑量。當(dāng)PTU用量保持在200 mg/d以下時(shí)，胎兒發(fā)生甲狀腺腫的可能性極小［12］。

但是ATD在妊娠期使用也存在一些較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。MARTíNEZ-FRíAS等［13］首先報(bào)道了12例與MMI相關(guān)的新生兒頭皮缺損病例。另有學(xué)者報(bào)道，MMI可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，包括頭皮缺損、后鼻孔閉鎖、氣管食管瘺、乳頭發(fā)育不良、面部發(fā)育異常和精神運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育延遲［14-15］。2005年連小蘭等［16］對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院20年間的100例妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者及其101例新生兒的臨床資料進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，母親孕早期服用MMI的12例新生兒中，合并新生兒先天畸形5例（41.7%，包括六指畸形、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、無腦兒、脊柱裂、肘關(guān)節(jié)僵直）；母親孕早期服用PTU的28例新生兒中，合并新生兒先天畸形1例（3.6%，右腎積水）；母親孕早期未服用ATD的61例新生兒中，合并新生兒先天畸形1例（1.6%，左腎積水）；妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者中，孕早期服用MMI患者的新生兒發(fā)生先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)是孕早期服用PTU患者的19.3倍，是孕早期未服用ATD患者的42.9倍。然而妊娠期如果能夠在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)服用適量的藥物可避免胎兒發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。2009年班婭秀等［17］對(duì)30例接受不同劑量MMI治療的妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者的新生兒甲狀腺功能進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，適量MMI治療妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)是相對(duì)安全的，可改善母嬰妊娠結(jié)局，預(yù)防新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)且不會(huì)造成新生兒甲狀腺功能減退。王敏［18］發(fā)現(xiàn)，服用MMI的甲狀腺功能亢進(jìn)孕婦和不服用MMI的甲狀腺功能亢進(jìn)孕婦的流產(chǎn)、死胎發(fā)生率是沒有差異的，與班婭秀等［17］結(jié)論相同。古麗夏西·莫合衣提江等［19］、朱永寧等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，PTU可顯著改善妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者的甲狀腺功能，提高新生兒體質(zhì)量，并且具有較少的并發(fā)癥。

美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）頒布《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)指南》［21］指出妊娠期使用ATD的初始劑量取決于甲狀腺毒癥的癥狀及程度；同時(shí)推薦妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)的治療藥物為MMI和PTU。在孕早期首選PTU，而在孕中/晚期推薦首選MMI，因PTU存在嚴(yán)重肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)（肝衰竭甚至死亡），而且2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提示服用PTU的患者需警惕發(fā)生肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)镻TU位于美國(guó)藥物所致肝移植的第三位［22］。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）發(fā)表的《妊娠甲狀腺疾病臨床指南》［23］推薦妊娠期PTU、MMI初始使用劑量分別為50～150 mg/d、10～40 mg/d，治療目標(biāo)為維持FT4水平輕度升高或者處于參考范圍上限，暫不需考慮促甲狀腺激素（TSH）水平。我國(guó)2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》［24］推薦妊娠期PTU、MMI初始使用劑量分別為 50～300 mg/d、5～15 mg/d，兩者均需每日分次服用（非妊娠患者M(jìn)MI一般應(yīng)為1次/d）。我國(guó)臨床專家建議，在使用ATD治療前（非常重要）應(yīng)當(dāng)檢查肝功能、血常規(guī)，用藥后常規(guī)監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)［24］。在控制嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)高代謝癥狀時(shí)，可以選用β-腎上腺素受體阻斷劑——普萘洛爾20～30 mg/d，每6～8 h服用1次；但胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒心動(dòng)過緩和新生兒低血糖癥與β-腎上腺素受體阻斷劑的長(zhǎng)期使用有關(guān)，因此用藥時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長(zhǎng)期使用［25］。

3 哺乳期ATD的使用

長(zhǎng)期以來，由于一直存在服用ATD的母親乳汁中會(huì)有部分ATD的假說，所以以前并不提倡在哺乳期使用ATD［26］。但研究表明，MMI和PTU在腸道吸收后，其能夠快速衰減［7］。KAMPMANN等［27］在1980年觀察到，每日服用PTU 200～300 mg的甲狀腺功能亢進(jìn)母親，其新生兒出生后的T3、T4、TSH水平處于參考范圍；1986年MCDOUGALL等［28］的研究發(fā)現(xiàn)，每日服用PTU的孕婦，其嬰兒在6個(gè)月的隨訪中FT4、TSH水平均處于參考范圍。AZIZI等［29］研究顯示，每日服用10、20 mg MMI的母親其FT3、FT4水平1個(gè)月后均下降，在產(chǎn)后的第3個(gè)月到第12個(gè)月均處于參考范圍，其嬰兒的FT3、FT4、TSH水平在哺乳前到第12個(gè)月均處于參考范圍；但6例口服20 mg MMI的母親1個(gè)月后其嬰兒甲狀腺功能是正常的，但TSH水平低于2.6 mU/L，而48～74個(gè)月時(shí)，其身高、體質(zhì)量、FT3水平、FT4水平、TSH水平、抗甲狀腺抗體滴度、智商、語言、行為與對(duì)照組無差異；總之，哺乳期每日服用高達(dá)20 mg MMI的甲狀腺毒癥母親，其嬰兒在語言、智力以及身體方面與健康母親的嬰兒無差異。2000年MOMOTANI等［30］研究顯示，母親在哺乳期每日服用高達(dá)750 mg PTU，并不會(huì)對(duì)其嬰兒的甲狀腺功能造成不良影響。上述臨床試驗(yàn)表明，哺乳期服用ATD的母親其嬰兒與正常母親的嬰兒相比，甲狀腺功能和智力均能正常發(fā)展。因此母親在哺乳期服用MMI（20 mg/d）或PTU（600～750 mg/d）不會(huì)明顯影響嬰兒甲狀腺功能［31］。

有10%～15%服用ATD的患者會(huì)產(chǎn)生輕微不良反應(yīng)，但發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況很罕見［12］。研究表明，MMI的相關(guān)不良反應(yīng)呈劑量依賴性，但很少有證據(jù)表明PTU的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)［32］。然而服用PTU的成年人和兒童均被報(bào)道發(fā)生了肝功能損害，程度從輕度、可逆的肝功能損害到爆發(fā)性肝衰竭不等，其臨床表現(xiàn)十分廣泛［33］。所以，更傾向?qū)TU作為甲狀腺功能亢進(jìn)婦女哺乳期的二線用藥，MMI為哺乳期的一線用藥，且其劑量在20～30 mg/d是安全的［34］。

當(dāng)然，影響嬰兒發(fā)育的關(guān)鍵因素除了母親哺乳期是否服用ATD，還包括其他嬰兒護(hù)理方面相關(guān)因素和母親暴露于某些藥物的毒性的大小，如新生兒喝奶的頻率、母親對(duì)藥物的吸收程度、藥物在乳汁中的峰值以及嬰兒的腎功能和肝功能［33］。兒科專家鼓勵(lì)母親按需哺乳，但是內(nèi)分泌專家推薦母親應(yīng)該在母乳喂養(yǎng)后分多次不同劑量服用ATD［34］。有研究者認(rèn)為，哺乳期每日應(yīng)該分次服用ATD，其中最理想的情況應(yīng)該在哺乳后馬上服用或者在下次哺乳前3～4 h服用［34-36］。因此筆者認(rèn)為，應(yīng)改變喂養(yǎng)模式，即從按需喂養(yǎng)改變?yōu)榘从?jì)劃喂養(yǎng)，以便調(diào)整ATD劑量，從而減少藥物對(duì)嬰兒的傷害。

4 ATD對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒的影響

多數(shù)研究表明，母親哺乳期無論服用MMI（20 mg/d）還是PTU（600～750 mg/d），均不會(huì)嚴(yán)重影響嬰兒的甲狀腺 功能［29-30］。 在 LAMBERG 等［36］研 究 的 13例 嬰 兒及MOMOTANI等［30］研究的11例嬰兒中（母親妊娠期及哺乳期均服用PTU），僅發(fā)現(xiàn)3例出生后1周內(nèi)TSH水平明顯升高，F(xiàn)T4水平降低；2例出生后1個(gè)月內(nèi)甲狀腺功能恢復(fù)正常。AZIZI等［29］研究發(fā)現(xiàn)，即使母親在哺乳期由于服用ATD而導(dǎo)致甲狀腺功能減退，其嬰兒甲狀腺功能也是正常的。由這些嬰兒的正常甲狀腺功能推測(cè)其甲狀腺激素水平足以滿足其出生后的大腦發(fā)育［29，37］。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期和/或哺乳期接受ATD治療的甲狀腺功能亢進(jìn)母親與甲狀腺功能正常母親的嬰兒12、24、36 個(gè)月的發(fā)育商、身高、體質(zhì)量、TSH水平、FT4水平、FT3水平無顯著性差異［38］。目前并未在母親哺乳期服用ATD的嬰兒中發(fā)現(xiàn)ATD潛在的不良反應(yīng)，如皮疹、粒細(xì)胞缺乏、肝功能損害以及自身免疫后遺癥［39］。雖然這些不良反應(yīng)很少見，但是仍有200例兒童被報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)，所以不能忽視其潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)［26］。

5 小結(jié)及展望

妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)是臨床極為常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，我國(guó)妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病率約為0.2%［1］，其對(duì)產(chǎn)婦身體及新生兒的正常發(fā)育造成嚴(yán)重影響。除此之外，甲狀腺功能亢進(jìn)母親哺乳期藥物的使用也關(guān)系到母親及嬰兒甲狀腺功能的恢復(fù)。而ATD是治療甲狀腺功能亢進(jìn)的主要手段之一，其主要是通過干擾甲狀腺球結(jié)合蛋白中甲狀腺過氧化物酶調(diào)節(jié)酪氨酸殘基的碘化來抑制T4的分泌，但如果不合理使用ATD將會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)。2017年ATA推薦孕早期首選PTU，孕中/晚期首選MMI［21］。2015年ACOG薦PTU、MMI初始使用劑量分別為50～150 mg/d、10～40 mg/d，而治療目標(biāo)為維持FT4水平輕度升高或處于參考范圍上限［23］。鼓勵(lì)甲狀腺功能亢進(jìn)母親哺乳期使用ATD，但鑒于PTU的肝毒性，其被認(rèn)為是甲狀腺功能亢進(jìn)危象和患者對(duì)MMI過敏時(shí)的二線用藥；而低到中度劑量的MMI是甲狀腺功能亢進(jìn)母親哺乳期的一線治療方案［34］。哺乳階段，每日應(yīng)該分次服用ATD，其中最理想的情況是在哺乳后馬上服用或者在下次哺乳前3～4 h服用。妊娠期及哺乳期合理服用ATD不會(huì)嚴(yán)重影響嬰兒的甲狀腺功能、身體以及智力的發(fā)育。但由于孕婦及嬰兒的特殊性，關(guān)于妊娠期或哺乳期的甲狀腺疾病的研究仍然缺乏一些高質(zhì)量的對(duì)照研究，期待在今后的研究中有更多關(guān)于妊娠期、哺乳期甲狀腺疾病婦女及其嬰兒的臨床研究，以期為臨床工作提供更多的依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：丁靜雅、徐勇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；丁靜雅進(jìn)行文章的可行性分析，撰寫論文；丁靜雅、秦露丹進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；丁靜雅、周路平進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；丁靜雅、徐勇進(jìn)行英文的修訂；徐勇進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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