許赫雷，李 紅，吳純啟，王建京，馬華智，董延生，王全軍

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，國家北京藥物安全評(píng)價(jià)研究中心，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100850）

在新藥研發(fā)中，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性對(duì)藥物安全性評(píng)價(jià)至關(guān)重要，數(shù)據(jù)完整性與一致性的管理水平不僅影響藥品注冊(cè)審批進(jìn)度和研發(fā)費(fèi)用，更威脅公眾的生命健康。隨著國際化不斷加快和創(chuàng)新藥物戰(zhàn)略的推進(jìn)，加之計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的成熟，在藥物申報(bào)中對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性及其整個(gè)生命周期提出了更高的要求。在我國，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性與一致性更多地側(cè)重于臨床試驗(yàn)和藥物生產(chǎn)數(shù)據(jù)的管理，在藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究中，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性及其管理還在探索、規(guī)范和完善中。因此，本文將結(jié)合目前國外和國內(nèi)關(guān)于藥物研發(fā)中實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性和相關(guān)法規(guī)以及參考指南，闡述數(shù)據(jù)完整性管理在藥物非臨床安全評(píng)價(jià)中的必要性和應(yīng)對(duì)措施。

1 數(shù)據(jù)完整性管理現(xiàn)狀

1.1 數(shù)據(jù)完整性的重要性

從20世紀(jì)80年代起，藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（Good Laboratory Practice，GLP）的概念引入中國，到2003年中國食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）發(fā)布GLP法規(guī)和2006年發(fā)布《GLP認(rèn)證管理辦法》均對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性和管理做出了一定強(qiáng)制性要求，而具體詳細(xì)的數(shù)據(jù)完整性行業(yè)管理規(guī)范則沒有形成國內(nèi)一致性的制度文件。結(jié)合目前國外實(shí)施GLP數(shù)據(jù)完整性管理成效來看，這些要求不僅能提高行業(yè)自身GLP水準(zhǔn)，一定程度上保證GLP數(shù)據(jù)的質(zhì)量，確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性，而且可逐步完善新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的檢查和審核環(huán)節(jié)。

然而隨著我國進(jìn)入非臨床安全性評(píng)價(jià)階段的創(chuàng)新藥物數(shù)量的快速增加，非臨床試驗(yàn)研究中電子信息化技術(shù)的不斷進(jìn)步和電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，同時(shí)要求自2007年1月起，新藥安全性評(píng)價(jià)研究強(qiáng)制實(shí)施GLP，要求新藥的安全性評(píng)價(jià)研究必須在通過GLP認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，以及人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議（The International Council for Harmonization，ICH）2017年6月正式接納CFDA為成員并進(jìn)行互通認(rèn)證，對(duì)GLP產(chǎn)生了新的管理概念和新的應(yīng)用技術(shù)，這對(duì)GLP數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性均提出了更高的要求和挑戰(zhàn)。

數(shù)據(jù)完整性即數(shù)據(jù)具備完全性、一致性和準(zhǔn)確性，而完全、一致和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)具有可歸屬性（attributable）、清晰可辨性（legible）、即時(shí)性（contemporaneously）被記錄、原始性（original）或真實(shí)有效副本和準(zhǔn)確性（accurate），即ALCOA原則［1］，并且這些特征在數(shù)據(jù)整個(gè)生命周期中都得到維護(hù)，同時(shí)數(shù)據(jù)應(yīng)以安全的方式收集和維護(hù)，使其可歸屬、易讀、同時(shí)記錄、原始（或真實(shí)副本）和準(zhǔn)確［2］。GLP質(zhì)量管理的工作重心是確保行為規(guī)范，其核心是保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量，使得數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確和完整。CFDA于2017年8月組織起草了《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》，要求把數(shù)據(jù)管理作為藥品質(zhì)量管理體系的一部分，應(yīng)當(dāng)貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期。做到數(shù)據(jù)管理應(yīng)遵守ALCOA基本要求，確保數(shù)據(jù)的可靠性，逐步把數(shù)據(jù)管理上升為法律的意志。2017年9月1日，CFDA新修訂的GLP法規(guī)，其實(shí)施目的是為保證藥物非臨床研究的質(zhì)量，保障公眾用藥安全，也對(duì)原始數(shù)據(jù)及其過程維護(hù)進(jìn)行新的補(bǔ)充說明，明確了在第一時(shí)間獲得的、記載研究工作的原始記錄和有關(guān)文書或者材料，或者經(jīng)核實(shí)的副本，包括工作記錄、各種照片、縮微膠片、計(jì)算機(jī)打印資料、磁性載體和儀器設(shè)備記錄的數(shù)據(jù)等，數(shù)據(jù)要真實(shí)、準(zhǔn)確和完整，確保原始數(shù)據(jù)言簡(jiǎn)意賅。

在藥物臨床試驗(yàn)和生產(chǎn)階段，數(shù)據(jù)完整性已成為試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或企業(yè)確保藥品安全、有效和質(zhì)量的重要組成部分，也成為國家藥政監(jiān)管部門保護(hù)公眾健康能力的重要組成部分［3］。同樣，藥物非臨床研究作為藥物研發(fā)的重要階段，其數(shù)據(jù)完整性的優(yōu)劣也將直接嚴(yán)重影響后續(xù)研究的開展。并且一個(gè)研究機(jī)構(gòu)是否具備GLP資質(zhì)，藥物在GLP條件下的評(píng)價(jià)結(jié)果以及藥政部門是否審批通過藥物進(jìn)入臨床階段均以提交的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為基本評(píng)判依據(jù)，包括藥品制造商向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交的數(shù)據(jù)資料，均需要數(shù)據(jù)全面、完整、準(zhǔn)確和真實(shí)，確保研究的質(zhì)量符合醫(yī)療產(chǎn)品投放市場(chǎng)的要求。因此，實(shí)施GLP規(guī)范需嚴(yán)格控制新藥安全性評(píng)價(jià)各個(gè)環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)管理，使安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果真實(shí)、可靠、具有重現(xiàn)性，并把安全風(fēng)險(xiǎn)控制在可控范圍內(nèi)。然而在實(shí)際GLP現(xiàn)場(chǎng)檢查中，由于機(jī)構(gòu)間水平差異以及缺乏明確的部門規(guī)章或法規(guī)，在數(shù)據(jù)完整性方面暴露的問題均已嚴(yán)重威脅實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。

1.2 國內(nèi)GLP數(shù)據(jù)完整性管理問題

GLP作為一個(gè)實(shí)驗(yàn)管控體系，而數(shù)據(jù)完整性的管控又貫穿在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程的始終，并且數(shù)據(jù)完整性也是藥品質(zhì)量體系中的基本要求，它能夠保證藥品具有所需要的質(zhì)量［4］，然而多種因素均可對(duì)數(shù)據(jù)完整性產(chǎn)生致命影響，如國家相關(guān)法規(guī)、行業(yè)指導(dǎo)以及GLP機(jī)構(gòu)管理制度、人員依從性和實(shí)驗(yàn)的各種設(shè)施，尤其是電子數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理等。隨著工業(yè)發(fā)展和國際化，相關(guān)藥物研發(fā)階段中的國際指導(dǎo)原則普遍要求數(shù)據(jù)完整性，國內(nèi)多家GLP單位得到如美國FDA和經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（The Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）等機(jī)構(gòu)的GLP現(xiàn)場(chǎng)認(rèn)證，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（standard operating procedures，SOP）對(duì)數(shù)據(jù)完整性和一致性大多采納國際指導(dǎo)原則。但對(duì)于國內(nèi)整個(gè)GLP行業(yè)來說，普遍缺乏嚴(yán)謹(jǐn)完整的數(shù)據(jù)完整性管理系統(tǒng)。

數(shù)據(jù)完整性是對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的全球強(qiáng)制性要求?？赡苡捎跀?shù)據(jù)管理系統(tǒng)缺乏有效控制，在檢查過程中易發(fā)生虛假或誤導(dǎo)性信息，實(shí)驗(yàn)過程隨意更改方案參數(shù)等，如缺乏相關(guān)GLP意識(shí)，樣品提取管理混亂，人為錯(cuò)誤或故意涂改重抄隱藏，偽造或編造的數(shù)據(jù)等均可導(dǎo)致系統(tǒng)控制失調(diào)［5］。無論是無意行為（人為錯(cuò)誤）還是故意行為（違法行為），不管意圖如何，都可導(dǎo)致偏離質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或SOP［6］。實(shí)際藥物安全評(píng)價(jià)研究中，數(shù)據(jù)完整性方面出現(xiàn)的問題大多來自相關(guān)SOP缺失、工作人員資質(zhì)以及對(duì)SOP的依從性不高、部門間工作職責(zé)范圍劃分不清、質(zhì)量追蹤審核欠缺及源數(shù)據(jù)管理流程不完善等。這些最基礎(chǔ)的環(huán)節(jié)一旦疏漏，不僅是對(duì)數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)可信性造成影響，更重要的是對(duì)臨床試驗(yàn)或公眾健康造成巨大威脅。

目前，大部分?jǐn)?shù)據(jù)仍以紙質(zhì)記錄體現(xiàn)，而紙質(zhì)記錄在體現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性方面存在較大的人為隱患［7］。研究機(jī)構(gòu)在遵循GLP法規(guī)和相關(guān)指導(dǎo)原則的同時(shí)，人為因素和實(shí)驗(yàn)室文化對(duì)數(shù)據(jù)的完整和真實(shí)可靠起著關(guān)鍵作用，在紙質(zhì)記錄中的體現(xiàn)尤為明顯。加之記錄數(shù)據(jù)的空白表格狀態(tài)失控，紙質(zhì)記錄大多缺乏嚴(yán)格審計(jì)跟蹤功能，若監(jiān)督管理層次一旦出現(xiàn)漏洞，就可能對(duì)數(shù)據(jù)替換或隨意修改失去有效而嚴(yán)格的監(jiān)管。與此同時(shí)，大多數(shù)機(jī)構(gòu)只有在監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性問題后才會(huì)做出反應(yīng)，這必然影響藥物的安全性評(píng)價(jià)。

隨著計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)日益成熟，實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（Laboratory Information Management System，LIMS）在藥物x質(zhì)量管理規(guī)范（Good x Practice，GxP）條件下廣泛使用，補(bǔ)充之前的紙質(zhì)記錄審計(jì)跟蹤的缺失，讓數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期變得更加清晰透明。然而未能正確管理數(shù)據(jù)完整性情況同樣在電子數(shù)據(jù)管理中存在。如即使使用具有可追溯性的源數(shù)據(jù)，但手動(dòng)計(jì)算或積分很容易造成較高的數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)［8］，特別是使用各種色譜儀對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)定［9］。另一方面，計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)存在不完善的方面，如系統(tǒng)與需求不完全匹配、系統(tǒng)升級(jí)緩慢和購買權(quán)限有限等，在實(shí)際應(yīng)用中仍不能完全取代紙質(zhì)記錄。目前呈現(xiàn)出紙質(zhì)與電子混合記錄情況，但在保證數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性方面的要求基本一致，均要符合相應(yīng)ALCOA原則。

2 國外GLP數(shù)據(jù)完整性管理

國外的GLP數(shù)據(jù)完整性管理體系起步相對(duì)較早，不僅包括藥物而且涵蓋食品、化妝品和農(nóng)藥等多個(gè)領(lǐng)域，而對(duì)數(shù)據(jù)完整性管理也制定了明確詳細(xì)的指導(dǎo)原則和法律法規(guī)。OECD、ICH、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）、世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、國際藥品檢查合作計(jì)劃、歐洲藥品管理局和美國FDA等在藥物研發(fā)不同階段頒布的指導(dǎo)原則或法規(guī)中，對(duì)數(shù)據(jù)完整性均提出明確的要求，其中對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）領(lǐng)域的數(shù)據(jù)完整性管理給出更為具體可行的指南。MHRA在2015年3月發(fā)布了《GMP數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指南》，指出數(shù)據(jù)完整性的范疇包括所有數(shù)據(jù)在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中的全面性、一致性和準(zhǔn)確性的程度。與此同時(shí)，WHO在2015年9月發(fā)布《數(shù)據(jù)與記錄管理規(guī)范指南（征求意見稿）》，指出數(shù)據(jù)完整性是指貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期的數(shù)據(jù)采集的完整、一致和準(zhǔn)確程度?？梢姡瑪?shù)據(jù)完整性具有相似特點(diǎn)，均要求數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期內(nèi)，保證所有數(shù)據(jù)均完全、一致和準(zhǔn)確。

2.1 OECD

在保證非臨床實(shí)驗(yàn)規(guī)范和質(zhì)量方面，OECD相繼公布系列GLP和依從性監(jiān)督原則，其中對(duì)原始數(shù)據(jù)和總結(jié)報(bào)告的審核提出明確的規(guī)定，在編號(hào)（number，No.）4中，質(zhì)量保證部門審核時(shí)要保證數(shù)據(jù)的完整，總結(jié)報(bào)告準(zhǔn)確并與原始數(shù)據(jù)一致，符合GLP規(guī)范等。并且在其他規(guī)定中，要求供應(yīng)商提供設(shè)備驗(yàn)證以及耗材等相應(yīng)完整信息，不影響整體數(shù)據(jù)的完整性。專題負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)主管對(duì)數(shù)據(jù)的責(zé)任是監(jiān)督數(shù)據(jù)的整個(gè)生命過程。

最近發(fā)布的GLP原則No.17詳細(xì)地說明了在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)用中對(duì)數(shù)據(jù)的管理，特別是對(duì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的設(shè)備和儲(chǔ)存數(shù)據(jù)的規(guī)定，重點(diǎn)指出對(duì)數(shù)據(jù)管理有影響的要素需進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理?；诖_保數(shù)據(jù)的完整性和研究結(jié)果的質(zhì)量，風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿于數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期，包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)緩解和風(fēng)險(xiǎn)控制。同時(shí)，系統(tǒng)驗(yàn)證和數(shù)據(jù)完整性控制的程度，應(yīng)該基于文檔化的基本原理和文檔記錄來決定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估類型，保證文檔的安全和數(shù)據(jù)源的完整。在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)應(yīng)用中，要對(duì)系統(tǒng)不同的階段進(jìn)行管控，如對(duì)用戶需求、管理、測(cè)試、數(shù)據(jù)的移動(dòng)與更換，定期的核查、電子簽名、系統(tǒng)配置的變更以及審計(jì)跟蹤等有明確規(guī)定，使在GLP環(huán)境下，測(cè)試機(jī)構(gòu)能夠在經(jīng)過驗(yàn)證的任何類型計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)下，遵循適當(dāng)?shù)牟僮饕?guī)程保證數(shù)據(jù)完整性。

2.2 ICH

ICH制訂出一系列通用的有關(guān)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量、療效和安全性等方面的指導(dǎo)原則。在藥物非臨床研究質(zhì)量管理方面，該指南在安全性領(lǐng)域?qū)ζ渲贫ǘ囗?xiàng)原則，重點(diǎn)規(guī)范藥物在GLP條件下的研究設(shè)計(jì)，最大程度實(shí)現(xiàn)國際間研究結(jié)果的完整性和一致性，保證研究結(jié)果完整、安全、可靠。在質(zhì)量（quality，Q）和多學(xué)科綜合（multi-disciplinary，M）方面的指南中，從不同的研發(fā)階段對(duì)數(shù)據(jù)完整性的管理提出要求和說明，如ICHQ9基于質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理，M5的數(shù)據(jù)要素和標(biāo)準(zhǔn)與M8的電子通用技術(shù)等，包括對(duì)數(shù)據(jù)生命周期的定義、數(shù)據(jù)質(zhì)量和安全的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等，規(guī)范GLP中數(shù)據(jù)的完整性和質(zhì)量。

2.3 MHRA

MHRA在2015年發(fā)布了關(guān)于GMP工業(yè)數(shù)據(jù)完整性指南，并在2016年7月將數(shù)據(jù)完整性指南擴(kuò)展到GxP等活動(dòng)中，包括了藥物臨床試驗(yàn)和GLP領(lǐng)域。在指南中闡述了數(shù)據(jù)管理體系與產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相匹配與均衡，數(shù)據(jù)完整性要求要等同并適用于手工（紙質(zhì)）和電子數(shù)據(jù)，并對(duì)自動(dòng)化或計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)隨科技的進(jìn)步而不斷更新檢查方法。除此之外，指南要求建立數(shù)據(jù)的關(guān)鍵程度和內(nèi)在完整的風(fēng)險(xiǎn)管理，數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)需要根據(jù)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的系統(tǒng)或數(shù)據(jù)的使用水平而有所差異，如針對(duì)因復(fù)雜程度較低導(dǎo)致易出現(xiàn)數(shù)據(jù)管理漏洞的系統(tǒng)設(shè)計(jì)。同時(shí)，不僅要制定規(guī)章制度和進(jìn)行員工培訓(xùn)，而且要設(shè)計(jì)和實(shí)施數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)來保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，如系統(tǒng)符合ALCOA原則、系統(tǒng)權(quán)限的控制、空白記錄表的控制、取樣的控制、數(shù)據(jù)的審核與審計(jì)追蹤等，并對(duì)涉及數(shù)據(jù)完整性的關(guān)鍵詞進(jìn)行明確的定義。

2.4 美國FDA

近幾年，美國FDA在數(shù)據(jù)完整性及其動(dòng)態(tài)GMP檢查期間已經(jīng)越來越多地關(guān)注數(shù)據(jù)完整性問題，特別是在亞洲多個(gè)制藥企業(yè)的GMP檢查中發(fā)出多個(gè)警告信，數(shù)據(jù)完整性問題不勝枚舉。如從2015年1月至2016年3月，在28個(gè)警告信中有21個(gè)涉及藥物生產(chǎn)管理中的數(shù)據(jù)完整性［10］。2016年4月，美國FDA發(fā)布《cGMP符合性行業(yè)指南（草案）》，指出數(shù)據(jù)完整性是數(shù)據(jù)的完全性、一致性和準(zhǔn)確性。該指南保證了藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)完整，并重申了質(zhì)量職能和質(zhì)量專業(yè)人員在確保數(shù)據(jù)完整性方面的關(guān)鍵作用。在此之前，美國聯(lián)邦法規(guī)21章（21 Code of Federal Regulations，21 CFR）第58款已明確GLP中各方面對(duì)數(shù)據(jù)完整性應(yīng)負(fù)責(zé)任［11］，如§58.33中對(duì)專題負(fù)責(zé)人、§58.35中對(duì)質(zhì)量保證部門、§58.61/§58.63對(duì)產(chǎn)生或維護(hù)數(shù)據(jù)的設(shè)備和§58.81中對(duì)SOP做出明確規(guī)定。在附件A［12］中對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)有較明確的規(guī)定，對(duì)于獲取和存儲(chǔ)電子數(shù)據(jù)、人員角色與職責(zé)、設(shè)備檢查與運(yùn)營等，均要求與21 CFR第Ⅱ和Ⅲ部分規(guī)定達(dá)到完全一致。在人員職責(zé)中，為了確保數(shù)據(jù)的完整性，規(guī)范要求高級(jí)管理層必須在實(shí)施一定組織管理和技術(shù)控制的同時(shí)，參與推廣優(yōu)質(zhì)GLP意識(shí)文化；質(zhì)量保證（quality assurance，QA）人員必須嚴(yán)謹(jǐn)處理審核跟蹤和電子測(cè)試，并對(duì)于記錄數(shù)據(jù)，制定或測(cè)試步驟，編號(hào)和受控表格必須通過QA發(fā)布和控制，防止原始數(shù)據(jù)管理失控。

在J部分的記錄和報(bào)告中也明確要求了數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，在非臨床研究中產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)必須符合ALCOA原則，同時(shí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)必須具有可靠性、充分性、一致性和可驗(yàn)證性，并且要求所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)永久、直接和及時(shí)記錄在固定的媒體上，清晰記錄數(shù)據(jù)輸入人和日期。對(duì)數(shù)據(jù)的任何修改變動(dòng)不能覆蓋原始記錄，必須說明改動(dòng)理由以及改動(dòng)人和日期。當(dāng)捕獲或維護(hù)電子數(shù)據(jù)等時(shí)，電子記錄系統(tǒng)也相應(yīng)遵循上述規(guī)定。在法規(guī)中還涉及對(duì)數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)管理策略，電子和紙質(zhì)文檔系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和控制以及確保委托方的數(shù)據(jù)完整性。

3 GLP數(shù)據(jù)完整性管理需要關(guān)注的幾個(gè)方面

目前，國內(nèi)對(duì)GLP的數(shù)據(jù)完整性缺乏對(duì)應(yīng)的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)的指導(dǎo)原則，特別是電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)在GLP領(lǐng)域的廣泛使用，需要結(jié)合國內(nèi)的情況，積累的經(jīng)驗(yàn)和國際社會(huì)已有的指導(dǎo)原則，完善國內(nèi)GLP中數(shù)據(jù)完整性管理，使數(shù)據(jù)的完整性貫穿在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中。維護(hù)數(shù)據(jù)完整性作為復(fù)合體系，其中關(guān)注點(diǎn)主要突出在SOP、人員職責(zé)與資質(zhì)和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)等方面，遵循ALCOA原則，實(shí)現(xiàn)GLP數(shù)據(jù)的完整性。

3.1 數(shù)據(jù)完整性相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范

數(shù)據(jù)的整個(gè)生命周期包括自藥物研發(fā)到藥物上市涉及多個(gè)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生階段，而GLP的項(xiàng)目研究包括從一個(gè)供試品（對(duì)照品）的準(zhǔn)備接受到藥物批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段以及藥物上市后再評(píng)價(jià)，并且一個(gè)研究項(xiàng)目涉及多個(gè)專題研究，同時(shí)一個(gè)藥物完整的評(píng)價(jià)又是由多個(gè)數(shù)據(jù)有關(guān)聯(lián)的組成。因此，需要依據(jù)《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》對(duì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)和維護(hù)數(shù)據(jù)的致命環(huán)節(jié)制定符合GLP要求的SOP，從數(shù)據(jù)產(chǎn)生與維護(hù)的管理層面上保證數(shù)據(jù)完整性。如數(shù)據(jù)完整性含義的準(zhǔn)確界定、基準(zhǔn)記錄的規(guī)定、LIMS以及其他產(chǎn)生數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)備的驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)記錄的規(guī)范管理、空白表格的編號(hào)控制與追蹤、紙質(zhì)數(shù)據(jù)與電子數(shù)據(jù)的管理與審計(jì)追蹤、數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)與備份、數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告評(píng)估規(guī)程、檔案管理和關(guān)鍵工作崗位培訓(xùn)，以及數(shù)據(jù)完整性質(zhì)量審核的執(zhí)行與追蹤監(jiān)督流程等。建立健全和完善的配套SOP，將從管理層面保證數(shù)據(jù)完整性有規(guī)可循，有據(jù)可依。

3.2 人員的職責(zé)和資質(zhì)

新實(shí)施的GLP法規(guī)以及《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》對(duì)不同角色的職責(zé)具有了新的規(guī)定，包括機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、專題負(fù)責(zé)人、QA人員和實(shí)驗(yàn)人員。GLP條件下實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整與否在很大程度上與人員的職責(zé)和資質(zhì)密切相關(guān)。從美國FDA對(duì)中國大陸多個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查發(fā)出的警告信或報(bào)告中可以看出，企業(yè)的數(shù)據(jù)完整性的缺失大多與參與人員的懈怠失責(zé)相關(guān)，而全面解決數(shù)據(jù)完整性的一種方法是確保組織中實(shí)施健康的質(zhì)量文化［13］。

在GLP行業(yè)里，可以借鑒美國FDA或MHRA在GMP方面發(fā)出的檢查報(bào)告，結(jié)合其對(duì)GxP方面的數(shù)據(jù)管理，結(jié)合國情自查機(jī)構(gòu)內(nèi)部人員職責(zé)管理存在的漏洞，同時(shí)參考我國GLP法規(guī)對(duì)管理體系內(nèi)人員職責(zé)要求，不同部門人員要接受與其職責(zé)范圍相匹配的嚴(yán)格教育或?qū)I(yè)培訓(xùn)，在上崗前務(wù)必具備所承擔(dān)工作的知識(shí)、工作經(jīng)驗(yàn)和業(yè)務(wù)能力，務(wù)必嚴(yán)格執(zhí)行行業(yè)法規(guī)、試驗(yàn)方案的要求以及對(duì)SOP遵循的依從性，深化GLP意識(shí)，及時(shí)、準(zhǔn)確和清楚地記錄原始數(shù)據(jù)，并對(duì)原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量負(fù)責(zé)。同時(shí)，機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人和專題負(fù)責(zé)人必須熟悉數(shù)據(jù)完整性的含義，了解風(fēng)險(xiǎn)、責(zé)任和后果，并參與建立有效的控制或預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制，鼓勵(lì)及時(shí)報(bào)告，以防止、檢測(cè)及糾正數(shù)據(jù)完整性存在的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)已造成數(shù)據(jù)完整性損害的立即開展質(zhì)量評(píng)估。分配給數(shù)據(jù)完整性的工作力度和資源應(yīng)該與課題質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)相匹配，并與其他QA資源需求保持平衡，同時(shí)QA人員應(yīng)確保數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)被評(píng)估，并按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則進(jìn)行各方溝通［4］。因此，整合人力資源，從人員職責(zé)方面保證數(shù)據(jù)質(zhì)量，使得人員各司其職，進(jìn)而使數(shù)據(jù)結(jié)果真實(shí)可靠。

3.3 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的管理

控制數(shù)據(jù)完整性的手段多種多樣，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的措施也不僅僅是在SOP和人員資質(zhì)層面，而科學(xué)的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)等技術(shù)在目前顯得不可或缺，如從LIMS中實(shí)現(xiàn)對(duì)數(shù)據(jù)的確認(rèn)、校驗(yàn)、驗(yàn)證、維護(hù)、調(diào)查和審核等。特別隨著計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在GLP中普遍使用，數(shù)據(jù)的管理更多的采用LIMS程序管理，這樣借用系統(tǒng)的追蹤功能能有效地記錄數(shù)據(jù)的生命軌跡，使數(shù)據(jù)的完整性沿著稽查軌跡更加公正透明。但隨之而來的是需要對(duì)系統(tǒng)用戶權(quán)限的歸屬、電子數(shù)據(jù)和電子簽名以及意外風(fēng)險(xiǎn)等一系列的管理。

數(shù)據(jù)完整性來源于設(shè)計(jì)。MHRA在數(shù)據(jù)完整性管理方面，要求設(shè)計(jì)系統(tǒng)和流程以實(shí)施數(shù)據(jù)管理來保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。同時(shí)，也要從管理體系角度基于風(fēng)險(xiǎn)理念合理設(shè)計(jì)，并遵循一定的原則。因此，在購買使用LIMS時(shí)，參考GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》或國外相關(guān)指導(dǎo)原則，并根據(jù)實(shí)際向系統(tǒng)供應(yīng)商提出需求，同時(shí)對(duì)供應(yīng)商的資質(zhì)嚴(yán)格審核，在開發(fā)系統(tǒng)等技術(shù)方法中對(duì)其GLP符合程度進(jìn)行評(píng)估，防止數(shù)據(jù)采集過程和處理過程任意更改實(shí)驗(yàn)參數(shù)，并且需要對(duì)最終影響質(zhì)量的有關(guān)LIMS進(jìn)行驗(yàn)證，保證各方面功能模塊操作流程能符合預(yù)定要求，符合ALCOA原則，并使得機(jī)構(gòu)各層次人員角色擁有不同訪問權(quán)限，如系統(tǒng)管理部的獨(dú)立、QA人員對(duì)專題活動(dòng)軌跡的審計(jì)及數(shù)據(jù)采集IP位置的定位等，使數(shù)據(jù)真實(shí)反映或可完整重現(xiàn)。良好的LIMS評(píng)估GLP所有活動(dòng)以及后續(xù)處理數(shù)據(jù)產(chǎn)生的信息，彌補(bǔ)以往紙質(zhì)記錄隨意修改或替換，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)管理的透明，保證其整個(gè)生命周期完整涵蓋GLP活動(dòng)。

4 結(jié)語

數(shù)據(jù)完整性是藥物質(zhì)量體系的基礎(chǔ)，目前評(píng)價(jià)藥物非臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可信度不僅要求數(shù)據(jù)采集嚴(yán)密，結(jié)果分析正確嚴(yán)謹(jǐn)，而且要求獲得的這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期中的質(zhì)量及其數(shù)據(jù)文檔具有真實(shí)完整性，包括獲得它們的過程符合SOP等［14］。這就需要在機(jī)構(gòu)健全的內(nèi)部評(píng)估和質(zhì)量監(jiān)管保證體系中，運(yùn)用科學(xué)的LIMS系統(tǒng)和數(shù)據(jù)完整性文化，并把整個(gè)GLP活動(dòng)納入到數(shù)據(jù)管理體系中，定期做好數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，使用客觀標(biāo)準(zhǔn)來分析數(shù)據(jù)完整性質(zhì)量和研究可靠性，以及系統(tǒng)地整合所有相關(guān)研究的數(shù)據(jù)程序［15］，保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)反映供試品或?qū)φ掌?，能重現(xiàn)完整實(shí)驗(yàn)，維護(hù)公眾用藥安全。