1 免疫治療的發(fā)展歷史

腫瘤免疫隨著科萊毒素的發(fā)現(xiàn)開始萌芽，之后經(jīng)歷了50余年腫瘤免疫治療的實(shí)踐探索，但早期臨床獲益有限。對免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境相互作用的進(jìn)一步理解使2002年Schreiber等提出免疫編輯學(xué)說［1］，認(rèn)為免疫系統(tǒng)具有抗腫瘤和抑制腫瘤的雙重作用，即免疫反應(yīng)存在清除、平衡和逃逸3個(gè)階段，逐漸發(fā)現(xiàn)了免疫反應(yīng)過程中多種刺激性因子和抑制性因子的調(diào)控。2013年Chen等［2］進(jìn)一步提出了腫瘤免疫周期的概念，即免疫反應(yīng)是一個(gè)多環(huán)節(jié)、反復(fù)循環(huán)放大的過程，調(diào)控機(jī)制復(fù)雜。維持免疫細(xì)胞激活發(fā)展為抗腫瘤免疫治療的主要策略。

2 免疫檢查點(diǎn)

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4（cytotoxic T lympho?cyte-associated protein-4，CTLA-4）和程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）是目前研究最多的兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)。初始T細(xì)胞激活后表面CTLA-4表達(dá)上調(diào)，與共刺激信號受體CD28競爭性結(jié)合抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）表面的配體（B7）而抑制T細(xì)胞活化。在效應(yīng)階段，T細(xì)胞表面抗原受體（T cell receptor，TCR）結(jié)合抗原之后，PD-1是一個(gè)誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白，在T細(xì)胞未被激活時(shí)候幾乎沒有PD-1的表達(dá)，只有在T細(xì)胞活化后才會被誘導(dǎo)表達(dá)，PD-1與腫瘤組織表面的程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）結(jié)合抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能［3］。免疫檢查點(diǎn)在正常機(jī)體中對防止T細(xì)胞過度活化、維持免疫耐受起著重要作用。但腫瘤細(xì)胞過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子配體實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過“解鎖”T細(xì)胞功能，維持免疫激活，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)。

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療

單藥CTLA-4抑制劑在晚期肺癌治療數(shù)據(jù)有限?；跀?shù)個(gè)經(jīng)典Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括Checkmate-017/057、Keynote-010、Poplar、OAK［4-8］，美國食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)nivolumab、pembrolizumab以及atezolizumab單藥應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞肺癌肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）治療中的二線適應(yīng)證。Keynote-024進(jìn)一步擴(kuò)大pembrolizumab進(jìn)入晚期NSCLC一線治療，適用于腫瘤組織PD-L1高表達(dá)（≥50%）人群，2017年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上公布Keynote-024隊(duì)列中pembrolizumab一線治療后進(jìn)展人群較一線化療組進(jìn)展后交叉至免疫治療組人群的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）明顯改善（18.3個(gè)月vs.8.4個(gè)月），且總生存期（over?all survival，OS）持續(xù)獲益隨訪19個(gè)月期間未達(dá)到pembrolizumab的中位總生存期（median overall surviv?al，mOS），進(jìn)一步支持了早線免疫治療的優(yōu)越性。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療

2.2.1 CTLA-4 Ipilimumab是抗CTLA-4全人源化單克隆抗體 一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［9］顯示ipilimumab序貫特素紫杉醇+卡鉑可提高晚期NSCLC免疫相關(guān)無進(jìn)展生存時(shí)間（immune-related progression free surviv?al，ir-PFS），且亞組分析顯示鱗癌獲益更大，有待其Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT01285609）的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

2.2.2 PD-1/PD-L1 Ⅰ期多中心臨床試驗(yàn)（Check?mate-012）［10］評估了 nivolumab 聯(lián)合含鉑雙藥化療方案的有效性和安全性。56例晚期NSCLC接受niv?olumab聯(lián)合不同化療方案（基于組織學(xué)類型），不同隊(duì)列客觀緩解率（objective response rate，ORR）33%～50%，并且ORR與PD-L1表達(dá)狀態(tài)無關(guān)，1年OS 59%～87%，nivolumab 5 mg/Kg+特素紫杉醇/卡鉑組2年OS達(dá)62%。45%患者發(fā)生3～4級不良反應(yīng)。但該研究樣本量小，大樣本研究以及對不同PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行亞組分析的臨床試驗(yàn)有待進(jìn)行。Keynote-021［11］為評估pembrolizumab聯(lián)合含鉑雙藥化療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，該研究分為多組隊(duì)列，其中G隊(duì)列證實(shí)了pembrolizumab聯(lián)合卡鉑/培美曲塞在非鱗癌NSCLC一線治療中的有效性，且安全譜可管理，2017年ASCO公布其2年ORR達(dá)56.7%。由此，其隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)評估含鉑雙藥化療對比化療聯(lián)合pembrolizumab一線治療非鱗癌NSCLC的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（Keynote-189/407）。此外，atezolizum?ab聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療晚期NSCLC的數(shù)個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行（IMpower-130/131/132/150）。上述初步研究數(shù)據(jù)提示免疫治療聯(lián)合化療可能提高治療反應(yīng)率，并且PD-L1低表達(dá)或表達(dá)陰性的人群同樣可獲益。但化療聯(lián)合免疫治療未來仍面臨許多亟待解決的問題，如最優(yōu)治療方案及劑量的探索、不良反應(yīng)監(jiān)控等，有待今后解決。

2.3 雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療

CTLA-4和PD-1/PD-L1作用機(jī)制的不同，雙免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合治療預(yù)計(jì)有協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤的作用，是臨床研究的熱點(diǎn)。Checkmate-012Ⅰ期臨床試驗(yàn)［12］最終數(shù)據(jù)顯示77例晚期NSCLC患者接受niv?olumab 3 mg/Kg q2w聯(lián)合ipilimumab 1 mg/Kg q12w（n=38）或 q6w（n=39）一線治療，兩組ORR分別為47%（95%CI：31～64）vs.38%（95%CI：23～55），3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為37%、33%，其中PD-L1≥1%患者ORR達(dá)57%。該研究首次證實(shí)了雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的有效性，且不良反應(yīng)譜可耐受，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Checkmate-227）。另有Ⅰb期臨床試驗(yàn)［13］證實(shí)durvalumab（PD-L1抑制劑）20 mg/kg聯(lián)合tremelimumab（CTLA-4抑制劑）1 mg/kg q4w治療晚期NSCLC有效性最高，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，并且PD-L1表達(dá)陰性的患者同樣獲益，現(xiàn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中（ARCTIC、MYSTIC、NEPTUNE），將進(jìn)一步探索不同治療方案的安全性。

2.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向治療

2.4.1 聯(lián)合抗血管生成靶向藥物 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結(jié)合后促進(jìn)血管生成，為腫瘤細(xì)胞供氧，并促進(jìn)免疫抑制環(huán)境形成［14］。抗血管生成靶向藥物可抑制腫瘤組織生長，但不能消除腫瘤細(xì)胞，因此其單藥不能發(fā)揮持久的抗瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)VEGF/VEGFR通路與免疫系統(tǒng)存在相互促進(jìn)的作用［14-15］，為兩者的聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)。下面所列的臨床數(shù)據(jù)來自早期臨床試驗(yàn)，2016年ASCO公布首個(gè)抗血管靶向藥ramu?cirumab聯(lián)合pembrolizumab治療包括NSCLC在內(nèi)的多種實(shí)體瘤的Ⅰ期數(shù)據(jù)，NSCLC隊(duì)列顯示3例患者安全性可管理，進(jìn)一步擴(kuò)大至Ⅰb期；Checkmate-012一組nivolumab單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗用于肺癌維持治療的初期數(shù)據(jù)顯示兩組ORR、PFS相當(dāng)，預(yù)計(jì)2017年12月公布最終數(shù)據(jù)，進(jìn)一步評估聯(lián)合治療的安全性及有效性。

2.4.2 聯(lián)合表皮生長因子受體抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI） 靶向治療可迅速減低瘤負(fù)荷，釋放大量腫瘤抗原，通過多種直接或間接作用調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［16］，臨床前期證據(jù)顯示EGFR信號通路激活可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)［17］，理論上靶向治療聯(lián)合免疫治療有助于增強(qiáng)抗瘤活性。2016年歐洲肺癌大會上公布了durvalumab（PD-L1抑制劑）聯(lián)合吉非替尼或osimertinib兩項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。durvalumab聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的Ⅰ期擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)顯示durvalumab 10 mg/kg q2w聯(lián)合吉非替尼250 mg qd治療組ORR為77.8%（至少隨訪3個(gè)月），且耐受性良好，支持繼續(xù)評估該方案的療效［18］。另一項(xiàng)研究［19］TATTON評估osimertinib聯(lián)合durvalumab治療EGFR突變的晚期NSCLC的安全性和有效性，因聯(lián)合治療導(dǎo)致肺間質(zhì)病變發(fā)生率增高（38%）終止。目前在研的臨床試驗(yàn)包括NCT02364609、NCT02630186等。但EGFR-TKI對免疫系統(tǒng)的作用并非一成不變，據(jù)報(bào)道短期和長期EGFR-TKI的暴露可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對免疫治療反應(yīng)不同［20］，因此，EGFR-TKI序貫或聯(lián)合免疫治療，以及最優(yōu)劑量、治療頻率等問題仍需不斷探索。

3 其他免疫檢查點(diǎn)

除CTLA-4、PD-1之外，淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin and mucin-domaincontaining molecule-3，Tim-3）、TIGIT（T cell Ig and ITIM domain）等新興免疫檢查點(diǎn)分子的研究也在進(jìn)行。LAG-3在活化的T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）及自然殺傷細(xì)胞表面表達(dá)上調(diào)，抑制效應(yīng)T細(xì)胞、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能發(fā)揮免疫抑制作用，但關(guān)于LAG-3如何實(shí)現(xiàn)對不同T細(xì)胞亞群功能的調(diào)控機(jī)制尚未完全明確。Tim-3廣泛表達(dá)于Th1細(xì)胞、細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞及固有淋巴細(xì)胞表面，Tim-3與其配體結(jié)合后減弱T細(xì)胞功能，研究表明腫瘤微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞表面Tim-3、PD-1均表達(dá)上調(diào)，聯(lián)合阻斷上述抑制性分子可能進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞抗瘤活性［21-22］。TIGIT和PD-1在CD8+T細(xì)胞表面均表達(dá)增多，聯(lián)合阻斷這兩種分子可增加腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）及抗原特異性CD8+T細(xì)胞的功能，導(dǎo)致腫瘤組織體積顯著減?。?3］?；谏鲜龌A(chǔ)研究的發(fā)展，多個(gè)PD-1抑制劑聯(lián)合抗Tim-3或LAG-3單克隆抗體治療實(shí)體瘤的早期臨床試驗(yàn)正在招募患者入組（NCT01968109、NCT 02460224等）。

4 免疫耐藥機(jī)制

就腫瘤細(xì)胞自身因素來說，突變負(fù)荷過低、抗原提呈作用缺失、促瘤信號通路激活或PD-L1等抑制性信號表達(dá)等均可導(dǎo)致免疫治療不敏感或耐藥。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路激活可導(dǎo)致VEGF、IL-8產(chǎn)生增多，抑制T細(xì)胞歸巢及其功能［24］。PTEN基因（gene of phos?phate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）缺失可激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphati?dylinositol 3 kinase，PI-3K）通路，該通路激活后導(dǎo)致包括30%黑色素瘤在內(nèi)的多種腫瘤對檢查點(diǎn)抑制劑耐藥［25］。干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）對腫瘤具有促進(jìn)和抑制的雙重作用。腫瘤特異性T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ可誘導(dǎo)MHC表達(dá)增強(qiáng)、促進(jìn)抗原提呈、招募其他免疫細(xì)胞并可直接發(fā)揮抗腫瘤作用，但同時(shí)IFN-γ可導(dǎo)致腫瘤通過免疫編輯過表達(dá)PD-L1實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。對CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑不敏感的黑色素瘤患者進(jìn)行基因測序發(fā)現(xiàn)這類人群具有豐富的JAK2（janus kinase 2，JAK2）、IRF1（interferon regulatory fac?tor 1，IRF1）、干擾素-γ受體1/2（interferon-gama re?ceptor1/2，IFNGR1/2）等基因突變，這些基因突變均可導(dǎo)致IFN-γ信號通路無應(yīng)答［26］；而IFN-γ信號通路基因缺失突變可導(dǎo)致PD-L1表達(dá)下調(diào)以及抗原提呈作用減弱［27］，導(dǎo)致這類人群對抗PD-L1免疫治療不敏感。

腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、M2 巨噬細(xì)胞以及其他抑制性因子也可導(dǎo)致免疫治療耐藥。Treg細(xì)胞可分泌抑制性細(xì)胞因子包括IL-10、IL-35、TGF-β等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞可增強(qiáng)抗腫瘤免疫［28］。腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（tumor associated macrophages，TAMs）有M1、M2兩種表型，分別發(fā)揮抗腫瘤和促腫瘤活性。肺癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示TAMs數(shù)量減少可導(dǎo)致腫瘤體積縮?。?9］。

除此之外，腫瘤微環(huán)境中還存在其他免疫檢查點(diǎn)分子，研究表明PD-L1單抗治療后復(fù)發(fā)的小鼠肺癌組織TIM-3表達(dá)上調(diào)［30］，提示其他抑制性因子的激活可能是PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的機(jī)制之一。

綜上所述，腫瘤免疫治療是目前有前景的研究領(lǐng)域，近些年，檢查點(diǎn)抑制劑為代表的肺癌免疫治療成效顯著。免疫治療聯(lián)合化療、靶向治療可能進(jìn)一步提高免疫療效，但腫瘤的高度異質(zhì)性和免疫反應(yīng)動(dòng)力學(xué)改變增加了個(gè)體化治療的難度。如何明確分子標(biāo)記物及篩選最佳獲益人群，明確免疫治療的最佳時(shí)機(jī)和策略，療效評估及監(jiān)測以及克服免疫治療耐藥等諸多問題尚需進(jìn)一步探索。

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