劉錦儀 雷偉健 歐陽嬋 余炳堅

2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD 2010）報告顯示，腦梗死已經(jīng)日漸成為影響人類健康的全球性疾病，在傷殘調(diào)整壽命年中排第3主要疾病［1］。目前，重型急性腦梗死的發(fā)病率及病死率仍居高不下。在美國，顱內(nèi)壓升高或意識惡化的重癥腦梗死病人死亡率為50%～70%［2］。重型急性腦梗死的防治，重點(diǎn)是能在早期較為準(zhǔn)確地勾勒不同患者臨床預(yù)后發(fā)展的動態(tài)變化，從而為早期干預(yù)提供參考。因此，如何在早期較準(zhǔn)確地對重型急性腦梗死臨床預(yù)后在整體水平上進(jìn)行動態(tài)評估，為早期干預(yù)提供時機(jī)，為干預(yù)手段提供參考，是重型急性腦梗死救治面臨的重要挑戰(zhàn)。本研究目的為通過持續(xù)監(jiān)測重型急性腦梗死患者皮層腦電定量參數(shù)α變異百分率的動態(tài)變化，評價其在重型急性腦梗死發(fā)病90天的臨床預(yù)后預(yù)測方面的臨床應(yīng)用價值，為重型急性腦梗死的全程管理提供一個全新的并有較好應(yīng)用前景的檢測預(yù)判方法，對日后重型急性腦梗死的監(jiān)測、治療及干預(yù)手段提供科學(xué)理論依據(jù)，從而減少重型急性腦梗死的致殘率及死亡率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 一般資料 本研究的研究對象是2016年1月至2017年3月在我院神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室住院的重型急性腦梗死患者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并剔除排除標(biāo)準(zhǔn)的入選研究對象共31例。男性21例，女性10例。平均年齡73.06歲，其中累及左側(cè)大腦半球14例，累及右側(cè)大腦半球17例。入組患者在入院時進(jìn)行的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分基線為 18.90±4.56分。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①CT/MRI證實的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦血栓形成患者；②發(fā)病24 h內(nèi)入院；③NIHSS≥16分［14］；④年齡≥18歲；⑤患者或監(jiān)護(hù)人簽署入組知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①雙側(cè)大腦半球均受累的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦血栓形成患者；②連續(xù)EEG提示爆發(fā)抑制腦電圖者［4］；③治療過程中使用異丙酚≥20 mg/kg·min，或使用嗎啡、咪達(dá)唑侖等≥2 mg/h者［4］；④放棄治療出院者。

1.2 儀器設(shè)備與工作參數(shù)

采用Nicolet公司，系列號為KAN8158030的Nicolet monitor進(jìn)行連續(xù)腦電數(shù)據(jù)采集。采用國際腦電圖學(xué)會聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)電極安裝法（圖1），10-20系統(tǒng)，32通道放大器，4電極蒙太奇記錄背景腦電（F3、F4、P3、P4），F(xiàn)3、F4代表雙側(cè)額葉：P3、P4代表雙側(cè)頂葉；Cz放置參考電極，即中央電極；接地電極置于額極中點(diǎn)位置。使用Ten20導(dǎo)電膏將盤狀電極固定在相應(yīng)位置。時間基準(zhǔn)為30 mm/s，靈敏度10.0 uv/mm，高切70 HZ。低切0.3 HZ，阻抗10 kQ。阻抗自動檢測，當(dāng)阻抗大于10 kQ時機(jī)器自動報警提示（圖2）。

圖1 10-20系統(tǒng)電極放置示意圖

圖2 Nicolet monitor檢測電阻工作界面

1.3 研究方法

1.3.1 前瞻性 本研究為前瞻性研究。入組對象常規(guī)行定量連續(xù)腦電監(jiān)護(hù)及臨床治療、護(hù)理及康復(fù)。終點(diǎn)事件為發(fā)病后90 d的臨床療效。由神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房醫(yī)師進(jìn)行臨床資料的收集，包括入選病人一般資料，神經(jīng)功能評分，腦電功能監(jiān)測等，但均不知曉患者預(yù)后結(jié)果；另有神經(jīng)內(nèi)科門診醫(yī)師于發(fā)病90天通過門診隨診或家訪進(jìn)行終點(diǎn)預(yù)后評定，但該醫(yī)師不知曉每例患者住院期間的一般臨床資料、各項神經(jīng)功能評分，和腦電監(jiān)測結(jié)果。根據(jù)我國現(xiàn)行的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)（clinical nerve function defect score standard，CNFD）［3］觀察臨床療效：基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步、無變化、惡化、死亡。根據(jù)不同的臨床療效分為預(yù)后良好組（基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步）與預(yù)后不良組（無變化、惡化、死亡）。

1.3.2 資料收集 一般資料：年齡，性別，受累部位，既往病史等。

神經(jīng)功能評估：入院時及發(fā)病90 d均進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）、腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)（CNFD）評分。

臨床療效評定：

基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；進(jìn)步：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分減少或增多17%以內(nèi)；惡化：功能缺損評分增多18%以上；死亡。

定量化腦電圖參數(shù)：連續(xù)腦電監(jiān)護(hù)儀（Nicoletmonitor型號KAN8158030）監(jiān)測定量化腦電參數(shù)α變異百分率。α變異百分率數(shù)據(jù)來源為連續(xù)監(jiān)測狀態(tài)下記錄每4小時的數(shù)值。取每24 h內(nèi)觀察得到的各時段α變異百分率計算入院24 h、48 h、72 h平均α變異百分率。若患者離開ICU外出檢查，返回后重新記錄連續(xù)4 h的α變異百分率。

1.4 統(tǒng)計分析

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，假設(shè)檢驗統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05作為有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義，所有計量資料均以x±s形式，并予t檢驗進(jìn)行差異比較。采用Spearman相關(guān)分析α變異百分率與臨床療效的相關(guān)性，ROC曲線分析不同數(shù)值α變異百分率對預(yù)后的預(yù)測價值。

2 結(jié) 果

2.1 入組病人一般情況

符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并剔除排除標(biāo)準(zhǔn)的入選研究對象共31例。其中男性21例（67.74%），女性10例（32.26%）。平均年齡73.06歲（73.06±15.26），累及左側(cè)大腦半球14例（45.16%），累及右側(cè)大腦半球17例（54.84%）。起病90天后隨訪，預(yù)后良好者19例（61.29%），預(yù)后不良者12例（38.71%），其中，基本痊愈0例，顯著進(jìn)步4例，進(jìn)步15例，無變化4例，惡化2例，死亡6例。入院時NIHSS評分（18.90±4.56），GCS評分為（10.06±2.94），CNFD評分（34.94±4.96）。合并糖尿病者8例（25.81%），高血壓者26例（83.87%），高血脂者29例（93.55%），心臟病者12例（38.71%），心房顫動者4例（12.90%），既往缺血性腦卒中者6例（19.35%），見表1。

表1 入組病人一般情況

2.2 α變異百分率與受累的大腦半球相關(guān)

入院后24 h、48 h、72 h觀察中，病變側(cè)大腦半球的α變異百分率較非病變側(cè)大腦半球α變異百分率低。同時，入院后72h內(nèi)，隨著時間的延長，α變異百分率逐漸減少（表2）。

表2 入院72h內(nèi)兩側(cè)大腦半球α變異百分率的差異比較

2.3 預(yù)后良好與預(yù)后不良組間的統(tǒng)計分析

2.3.1 將年齡、入院時NIHSS評分、GCS評分、CNFD評分 入院0～24h、24～48h、48～72h的平均α變異百分率（病變側(cè)）等計量資料進(jìn)行Shapiro-Wilks正態(tài)性檢驗，并在預(yù)后良好及預(yù)后不良組間進(jìn)行兩樣本t檢驗。結(jié)果提示，入院時NIHSS評分、GCS評分、CNFD評分，入院0～24h，24～48h，48～72h平均α變異百分率在兩組間均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。預(yù)后良好組GCS評分、α變異百分率（病變側(cè)）均值較預(yù)后不良組明顯增高；NIHSS評分、CNFD評分明顯減少。年齡兩組間對比無統(tǒng)計學(xué)差異（表3）。

表3 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組間各計量資料的統(tǒng)計分析

2.3.2 經(jīng)Spearman相關(guān)分析 得出入院72h內(nèi)病變側(cè)α變異百分率、入院時GCS分值與臨床療效呈正相關(guān)，α變異百分率、入院時GCS分值越大，重型急性腦梗死發(fā)病90天臨床預(yù)后越好。相反，入院時NIHSS、CNFD與臨床療效呈負(fù)相關(guān)，即入院時NIHSS、CNFD分值越大，重型急性腦梗死發(fā)病90d臨床預(yù)后越差（表4）。

2.4 病變側(cè)α變異百分率預(yù)測發(fā)病90d臨床預(yù)后的價值

上述對重癥急性腦梗死90d預(yù)后的分析中得出，發(fā)病早期α變異百分率（病變側(cè)）與良好預(yù)后呈正相關(guān)。進(jìn)行ROC曲線分析計算發(fā)病早期不同數(shù)值的α變異百分率（0～24h，24～48h，48～72h）預(yù)測發(fā)病90d臨床預(yù)后的靈敏度及特異性中發(fā)現(xiàn)，入院0～24h，24～48h，48～72h病變側(cè)α變異百分率均對良好預(yù)后具有辨別預(yù)測能力。0～24h病變側(cè)α變異百分率曲線下面積：0.789，95%CI：0.633～0.946，P=0.007；24～48h 病變側(cè)α變異百分率曲線下面積：0.768，95%CI：0.603～ 0.932，P=0.013；48～72h病變側(cè)α變異百分率曲線下面積：0.833，95%CI：0.693～0.973，P=0.002（表 5，圖 3）。發(fā)病早期（入院0～24h，24～48h，48～72h）病變側(cè)α變異百分率各數(shù)值預(yù)測良好預(yù)后的靈敏度及特異性中可見（表6～8），兼顧預(yù)測預(yù)后的靈敏度及特異性，當(dāng)病變側(cè)α變異百分率≥20%時，其預(yù)測良好預(yù)后的靈敏度及特異性均較高。靈敏度分別為68.4%，63.25，63.2%，特異性分別為66.7%，75.0%，91.7%。

表4 α變異百分率、入院時GCS、NIHSS、CNFD與臨床療效的關(guān)系

表5 α變異百分率的ROC曲線下的面積

圖3 各時間段α變異百分率預(yù)測良好預(yù)后的ROC曲線

表6 0～24 h病變側(cè)α變異百分率預(yù)測臨床良好預(yù)后的靈敏度及特異性

表7 24～48 h病變側(cè)α變異百分率預(yù)測臨床良好預(yù)后的靈敏度及特異性

表8 48～72 h病變側(cè)α變異百分率預(yù)測臨床良好預(yù)后的靈敏度及特異性

3 討論

3.1 α變異百分率的臨床應(yīng)用

腦電圖（electroencephalogram，EEG）監(jiān)測技術(shù)用于ICU已有半個世紀(jì)。腦電圖監(jiān)測在臨床上可用于以下方面：①監(jiān)測癲癇及癲癇持續(xù)狀態(tài)；②監(jiān)測腦血流；③監(jiān)測腦缺血；④監(jiān)測腦功能；⑤監(jiān)測鎮(zhèn)靜藥物作用；⑥監(jiān)測降顱壓藥物作用［5-10］。

α波是腦電圖中重要的一種波形，大多數(shù)正常成年人在閉眼放松時產(chǎn)生，睜開眼睛后明顯減弱或消失，其頻率在8～13 Hz；后頭部有明顯優(yōu)勢。α百分比（PA），定義為由總功率（1～20 Hz）分化出來的特定于8～13 Hz頻率的功率，下降的變異趨勢意味腦血流量下降。α變異百分率（percent alpha variability，PAV）反映患者腦血流量及蛛網(wǎng)膜下腔出血的預(yù)后。目前臨床上主要用于腦卒中患者腦血流量監(jiān)測及蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血管痙攣導(dǎo)致的遲發(fā)效應(yīng)。Vespa［11］發(fā)現(xiàn)在蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者中，當(dāng)腦血流量（CBF）充足時α波變異明顯；當(dāng)血管痙攣引起CBF降低時，α波變異突然降低；當(dāng)血管痙攣消除后，α波變異又恢復(fù)正常。而在Sheorajpanday RV等［12］的研究中發(fā)現(xiàn)，相對α波比率，相對α-β波比率，相對δ-θ波比率，δ/α率，和δ-θ/α-β率與MRI呈現(xiàn)的梗塞體積呈良好相關(guān)，可能與腔隙性腦干梗塞CBF神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系失能結(jié)果有關(guān)。

3.2 急性腦梗死發(fā)病90 d預(yù)后的相關(guān)因素分析

缺血性腦卒中又稱腦梗死（cerebral infarct），為多種原因?qū)е碌哪X內(nèi)血管供血障礙，從而導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺失。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，將NIHSS≤8分定義為輕度腦梗死，8＜NIHSS＜16分定義為中度腦梗死，NIHSS≥16分定義為重度腦梗死［14］。

GCS廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和意識障礙狀態(tài)的評定。但GCS評分不包括瞳孔大小、對光反應(yīng)、眼球運(yùn)動和其他腦干反應(yīng)。CNFD在臨床腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的評價中得到了較為廣泛的應(yīng)用。陶子榮［15］曾于2009年對CNFD進(jìn)行量表的質(zhì)量研究，初步證實CNFD具有良好的信度和效度。因此，在本研究中，我們采用了NIHSS量表，GCS量表，CNFD量表等對神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行綜合評分，以更全面地評估患者的預(yù)后。

影響腦梗死預(yù)后因素很多，諸如年齡、性別、就診時間，病變部位及面積大小、生活方式、既往基礎(chǔ)疾病、及時合理治療，并發(fā)癥的干預(yù)及早期康復(fù)治療等等。本研究中根據(jù)Spearman相關(guān)分析得到入院時NIHSS分值、GCS分值、CNFD分值、入院后 0～24 h、24～48 h、48～72 h α變異百分率（病變側(cè)）與預(yù)后有關(guān)；入院時NIHSS分值、CNFD分值與良好預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。GCS分值、入院后72 h內(nèi)α變異百分率（病變側(cè)）與良好預(yù)后呈正相關(guān)。

NIHSS評分直接反映患者發(fā)病時神經(jīng)功能缺損程度，評分越高，預(yù)后越差。大量研究證明，神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度與腦梗死急性期預(yù)后相關(guān)。2017美國心臟協(xié)會的一份報告提示，傳統(tǒng)危險因素，如年齡、高血壓、糖尿病、心臟病、周圍血管病、卒中病史、血脂異常和吸煙仍是心腦血管病重要危險因素，但腦卒中嚴(yán)重程度（NIHSS評分）是決定死亡最主要的危險因素［16］。宋田等［17］對76例急性腦梗死患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果表明基線NIHSS評分為急性腦梗死短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，基線NIHSS評分高者預(yù)后相對較差。本研究中納入的病例，入院時NIHSS分值均大于16分，與重型急性腦梗死90 d的不良預(yù)后明顯相關(guān)，與上述研究結(jié)論一致。

α波變異百分率（PAV）可判斷腦血流量（CBF），臨床上主要用于腦卒中患者腦血流量檢測及蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血管痙攣導(dǎo)致的遲發(fā)效應(yīng)。本研究中發(fā)現(xiàn)，α變異百分率在入院早期（0～72 h），隨著時間的延長，α變異百分率逐漸下降，且在病變半球監(jiān)測的α變異率低于非病變半球。病變半球與非病變半球α變異百分率分別為（0～24 h）：24.54%±10.98%對35.70%±14.92%；（24～48 h）：21.75%±10.73%對 31.09%±14.51%；（48～72h）：18.71%±8.47%對27.89%±2.27%。這可能與缺血性腦卒中的病理改變有關(guān)。發(fā)病24 h后，腦組織大量神經(jīng)細(xì)胞脫失，膠質(zhì)細(xì)胞壞變，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤，腦組織明顯水腫。另外，在缺血性腦卒中發(fā)病后，有可能出現(xiàn)血管痙攣致腦血流量減少，進(jìn)一步加重腦缺血癥狀。因此，病變側(cè)大腦半球的α變異百分對病情的分析更有參考意義。

采用α變異的百分率預(yù)測預(yù)后已有相當(dāng)研究發(fā)表，Vespa PM等［13］通過分析89名中重度顱腦外傷患者3天內(nèi)的α變異百分率，顯示其預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)好于傳統(tǒng)的臨床預(yù)后判斷指標(biāo)。當(dāng)α變異百分率≤10%（0.1）時與不良預(yù)后或死亡高度相關(guān)（陽性預(yù)測值為86%）［13］。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)，α變異百分率與腦梗死預(yù)后相關(guān)。預(yù)后良好與預(yù)后不良組對比中，入院早期各時段α變異百分率的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且在Spearman分析中，α變異百分率與腦梗死90天的良好預(yù)后呈正相關(guān)。而在ROC曲線分析入院早期（0～72 h）α變異百分率對重型急性腦梗死發(fā)病90天的臨床良好預(yù)后的預(yù)測中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)α變異百分率≥20%時，預(yù)測靈敏度為63.2%～68.4%，特異性為66.7%～91.7%，較其他數(shù)值兼顧了較高的靈敏度和特異性，所以，我們認(rèn)為，發(fā)病早期病變側(cè)α變異百分率≥20%時，其預(yù)測良好預(yù)后的臨床價值優(yōu)于其他數(shù)值。但在本研究中，發(fā)病早期的α變異百分率≥20%預(yù)測良好預(yù)后的靈敏度偏低，不如Vespa PM等的研究價值，可能與入組病例數(shù)較少有關(guān)，日后將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證。

3.3 定量連續(xù)腦電監(jiān)測的注意要點(diǎn)

在目前用于腦部監(jiān)護(hù)的主要技術(shù)中，連續(xù)腦電監(jiān)護(hù)是一項經(jīng)濟(jì)、安全、方便、可及時監(jiān)測腦功能紊亂的監(jiān)護(hù)技術(shù)。相對α變異百分率為定量化的腦電參數(shù)，使得患者監(jiān)護(hù)團(tuán)隊能夠容易掌握，但在定量化腦電監(jiān)測過程中，如何減少干擾，避免混雜因素影響腦電信號，識別人工假象，是本研究客觀性的重要環(huán)節(jié)。腦電圖機(jī)的干擾包括外界干擾及機(jī)內(nèi)干擾。外界干擾的主要表現(xiàn)為接地不良，輸入短路，皮膚、電極接觸電阻過大以及周圍環(huán)境干擾，如電磁波干擾，病人躁動不安或有顱骨損傷、頭皮水腫、安置顱內(nèi)引流管等，均對腦電波造成干擾。機(jī)內(nèi)干擾多為元件老化，差分放大管不對稱，電源濾波電路故障等。因此，在本研究中，我們通過①對參與本研究的科研人員通過專業(yè)訓(xùn)練，系統(tǒng)學(xué)習(xí)腦電圖知識，對爆發(fā)抑制腦電圖等異常腦電圖有充分的認(rèn)識；②正確放置電極，電極安放位置選擇國際10～20系統(tǒng)中的（F3、F4、P3、P4），每日定時檢查電極固定的情況，必要時予以電極的更換；③盡量減少電磁干擾，保證電源的穩(wěn)定，并合理設(shè)計地線，保證整機(jī)的接地良好，電極盒各插頭與導(dǎo)線插頭接觸良好；④充分清潔皮膚，采用Ten20導(dǎo)電電極膏減少電極阻，所有導(dǎo)聯(lián)電極阻抗均控制在10 kQ以內(nèi)；5）避免電極盒、導(dǎo)線及患者直接碰觸金屬床架及儀器外殼。

本研究由于樣本數(shù)所限，對定量腦電監(jiān)測α變異百分率與重型急性腦梗死90 d臨床預(yù)后相關(guān)性研究有待我們在今后的工作中擴(kuò)充樣本數(shù)來進(jìn)一步修正。在日后的研究中，擬納入更多的定量腦電監(jiān)測的參數(shù)，如頻譜熵，振幅整合腦電圖，波段功率等，更綜合地分析重癥腦卒中的腦電功能變化與臨床預(yù)后的關(guān)系。

本研究初步得出，α變異百分率與重型急性腦梗死90天臨床良好預(yù)后呈正相關(guān)。發(fā)病早期α變異百分率≥20%時，提示臨床的良好預(yù)后，靈敏度及特異性均較高。因此臨床上有望通過連續(xù)腦電監(jiān)測α變異百分率這一定量化腦電參數(shù)，來預(yù)測重型急性腦梗死發(fā)病90 d的病情轉(zhuǎn)歸。

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