陳明輝 高新學(xué) 李功迎

電休克治療（electroconvulsive therapy,ECT）是抑郁癥的重要治療方法之一，是快速緩解抑郁癥狀的最佳治療手段[1]。但研究也發(fā)現(xiàn)，雖然ECT能快速改善患者癥狀，但其療效卻存在很大的個(gè)體差異，約10%～30%的抑郁癥患者對ECT治療應(yīng)答欠佳[1]。因此，如何提高以及維持ECT的臨床痊愈率，改善患者預(yù)后是臨床亟需解決的關(guān)鍵問題。在目前抗抑郁治療的臨床實(shí)踐中，缺乏客觀可靠的生物學(xué)指標(biāo)在治療前篩選具有ECT療效敏感傾向的患者，也缺乏客觀可靠的指標(biāo)在治療早期對ECT可能獲得的療效進(jìn)行預(yù)測。鑒于此，本文從臨床特征及生物學(xué)指標(biāo)等兩大方面綜述ECT抗抑郁療效的有關(guān)影響因素，以期找到ECT抗抑郁療效佳的預(yù)測指標(biāo)，從而篩選出最適宜做ECT的患者，以提高療效，減少副作用，節(jié)約衛(wèi)生資源。

1 臨床特征與ECT抗抑郁療效

目前，為探索臨床特征與ECT抗抑郁療效的確切關(guān)系，國內(nèi)外學(xué)者已進(jìn)行了大量研究，所涉及的指標(biāo)主要包括發(fā)作次數(shù)、病情嚴(yán)重程度、是否伴精神病性癥狀及人格障礙等方面[1-7]。值得注意的是，在不同研究之間，結(jié)果差異較大，可能是由于樣本量及入組標(biāo)準(zhǔn)等因素不同所致[1-7]。但研究都較為一致地認(rèn)為：年齡較大、當(dāng)前病程較短及不伴藥物抵抗的抑郁癥患者經(jīng)ECT后療效較好。

1.1 藥物抵抗 部分抑郁癥患者會對一種或多種抗抑郁劑應(yīng)答不佳，針對此種情況，臨床醫(yī)生往往傾向于ECT療法。而存在藥物抵抗的抑郁癥患者接受ECT后療效也已引起廣泛關(guān)注。大部分研究認(rèn)為，藥物治療失敗是ECT抗抑郁療效欠佳的可靠預(yù)測指標(biāo)[1-2]。但也有研究對此提出質(zhì)疑，認(rèn)為兩者之間并無確切關(guān)聯(lián)[3]。結(jié)果異質(zhì)性可能是由于年齡、病程長短等混雜因素干擾所致。但DOMBROVSKI等[4]在排除上述干擾因素后仍發(fā)現(xiàn)：藥物抵抗是ECT應(yīng)答不佳的有力預(yù)測指標(biāo)。

1.2 當(dāng)前病程時(shí)長 研究認(rèn)為，當(dāng)前病程的持續(xù)時(shí)間延長往往預(yù)示著較差的ECT結(jié)局[1]。最近HAQ等[2]meta分析證實(shí)了這一點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)ECT治療后緩解的抑郁癥患者其當(dāng)前病程時(shí)長僅為6.6個(gè)月，而未緩解者卻長達(dá)14個(gè)月。關(guān)于這一發(fā)現(xiàn)的內(nèi)在機(jī)制目前仍不清楚，CHEN等[1]推斷可能是疾病遷延不愈造成抑郁相關(guān)腦區(qū)如海馬、前額葉等結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，進(jìn)而影響ECT的抗抑郁療效。

1.3 年齡 近期，KNORRING等[5]研究發(fā)現(xiàn)：年齡大于50歲的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后緩解率為84.3%，而小于50歲的患者僅為74.2%。隨后的研究也支持這一觀點(diǎn)，認(rèn)為年齡越大的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后緩解的可能性越大[2-7]。且PRUDIC等[6]在其研究還著重指出：隨著年齡的增長，患者在ECT后的抑郁復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也逐步降低。

2 生物學(xué)因素與ECT抗抑郁療效

2.1 神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)解剖學(xué)因素 最新的研究指出：與健康對照組相比，抑郁癥患者腦區(qū)之間的功能連接存在異常，而恢復(fù)異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接可能是抗抑郁治療的靶點(diǎn)[8-10]。ABBOTT等[8]通過分析比較ECT治療前后抑郁癥患者的功能磁共振數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，治療前抑郁癥患者在后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及左背外側(cè)前額葉之間的功能連接明顯減少，ECT療程結(jié)束后，功能連接僅在癥狀緩解的受試者中恢復(fù)正常。因此ABBOTT等[8]推斷ECT的抗抑郁療效與后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及左背外側(cè)前額葉之間功能連接增強(qiáng)有關(guān)。隨后VAN WAARDE等[9]研究發(fā)現(xiàn)，治療前背內(nèi)側(cè)前額葉皮層及前扣帶皮層這兩個(gè)區(qū)域的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)連接對ECT抗抑郁療效有很高的預(yù)測價(jià)值。另外，LEAVER等[10]還指出：ECT治療電極放置位點(diǎn)附近腦區(qū)與膝下前扣帶皮層和左背外側(cè)前額葉皮層之間的連通性也可以作為預(yù)測ECT抗抑郁療效的潛在生物標(biāo)志。

目前認(rèn)為，海馬與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能有關(guān)，且與情緒加工有關(guān)腦區(qū)存在廣泛的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，是研究抑郁癥患者腦結(jié)構(gòu)的重要候選區(qū)域[11-13]。近期JOSHI等[12]發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)海馬體積越小的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后緩解的可能性越大。隨后，這一觀點(diǎn)在CAO等[13]研究中得到證實(shí)，但該研究也發(fā)現(xiàn)，就整個(gè)海馬體積而言，其對ECT抗抑郁療效的預(yù)測精度不高，若將海馬按解剖學(xué)或功能特征劃分后可發(fā)現(xiàn)，海馬的CA1區(qū)、CA4區(qū)、腦下托、分子層及顆粒細(xì)胞層等區(qū)域體積與ECT的抗抑郁療效呈顯著負(fù)相關(guān)，經(jīng)驗(yàn)證，其預(yù)測準(zhǔn)確率均高達(dá)80%以上[13]。

研究認(rèn)為，抑郁癥患者的扣帶回膝下皮層區(qū)域活性存在明顯異常，此腦區(qū)主要涉及負(fù)面情緒調(diào)節(jié)及表達(dá)[10]。因此推斷重置扣帶回膝下皮層活性可能與ECT的抗抑郁療效有關(guān)。此觀點(diǎn)后經(jīng)證實(shí)，LIU等[14]研究發(fā)現(xiàn)ECT抗抑郁療效與左側(cè)扣帶回膝下皮層區(qū)域的活性及扣帶回膝下皮層與對側(cè)中層顳葉遠(yuǎn)端的功能連接強(qiáng)度呈顯著負(fù)相關(guān)。

相較于正常對照而言，抑郁癥患者額區(qū)灰質(zhì)密度降低，在ECT療程結(jié)束后，額葉灰質(zhì)密度有所提高，因此推測基線時(shí)額區(qū)灰質(zhì)密度可作為ECT療效預(yù)測的候選指標(biāo)[15]。隨后，JIANG等[16]研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，認(rèn)為右眶額皮層、右側(cè)海馬、右顳下回、左側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)、左側(cè)楔前葉及左側(cè)舌回等6個(gè)腦區(qū)的灰質(zhì)密度可作為ECT抗抑郁療效的潛在生物標(biāo)志，研究結(jié)果經(jīng)3個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)庫驗(yàn)證，其準(zhǔn)確率均在85%以上，因此有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

此外，關(guān)于其他腦區(qū)形態(tài)學(xué)改變與ECT抗抑郁療效的關(guān)系也多有報(bào)道，如OUDEGA等[17]認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉與情感、記憶密切相關(guān)，經(jīng)研究證實(shí)，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后療效較差，即使癥狀緩解，相較于內(nèi)側(cè)顳葉形態(tài)正常的受試者而言，其癥狀緩解速度較慢。有證據(jù)表明，小腦也參與人類的情感及認(rèn)知過程[18]，DEPPING等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ECT可使患者左側(cè)小腦灰質(zhì)體積增大，且與漢密爾頓抑郁量表減分率密切相關(guān)，因此推測，小腦灰質(zhì)體積也可作為ECT抗抑郁療效評價(jià)的候選指標(biāo)。在重度抑郁癥患者中，膝下扣帶回腦區(qū)的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變[19]，最近研究證實(shí)，治療前膝下扣帶回灰質(zhì)體積可預(yù)測ECT的抗抑郁療效，體積愈小的抑郁癥患者經(jīng)ECT治療后效果越差[19]。最新的研究還發(fā)現(xiàn)，近中央皮層與前中央皮質(zhì)厚度比值以及外側(cè)枕葉與周圍嵴皮層厚度之比對ECT的抗抑郁療效也有一定的預(yù)測價(jià)值，但此類報(bào)道尚屬罕見，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[20]。

2.2 遺傳學(xué)因素 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）能增強(qiáng)突觸之間的聯(lián)系，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成，且與認(rèn)知功能聯(lián)系緊密[21]。目前關(guān)于BDNF基因表型與ECT抗抑郁療效關(guān)系等方面的研究取得了一定進(jìn)展，如有研究發(fā)現(xiàn)BDNF基因rs6265位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與ECT抗抑郁療效密切相關(guān)，該位點(diǎn)A等位基因的攜帶者對ECT更為敏感[22]。

已知5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）系統(tǒng)功能失調(diào)是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵因素。因此，與5-HT合成、轉(zhuǎn)運(yùn)等有關(guān)的基因便成為研究抑郁癥發(fā)病、治療等方面的候選基因[23]。5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因啟動子區(qū)域有一個(gè)功能性多肽 （insertion deletionpromoter variant serotonin transporter-linked polymorphicregion,5-HTTLPR），主要負(fù)責(zé)基因轉(zhuǎn)錄，其上有S及L兩種等位基因，目前研究認(rèn)為：5-HTTLPR LL基因型和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體TT基因型共存的抑郁癥患者對ECT的反應(yīng)較差[23]。

兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 （catechol-O-methyltransferase,COMT）是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的重要降解酶，其主要存在于邊緣系統(tǒng)、前腦、基底神經(jīng)節(jié)以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多個(gè)部位。既往研究發(fā)現(xiàn)，COMT基因的多態(tài)性可能與抑郁癥發(fā)病及治療有關(guān)[24-25]。如DOMSCHKE等[24]研究認(rèn)為，具有COMT GG基因型的抑郁癥患者對ECT的療效較好。而HUUHKA等[25]研究則認(rèn)為，ECT的抗抑郁療效與單獨(dú)的COMT基因多態(tài)性并無關(guān)聯(lián)，而是與多巴胺第2受體基因及COMT基因多態(tài)性的相互作用密切相關(guān)，因此仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

多巴胺作為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的一種，在情感障礙的發(fā)病中起到重要作用。目前一項(xiàng)關(guān)于多巴胺受體的研究表明：多巴胺受體3基因（dopamine D3 receptor gene,DRD3）中某些位點(diǎn)的多態(tài)性與ECT抗抑郁療效有關(guān)，rs3732790位點(diǎn)T等位基因攜帶者及rs3773679位點(diǎn)G等位基因攜帶者經(jīng)ECT治療后可取得良好療效[26]。

3 小結(jié)與展望

綜上，目前關(guān)于ECT抗抑郁療效影響因素的研究已取得一定進(jìn)展，對臨床工作開展也有一定幫助。但同時(shí)應(yīng)注意到，現(xiàn)有的研究大多數(shù)為單中心的觀察，樣本量小，所選取的研究指標(biāo)也較為單一，缺乏多中心、多因素的研究，且這些研究僅考察了研究指標(biāo)與ECT初期療效的關(guān)系，沒有隨訪研究探索指標(biāo)與ECT短期及長期療效的關(guān)聯(lián)。因此臨床價(jià)值有限。

近年來，著力于ECT抗抑郁療效與血流動力學(xué)指標(biāo)[27]、睡眠參數(shù)[28]及皮層抑制[29]等方面的研究也取得了一定成果，但大多數(shù)研究樣本量小，缺乏驗(yàn)證性結(jié)論，仍需進(jìn)一步的研究探索。此外，腦電信號對大腦功能失調(diào)及治療之后的神經(jīng)傳遞變化有較為敏感的反映能力，而國際上對腦電信息與ECT抗抑郁療效的研究雖也有一定的陽性發(fā)現(xiàn)[27]，但大多局限于癇樣放電時(shí)的腦電特征或治療間期腦電慢波特征的分析，缺乏治療之前腦電預(yù)測指標(biāo)的研究，因而在之后的工作中，可著力于關(guān)于治療前腦電信息與ECT抗抑郁療效等方面的探索研究。另外，在今后工作中，應(yīng)優(yōu)化整合各種指標(biāo)優(yōu)勢，建立起高準(zhǔn)確性的預(yù)測指標(biāo)系統(tǒng)，提高ECT療效。