李 笛 劉 玥 彭 蕓

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome， OSAS）是患者多處咽腔狹窄或閉塞致使睡眠過程中反復(fù)呼吸暫停的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂性疾病[1]。睡眠過程中多次發(fā)生的低氧血癥、高碳酸血癥，可引起各種繼發(fā)性疾病。一項國外的流行病學(xué)結(jié)果顯示，OSAS患者中約3%～7%為成年男性，2%～5%為成年女性以及1%～3%為兒童[2]。功能磁共振成 像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是近期腦部影像學(xué)研討的熱點和重點，這種成像技術(shù)可間接地反映不同腦區(qū)神經(jīng)元的活動狀況，為人類對特定認(rèn)知功能的神經(jīng)機(jī)制的了解提供了科學(xué)根據(jù)。而靜息態(tài)fMRI在國內(nèi)外僅見于少量研究[3-5]。靜息態(tài)下OSAS 患者的腦結(jié)構(gòu)及功能是否發(fā)生改變以及這種改變是否可以作為對 OSAS患者腦疾病進(jìn)行預(yù)測和評估的標(biāo)準(zhǔn)，這有待于我們深入研究。

1．OSAS的病因

目前公認(rèn)OSAS發(fā)病原因是由于咽腔一處或多處狹窄其至完全閉塞所致[6]，其余病因有上呼吸道擴(kuò)張肌肌張力減弱以及遺傳因素等。此外，肥胖、上呼吸道組織黏液性水腫以及咽部腫瘤等都可導(dǎo)致OSAS的發(fā)生。OSAS成人患者常與肥胖、上呼吸道負(fù)荷加大等因素有關(guān)，OSAS兒童患者的病因之間彼此相關(guān)，大概可分為解剖結(jié)構(gòu)異常、氣道阻塞、肥胖3個方面[7-9]。關(guān)于OSAS的病因及發(fā)病機(jī)制，需進(jìn)一步研究。

2．臨床表現(xiàn)

OSAS患者最典型的臨床表現(xiàn)是打鼾，該類患者白日嗜睡，重者出現(xiàn)夜里憋氣，甚至突然坐起，大汗淋漓，有瀕死感；夜尿次數(shù)增加，少數(shù)患者可有遺尿。低氧可使患者晨起頭痛，其余變化包括智力和記憶力減退及性功能和認(rèn)知功能障礙等，進(jìn)一步發(fā)展則可導(dǎo)致高血壓、心臟病和腦血管疾病等。

3．fMRI 對 OSAS 患者腦結(jié)構(gòu)的研究

先前的研究，學(xué)者們從各個不同方面分別證實OSAS對患者的腦結(jié)構(gòu)存在著負(fù)面影響。

3．1磁共振彌散張量成像技術(shù)：磁共振彌散張量成像技術(shù)（diffusion tensor imaging， DTI）通過描述水分子擴(kuò)散方向特點來顯示腦組織的微觀結(jié)構(gòu)，該技術(shù)的原理是水分子彌散運動具有各向異性，利用此進(jìn)行成像，可顯示活體組織及病理狀態(tài)下組織間水分子的運動狀況。我們多用表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient， ADC）值和各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy， FA）值來定量描述水分子在組織中擴(kuò)散各向異性的程度。FA值增大，說明水分子彌散的各向異性增大，組織排列嚴(yán)密程度增加；FA值減小，說明水分子彌散的各向異性減小，組織排列嚴(yán)密程度降低。Macey等[10]采用磁共振彌散張量成像技術(shù)對OSAS患者腦白質(zhì)測量發(fā)現(xiàn)，OSAS患者多個腦區(qū)的FA值減低，說明OSAS患者存在多發(fā)的腦白質(zhì)損害。另有報道[11]指出，F(xiàn)A值顯著減低出現(xiàn)在OSAS患者的右側(cè)額葉白質(zhì)、雙側(cè)前部扣帶、胼胝體壓部、左側(cè)前角周邊白質(zhì)及左側(cè)半卵圓中心，揭示OSAS患者不僅白質(zhì)受損害而且灰質(zhì)也有損害，與Macey等[10]發(fā)現(xiàn)的扣帶回灰質(zhì)減少、海馬萎縮的結(jié)果相符。這種損害的病理機(jī)制可能是：因OSAS患者夜間多次發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥，使深部白質(zhì)的供血小動脈硬化，同時有效的側(cè)支循環(huán)不能及時建立，最終在深部白質(zhì)區(qū)域發(fā)生慢性缺血缺氧改變。OSAS患者神經(jīng)系統(tǒng)損害的嚴(yán)重程度影響其認(rèn)知功能及行為的改變。DTI具有無創(chuàng)性，可在活體上研究腦白質(zhì)的微細(xì)結(jié)構(gòu)[12]，可在OSAS早期發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)損害，為早期臨床干預(yù)提供影像學(xué)依據(jù)。

3．2質(zhì)子磁共振波譜技術(shù)：質(zhì)子磁共振波譜（proton MR spectroscopy，1H-MRS）通過測量活體腦組織的代謝情況來發(fā)現(xiàn)存在異常的腦區(qū)。由于多次產(chǎn)生低氧血癥和高碳酸血癥，使OSAS患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，腦組織代謝異常。利用1H-MRS技術(shù)可在缺血腦組織出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前，發(fā)現(xiàn)腦細(xì)胞的代謝異常。有學(xué)者[13]利用2D-1H-MRS技術(shù)，檢測OSAS 患者室周白質(zhì)和雙側(cè)海馬區(qū)的N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate， NAA），膽堿（choline，Cho）和肌酸（creatine， Cr）等代謝產(chǎn)物的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAS患者室周白質(zhì)的NAA/Cho 比值較正常顯著減低[14]，Cho/Cr 比值較正常卻增加；海馬區(qū)的 NAA/Cho、NAA/Cr 和 Cho/Cr 比值無顯著變化。1H-MRS中 NAA/Cho 的比值在OSAS患者中是低氧性腦損傷的一個重要指標(biāo)，數(shù)值減低往往提示存在重要神經(jīng)損害，此結(jié)果則說明OSAS患者的室周白質(zhì)受損。也有研究[15]發(fā)現(xiàn)額下回、中央前回、中央后回、緣上回、顳中回及半卵圓中心區(qū)等出現(xiàn)代謝改變，表現(xiàn)為 NAA/Cr、NAA/Cho顯著減低，Cho/Cr顯著增加，與之前的文獻(xiàn)報道相符[16]。以上改變可能是由于血液供應(yīng)不足以代償OSAS患者腦灌注減少和腦血管自動調(diào)節(jié)功能損害，使OSAS患者在發(fā)作時血氧飽和度不斷降低所致。上述發(fā)現(xiàn)都證實OSAS患者存在普遍的腦代謝的改變，多體素1H-MRS對OSAS患者腦代謝的改變比較敏感?？蓮慕M織代謝和細(xì)胞功能水平出發(fā)，在OSAS早期發(fā)現(xiàn)腦代謝改變，為OSAS患者的早期診治提供依據(jù)。

4．靜息態(tài)功能磁共振成像對OSAS患者腦功能的研究

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）能夠無損傷地觀察人腦的結(jié)構(gòu)和功能，反映的是大腦BOLD 信號的自發(fā)活動，更接近生理狀態(tài)，在腦網(wǎng)絡(luò)影像學(xué)研究中起了主要的作用，是一種全新的劃時代性的技術(shù)進(jìn)步。

狹義的功能性磁共振成像（functional magnetic resonance image， fMRI）又稱作血氧水平依賴（blood-oxygen levl dependant， BOLD）成像，利用神經(jīng)細(xì)胞活動時引起的局部血氧動力學(xué)改變的現(xiàn)象來進(jìn)行成像。而rs-fMRI要求檢查者處于靜息狀態(tài)，即檢查者無需完成特定的某項任務(wù)，只用完全放松，閉眼、平靜呼吸、盡量保持頭部靜止不動，不能有任何的思維活動也不能睡覺，持續(xù)幾分鐘或者更長時間。靜息狀態(tài)具有簡單易操作，易被接受等優(yōu)點，在科研中得到越來越多的應(yīng)用。目前各種rs-fMRI 計算方法一般是從功能分化和功能整合這兩個原則來理解和研究大腦活動。功能分化主要研究單個靜息態(tài)功能磁共振信號的特點。功能整合則強(qiáng)調(diào)的是不同腦區(qū)之間的相互作用，通過研究多個靜息態(tài)功能磁共振時間序列信號之間的相互關(guān)系來探討不同腦區(qū)之間的相互作用。一項研究表明[17]OSAS 患者中，夜間低氧的程度隨雙額葉、顳葉、枕葉的BOLD信號增高而加重，隨左頂葉BOLD 信號增高而減輕；另有研究[18]采用靜息態(tài)種子點功能連接方法，以海馬為種子點，計算整個大腦皮質(zhì)內(nèi)各個體素與該種子點的時間相關(guān)系數(shù)，發(fā)現(xiàn)OSAS患者海馬與大腦皮質(zhì)層及皮質(zhì)下腦區(qū)的功能連接出現(xiàn)異常。比較明顯的區(qū)域有后扣帶回、楔前葉、額中回、中央前回、頂下小葉及小腦后葉。也有學(xué)者[19]采用獨立成分分析（independent component analysis ， ICA）的方法，研究OSAS患者的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接變化，發(fā)現(xiàn)除視覺網(wǎng)絡(luò)和聽覺網(wǎng)絡(luò)以外，其他靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)都有所改變。該研究說明靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的功能與結(jié)構(gòu)的改變與OSAS患者的記憶、執(zhí)行、注意及運動功能缺陷有關(guān)。2007年，Zang等人[20]應(yīng)用低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuations， ALFF）算法，發(fā)現(xiàn)OSAS患者感覺運動相關(guān)腦區(qū)的ALFF值增加，認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)ALFF值減低；可能與該類病人的高級神經(jīng)認(rèn)知功能缺損有關(guān)。該算法能夠反映腦內(nèi)各個體素自發(fā)性活動的水平，是研究大腦局部區(qū)域活動的有效方法。曾有研究[21]利用局部一致性方法（Reho）即通過計算腦內(nèi)每個體素與相鄰體素時間序列上的一致性來觀察OSAS患者局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的同步性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAS患者廣泛的腦區(qū)出現(xiàn)ReHo值的變化，提示該類患者大腦功能出現(xiàn)了代償性的改變；闡明了OSAS患者ReHo值的變化與夜間缺氧程度關(guān)系密切。不同研究結(jié)果不同可能是出發(fā)的角度不一樣，采用的研究方法不同導(dǎo)致的，一部分研究從功能分化的角度出發(fā)采用局部一致性或低頻振幅等方法研究OSAS患者腦功能網(wǎng)絡(luò)；另一部分研究從功能整合的角度出發(fā)采用種子連接法或獨立成分分析等方法研究OSAS患者腦功能網(wǎng)絡(luò)；還有研究從復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)出發(fā)采用腦圖譜、體素、圖論等方法來研究OSAS患者腦功能網(wǎng)絡(luò)。另外，不同研究選取的研究對象的年齡、性別以及OSAS的分度等也是影響實驗結(jié)果的原因。但我們?nèi)钥梢垣@知OSAS患者不同腦網(wǎng)絡(luò)的受影響程度不同，其中默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)前部和左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)存在功能和結(jié)構(gòu)損害，右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)和感覺運動網(wǎng)絡(luò)僅存在功能損害，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)后部則表現(xiàn)為功能代償。對于OSAS的研究，尚需繼續(xù)進(jìn)行。

綜上所述，磁共振彌散張量技術(shù)可觀察到OSAS患者右側(cè)額葉白質(zhì)、胼胝體壓部、雙側(cè)前部扣帶、左側(cè)半卵圓中心、左側(cè)前角周圍白質(zhì)等區(qū)域存在FA值減低和ADC值升高；磁共振波譜分析技術(shù)可檢測到半卵圓中心區(qū)及及額下回、中央前回、中央后回、緣上回及顳上回、顳中回等區(qū)域的代謝率的改變以及造成神經(jīng)損傷；靜息態(tài)fMRI研究多采用局部一致性分析、低頻振幅等方法研究腦功能分化；采用種子連接、獨立成分分析等方法研究腦功能整合；采用腦圖譜、體素等方法研究復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)。然而基于靜息態(tài)功能磁共振對兒童OSAS 患者腦結(jié)構(gòu)及功能研究以及基于靜息態(tài)功能磁共振從兒童、青少年到成人不同生長階段這個動態(tài)過程中腦結(jié)構(gòu)及功能變化的研究國內(nèi)還未見報道。我們需要繼續(xù)深入研究，從局部和整體來分析OSAS患者的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，構(gòu)建一個關(guān)于OSAS的特殊腦模板，從而進(jìn)一步獲取OSAS引起腦結(jié)構(gòu)和功能改變的影像學(xué)新知識，進(jìn)一步提高M(jìn)RI對OSAS的臨床診療。