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[北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京大學(xué))，北京 100142]

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中的常見病變，因各地區(qū)經(jīng)濟(jì)狀況及醫(yī)療水平不均衡，其治療效果及預(yù)后不一。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO)分期及美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南，治療早期宮頸癌(Ⅱa期及以下)以手術(shù)切除為主，對(duì)中晚期(Ⅱb期及以上)或體積較大宮頸癌則以放療為主?；熆稍黾臃暖煹拿舾行訹1]，同步性放化療較單純放療效果更佳，是治療中晚期宮頸癌的主要方式。放化療效果直接影響患者預(yù)后，故評(píng)估宮頸癌放化療療效非常重要。

影響惡性腫瘤患者放化療效果的主要因素是惡性腫瘤的乏氧情況。乏氧導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生一系列生物學(xué)改變，并導(dǎo)致腫瘤對(duì)放化療出現(xiàn)抵抗。有氧情況下，放射離子照射形成的自由基能迅速被氧化，錨定DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡；而處于低氧狀態(tài)下的腫瘤細(xì)胞在DNA損傷未錨定前更易與巰基化合物中的氫原子結(jié)合，中和經(jīng)輻射產(chǎn)生的自由基，避免細(xì)胞死亡，進(jìn)而產(chǎn)生抵抗[2]?；熕幬镏饕ㄟ^(guò)腫瘤自身的血管系統(tǒng)擴(kuò)散至靶細(xì)胞，而乏氧細(xì)胞遠(yuǎn)離血管，使得局部藥物濃度不足而產(chǎn)生抗性[3]。

腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、侵犯范圍與患者預(yù)后及生存密切相關(guān)，故治療后腫瘤體積的變化是預(yù)測(cè)局部治療反應(yīng)及長(zhǎng)期預(yù)后的指標(biāo)[4]。目前臨床主要采用實(shí)體瘤療效反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)測(cè)量腫瘤治療前后長(zhǎng)徑的變化來(lái)評(píng)價(jià)放化療療效，分別為完全緩解(complete response， CR)、部分緩解(partial response， PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease， PD)。MRI軟組織分辨率高，可多方位觀察腫瘤治療前后徑變化，是評(píng)估宮頸癌療效的優(yōu)選方式。但研究[4]認(rèn)為不能根據(jù)實(shí)體瘤直徑和形態(tài)早期預(yù)測(cè)腫瘤的治療反應(yīng)，因?yàn)榉呕熼_始后，腫瘤內(nèi)部首先發(fā)生生物學(xué)和分子學(xué)水平變化，之后才出現(xiàn)形態(tài)及體積變化。目前能夠反映腫瘤生物學(xué)及分子水平變化的MR功能成像在臨床的應(yīng)用逐漸增多，彌補(bǔ)了常規(guī)序列成像的不足。

1 DWI評(píng)價(jià)宮頸癌放化療療效

生物體內(nèi)水分子擴(kuò)散屬于受限運(yùn)動(dòng)，受限程度主要取決于組織細(xì)胞密度及細(xì)胞膜的完整性。DWI是目前唯一能夠活體測(cè)量水分子擴(kuò)散的方法，且無(wú)電離輻射、無(wú)需對(duì)比劑、成像時(shí)間短，可反復(fù)進(jìn)行隨訪復(fù)查。ADC值是量化描述組織中水分子擴(kuò)散速度的參數(shù)，可有效區(qū)分宮頸癌與正常宮頸組織，并有可能判斷其病理類型[5-6]。研究[7]顯示，宮頸癌ADC值與腫瘤病理級(jí)別、細(xì)胞密度均呈負(fù)相關(guān)，提示ADC值可作為評(píng)價(jià)腫瘤放化療療效及評(píng)估患者長(zhǎng)期預(yù)后的指標(biāo)。

1.1治療前ADC值與療效及預(yù)后的關(guān)系 關(guān)于治療前ADC值是否能夠預(yù)測(cè)療效，現(xiàn)有研究結(jié)果尚有爭(zhēng)議。在Liu等[8]的研究中，腫瘤CR組治療前平均ADC值明顯低于腫瘤PR組，故認(rèn)為治療前宮頸癌ADC值可預(yù)測(cè)放化療療效，其機(jī)制可能是ADC值較高的腫瘤常含有較多壞死組織和細(xì)胞膜被破壞的組織，血流灌注差，對(duì)放療相對(duì)不敏感，且化療藥物到達(dá)靶細(xì)胞較少；同時(shí)，因出現(xiàn)壞死，腫瘤細(xì)胞暴露于含氧量低和酸性環(huán)境中，使化療藥物的功效降低[9]。但另有研究[4,10]顯示治療前ADC值各療效(CR、PR及SD)組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故不能認(rèn)為宮頸癌治療前ADC值與放化療后的療效相關(guān)。

目前多項(xiàng)研究[11-14]結(jié)果顯示宮頸癌治療前ADC值與患者長(zhǎng)期預(yù)后有關(guān)。Micco等[11]對(duì)49例宮頸癌放化療后患者進(jìn)行隨訪(中位隨訪時(shí)間17個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)治療前平均ADC值與無(wú)疾病生存期(disease free survival， DFS)及總生存期(overall survival， OS)存在相關(guān)性，是較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Nakamura等[12]對(duì)69例宮頸癌患者隨訪，發(fā)現(xiàn)治療前ADC值較低組患者DFS和OS明顯低于ADC值高組。Ho等[13-14]認(rèn)為治療前ADC值與DFS呈正相關(guān)，與OS無(wú)明顯相關(guān)，且治療前ADC值是DFS的獨(dú)立預(yù)后因素。

1.2治療早期ADC值變化與療效及預(yù)后的關(guān)系 Kuang等[15]對(duì)75例宮頸癌患者放化療過(guò)程中進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)治療前、治療后2周、治療后4周及治療結(jié)束時(shí)ADC值逐漸增高，可能原因是細(xì)胞壞死、凋亡、核膜及細(xì)胞膜崩解等阻礙水分子擴(kuò)散的一些膜屏障被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外水分子比例發(fā)生變化，使腫瘤ADC值逐漸升高[16]。Kuang等[15]還發(fā)現(xiàn)CR組ADC值增高百分比高于PR及SD組，提示ADC值可作為臨床評(píng)估宮頸癌放化療療效的指標(biāo)。Rizzo等[10,11,17]發(fā)現(xiàn)放化療后無(wú)殘余組與殘余組比較，或有效組與無(wú)效組比較，治療效果好的病灶A(yù)DC值變化幅度大。Liu等[18]觀察腫瘤治療過(guò)程不同時(shí)間點(diǎn)ADC的變化值與治療反應(yīng)的關(guān)系，認(rèn)為治療后14天ADC值的變化是早期預(yù)測(cè)療效的最佳時(shí)間，而此時(shí)腫瘤大小尚無(wú)明顯變化。

治療后ADC值與患者長(zhǎng)期預(yù)后亦有關(guān)，尤其治療前后ADC值的差值是宮頸癌放化療后復(fù)發(fā)的影響因素之一[19]，也是早期預(yù)測(cè)接受新輔助化療患者DFS的一項(xiàng)指標(biāo)；新輔助化療后2周ADC值與治療前差異明顯[20]。Ju[21]對(duì)71例宮頸癌患者分別于放化療前，治療結(jié)束后7、14、21天及6個(gè)月進(jìn)行MR掃描，結(jié)果顯示CR組患者ADC值增長(zhǎng)率高于非CR組，且治療結(jié)束后21天ADC增長(zhǎng)率預(yù)測(cè)長(zhǎng)期療效的敏感度可達(dá)92.7%，特異度為62.5%。治療后的平均ADC值也是DFS和OS獨(dú)立的預(yù)后因素[12]。

總之，ADC值是可預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)，能夠早于形態(tài)學(xué)發(fā)生變化，且增長(zhǎng)幅度或增長(zhǎng)率越大，預(yù)示放化療短期療效越佳或患者長(zhǎng)期預(yù)后越好。

1.3不同b值對(duì)宮頸癌療效評(píng)價(jià)的影響 b值是DWI重要參數(shù)之一，b值過(guò)低易受局部血流灌注影響，且T2穿透效應(yīng)增加[22]，而高b值更能反映細(xì)胞密度及細(xì)胞內(nèi)外組織間隙水?dāng)U散情況[22]。由于信噪比隨b值升高而降低，故高b值(>1 000 s/mm2)會(huì)明顯影響信噪比，導(dǎo)致圖像細(xì)節(jié)顯示欠佳。2009年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所發(fā)布的專家共識(shí)[22]建議盆腔掃描中b值應(yīng)>500 s/mm2。受限于設(shè)備條件，各研究采用的b值跨度較大，從600～1 000 s/mm2不等。Fu等[23]對(duì)不同b值下宮頸癌治療前后ADC值差值進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)不同b值下宮頸癌患者治療前后ADC值差值不同。Kuang等[15]分析高b值(0、1 000 s/mm2)及低b值(0、600 s/mm2)下治療后4周與治療前ADC值差值評(píng)估宮頸癌療效，結(jié)果顯示高、低b值下治療后4周與治療前ADC值差值對(duì)評(píng)估宮頸癌療效的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且高b值較低b值更敏感。雖然不同b值可能會(huì)對(duì)ADC值評(píng)價(jià)宮頸癌療效產(chǎn)生影響，但目前研究b值多采用600～1 000 s/mm2，尚無(wú)足夠證據(jù)證明療效評(píng)價(jià)的差異是b值不同所致。

此外，隨著MR掃描技術(shù)的更新，高b值已能在更多機(jī)型上實(shí)現(xiàn)，且能得到更佳的圖像質(zhì)量。多b值掃描序列的實(shí)現(xiàn)也使ADC值的計(jì)算更為復(fù)雜，并弱化單獨(dú)b值的影響。

2 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion， IVIM)評(píng)價(jià)宮頸癌放化療療效

DWI掃描采用單指數(shù)模型計(jì)算ADC值的方法顯示活體組織細(xì)胞內(nèi)外水分子的微觀運(yùn)動(dòng)，已廣泛應(yīng)用于臨床。依據(jù)“雙指數(shù)模型”理論基礎(chǔ)，IVIM MRI通過(guò)多b值的擴(kuò)散加權(quán)序列在體素水平分離出“擴(kuò)散”和“灌注”兩種因素，即體素內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)和毛細(xì)血管內(nèi)的微循環(huán)灌注。IVIM獲得的量化參數(shù)包括代表假性擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的假性擴(kuò)散系數(shù)(D*)及代表血管內(nèi)水分子占整個(gè)體素內(nèi)水分子的容積百分?jǐn)?shù)，即灌注分?jǐn)?shù)(f)，兩者均與組織血供有關(guān)[24]。理論上IVIM成像中提取出的慢擴(kuò)散系數(shù)(D)值能去除微循環(huán)內(nèi)快速血流的影響，更準(zhǔn)確地反映水分子擴(kuò)散[25]。

王歡歡等[26]對(duì)23例中晚期宮頸癌患者放化療前后的對(duì)比研究顯示，治療后病灶的ADC值、D值、f值均升高，且在治療后開始第2周ADC值、D值、f值升高較顯著，并一直持續(xù)至治療結(jié)束，而D*值表現(xiàn)為治療開始之后首先升高、第2周后呈下降的趨勢(shì)。Wang等[27]對(duì)42例接受宮頸癌化療的患者于化療前、第1次化療后3周及第2次化療后3周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別對(duì)比ADC值與D值，發(fā)現(xiàn)化療有效組的ADC值與D值均高于無(wú)效組，認(rèn)為ADC值與D值可對(duì)宮頸癌放化療療效進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，但與血供相關(guān)的D*和f在2組間的差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

受掃描穩(wěn)定性及參數(shù)計(jì)算可信性的影響，關(guān)于IVIM在宮頸癌治療評(píng)價(jià)方面的研究仍較少，目前認(rèn)為療效和擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)的變化趨勢(shì)與常規(guī)擴(kuò)散序列參數(shù)相仿，但與灌注相關(guān)的參數(shù)仍無(wú)確定意義，有待計(jì)算模型的進(jìn)步和更多研究證實(shí)。

3 小結(jié)與展望

DWI可在無(wú)需注射對(duì)比劑的情況下反映組織的灌注及水分子擴(kuò)散特性，尤其掃描盆腔時(shí)不受呼吸限制，患者耐受性較好，更易于被接受。研究[17]顯示，常規(guī)擴(kuò)散參數(shù)能夠評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)宮頸癌的治療效果，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

隨著MR軟硬件進(jìn)展帶來(lái)掃描技術(shù)的不斷更新及更高b值在不同機(jī)型的實(shí)現(xiàn)，IVIM、擴(kuò)散峰度成像等更多復(fù)雜模型的擴(kuò)散參數(shù)將可以獲得，且更復(fù)雜的圖像處理技術(shù)如紋理分析、影像組學(xué)等也將逐步應(yīng)用于臨床，相信MRI在宮頸癌的臨床診治中會(huì)呈現(xiàn)出更廣闊的應(yīng)用前景。