根據(jù)2017年2月中國國家癌癥中心發(fā)布的一項數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)生率為57.70/10萬，年齡標準化發(fā)生率（age-standardized incidence rate，ASIR）為36.23/10萬。肺癌病死率為46.92/10萬，年齡標準化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）為28.59/10萬。同期，中國肺癌死亡總人數(shù)為10.63萬例（男性為7.22萬例，女性為3.41萬例），惡性腫瘤總死亡人數(shù)為39.93萬例（男性為25.16萬例，女性為14.77萬例），肺癌占惡性腫瘤死因的26.62%（男性為28.70%，女性為23.09%）。統(tǒng)計顯示肺癌仍為中國癌癥發(fā)病率、死亡率第一位的癌癥［1］。導致肺癌如此高病死率的主要原因是局部復發(fā)和遠處轉移，而中樞神經系統(tǒng)是肺癌復發(fā)的常見部位。晚期NSCLC的腦轉移率高達44%，尤其是腺癌的腦轉移率更高［2］。肺癌合并腦轉移后，患者的中位總生存期僅（median overall survival，mOS）1個月，應用糖皮質激素治療的患者mOS可延長至2個月，采用WBRT的患者mOS可進一步延長至2～5個月［3］。靶向治療的出現(xiàn)在很大程度上改善了NSCLC腦轉移患者的生存質量及預后，但是受驅動基因的限制，靶向治療僅使相應驅動基因突變陽性的肺癌患者有較大的臨床獲益。研究顯示，不吸煙的亞裔肺腺癌女性患者的EGFR突變率達到60%，而歐洲和北美的NSCLC患者的EGFR陽性率均較低，分別為15%和22%［4］。對于無驅動基因突變的NSCLC腦轉移患者，目前傳統(tǒng)的化療，全腦放療（whole-brain radiation therapy，WBRT），立體定向放療（stereotactic radiosurgery，SRS）以及手術切除仍然是主要的治療手段。對于有驅動基因突變的患者，除了靶點基因的檢測，也要根據(jù)患者的臨床特點、病理類型、組織分型妥善選擇治療方式。本文將對NSCLC腦轉移患者最新的治療方式及策略進行闡述。

1 全腦放療（WBRT）

20世紀60年代，由于診斷CT尚未問世，無法準確定位腦轉移部位，加之血腦屏障的存在限制了某些化療藥物的應用，因此WBRT成為腦轉移的治療選擇及標準方案。雖然WBRT容易誘發(fā)腦水腫致顱內壓升高，長期生存的患者還會出現(xiàn)延遲性腦損傷，但聯(lián)合使用糖皮質激素或脫水劑可有效緩解放療引起的顱內壓升高。WBRT的應用使腦轉移患者的mOS延長至2～5個月［3］。行WBRT作為基礎治療的患者，顱內腫瘤復發(fā)率較未行WBRT的患者明顯降低，而且因腦部急癥必須進行搶救性治療的發(fā)生率也明顯降低［5］。大量的隨機臨床試驗證明，WBRT較SRS能更好地控制顱內腫瘤，但由于WBRT與認知能力下降存在密切聯(lián)系，因此其實際臨床意義尚不明確，臨床腫瘤學專家對于WBRT在腦轉移患者中的應用仍存在較大爭議［5-6］。2007年3月至2014年8月，一項臨床研究招募了來自英國和澳大利亞癌癥治療中心共538例符合條件的患者，并將患者按照1：1的比例隨機分配至最佳姑息支持治療組（optimal supportive care，OSC）和WBRT聯(lián)合OSC組進行對比研究，結果顯示WBRT組有更為嚴重的發(fā)作性嗜睡、脫發(fā)、惡心、頭皮瘙癢等不良反應，但是兩組間的嚴重不良反應發(fā)生率、總生存期（overall survival，OS）、總生存質量并無明顯差異。兩組間的平均質量調整壽命年（quality-adjusted lifeyears，QALYs）的差異僅4.7天（OSC聯(lián)合WBRT組為46.4天，OSC組41.7天）。此項研究結果提示WBRT治療對于腦轉移患者的臨床實際獲益較為有限［7］。一項稱為BRAIN（CTONG 1201）的全球首項、隨機、開放、平行對照、多中心評價?？颂婺崤cWBRT聯(lián)合標準化療在EGFR突變晚期NSCLC腦轉移患者中的療效和安全性Ⅲ期臨床試驗結論顯示，與WBRT聯(lián)合標準化療相比，?？颂婺嵫娱L了無進展生存期（progression-free survival，PFS），獲得了更優(yōu)的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），對于驅動基因陽性的NSCLC腦轉移患者治療方案的選擇，BRAIN研究挑戰(zhàn)了腦轉移的傳統(tǒng)治療模式［8］。上述臨床研究從另一個角度提示對于驅動基因陽性的晚期NSCLC腦轉移患者，單用靶向藥物治療腦轉移也獲得較好的效果。靶向治療技術不斷發(fā)展，WBRT對于NSCLC的實際臨床獲益更需要研究者進一步的研究與思考。WBRT對于改善肺癌腦轉移的預后是極其有限的，而靶向治療與其他領域治療方法的聯(lián)合應用將會給患者帶來更大的臨床獲益，未來可以考慮納入更多這方面的臨床研究。但是對于不適合單獨行SRS方案的多發(fā)腦轉移患者，目前多采用WBRT或WBRT聯(lián)合SRS方案。

2 立體定向放療（SRS）

近年來SRS已經成為治療顱內轉移腫瘤非常重要的治療方法，尤其適用于不可行手術切除的腦轉移病例。SRS與WBRT相比，可將高劑量放射線準確定位至腦轉移病灶位置，而對于周圍正常腦組織的損傷較輕，從而減輕了因放療所致的不良反應。但是SRS受病灶直徑、轉移瘤個數(shù)的限制，有相關文獻報道，對于腦轉移病灶體積＜100 mm3，或直徑＜6 mm的腦轉移病例，單獨應用SRS的局部控制率將近100%，而對于體積＜250 mm3或直徑＜10 mm的腦轉移病例，單獨行SRS可延長患者的OS［9］。通常認為病灶最大直徑＜3 cm，轉移瘤個數(shù)＜3個可獲得較好的療效。最近有一項研究證明，對于單獨行SRS的患者，腦部轉移病灶數(shù)量為5～10個的患者OS并不劣于腦部轉移病灶數(shù)量為2～4個的患者，因此SRS的腦部適應證甚至達到了10個腦部轉移病灶［10］?？紤]到SRS與WBRT相比更低的腦組織侵害性和不良反應發(fā)生率，以及隨著MRI技術對微小病灶檢出精確度和SRS精確定位技術的不斷提高，對于腦部轉移病灶≤10個的患者，單獨行SRS為合適的選擇［11］。多項回顧性臨床研究已經證實SRS聯(lián)合WBRT治療方案對部分合理篩選出的腦轉移瘤患者（腦轉移病灶不超過3個）而言，無論是在延長OS或DCR還是在提高患者功能自主性方面均較單獨行WBRT具有更顯著的臨床獲益［12-13］。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)SRS聯(lián)合WBRT僅在控制中樞神經系統(tǒng)的局部癥狀方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，對于腦轉移患者的OS延長并無益處，甚至有些研究結果表明SRS聯(lián)合WBRT縮短了腦轉移患者的OS［10，14］。SRS聯(lián)合WBRT治療與單用SRS相比，增加了治療后第4個月時學習與認知能力障礙的風險［15］。一項EORTC 22952試驗的事后分析也發(fā)現(xiàn)SRS聯(lián)合應用WBRT并未發(fā)現(xiàn)實際的臨床獲益［16］。由于上述原因，目前在臨床實踐中，醫(yī)生更傾向于單獨行SRS治療NSCLC腦轉移患者［17］。在靶向治療技術顛覆了一項又一項傳統(tǒng)治療模式的今天，部分專家認為放療可以通過增加血腦屏障的滲透性來提高TKIs藥物對腦轉移患者的療效，而TKIs藥物又可以通過提高腦部轉移瘤組織對射線的敏感性而增強腦部放療的效果［18-19］。對于晚期NSCLC腦轉移病例，SRS聯(lián)合靶向治療還會進一步擴大適應證，改善患者的生存質量，提高長期生存獲益。建議未來納入更多的SRS聯(lián)合靶向藥物的相關臨床研究，以期探索驅動基因陽性的晚期NSCLC腦轉移病例的適應證。

3 外科手術

外科手術治療常用于單發(fā)腦轉移病灶，可以迅速緩解顱內壓迫的癥狀，提高患者生存質量，并且能夠獲得病理組織樣本，以指導后續(xù)的治療。在20世紀90年代，隨機臨床試驗證明外科手術切除聯(lián)合WBRT較單用WBRT能明顯改善腦轉移患者的生存質量，并能提高腦轉移患者的生存獲益［20-21］。在過去的20多年來，神經外科技術獲得了突飛猛進的發(fā)展，外科手術切除聯(lián)合放療或單行SRS已成為NSCLC單發(fā)腦轉移病灶治療的較優(yōu)治療方案，兩種治療方式均能提高NSCLC患者腦部單發(fā)轉移病灶的局部控制率并顯著改善患者的OS［22］。對于不可手術切除的NSCLC腦轉移患者，WBRT后序貫應用SRS能較好地控制局部癥狀；對于可手術切除的單發(fā)腦轉移病灶，SRS與單用WBRT相比，也顯示出較好的生存獲益。但是對于可手術切除的腦轉移病灶，外科手術切除與SRS相比，孰優(yōu)孰劣［23］。近期的一項研究證明對于NSCLC單發(fā)腦轉移患者，無論是行SRS或手術切除均能獲得較好的腦部局部癥狀控制率，外科手術切除組在生存獲益方面優(yōu)于SRS組。有研究分析，兩組出現(xiàn)生存獲益差異的原因為手術組處理肺部原發(fā)病灶時更加積極也更加大膽，如果給予SRS組的原發(fā)病灶同樣的處理方式，SRS組也能獲得相同的生存獲益，因為患者OS是否能夠有效延長很大程度上是取決于胸部原發(fā)腫瘤能否得到較好的控制［24］。同期，另外一項臨床試驗得出NSCLC合并腦轉移并不能從手術切除中獲益，僅能短期改善患者的生存質量，而生存質量的改善得益于患者局部神經癥狀的控制［22］。因此對于NSCLC腦轉移患者的治療方案選擇，仍需要緊密聯(lián)系臨床并綜合考慮多方面因素才能做出最適合患者的決定?？紤]到大塊腦轉移病灶對放療及系統(tǒng)藥物治療的敏感性比較低，臨床腫瘤專家建議對腫瘤最大直徑＞3 cm，有神經系統(tǒng)癥狀，手術可及的或經病理學確診的單發(fā)腦轉移病灶行手術切除，而對那些多發(fā)的腦轉移病灶，則不推薦手術切除。

4 靶向治療

隨著分子檢測技術的進步和靶向治療藥物的不斷推出，腫瘤的診療已經進入精準化全程管理時代。最初，EGFR-TKIs靶向藥物在未經篩選人群中的ORR未達20%，隨后對腫瘤基因組的分析發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變、EGFR耐藥基因T790M突變、ALK融合基因突變等，上述突變與NSCLC聯(lián)系緊密。其中表皮生長因子受體（epidermal growth foctor receptor，EGFR）是最常見的驅動基因，其在中國NSCLC患者中的陽性率達50%。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在 NSCLC 的臨床治療中扮演著重要的角色。第一代和第二代EGFRTKI治療已成為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的標準一線治療，第三代EGFR-TKI也顯示出良好的療效，明顯改善晚期NSCLC患者的OS，提高了患者的生存質量。

4.1 第一代EGFR-TKI靶向藥物

第一代EGFR-TKI為可逆性EGFR抑制劑，代表藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬取Ｖ坝邢嚓P病例報告指出，吉非替尼作為第一代EGFRTKI，其在腦脊液中的濃度（0.9 nM）不及血清藥物濃度（132 nM）的1%［25］。腦轉移的肺腺癌患者在服用吉非替尼250 mg/d后，其在腦脊液中的濃度與血清藥物濃度的比值（即血腦屏障滲透率）為1.3%±0.7%［26］。雖然腦脊液中的藥物濃度會隨著吉非替尼的加量而逐漸升高，但是EGFR突變陽性的NSCLC患者服用吉非替尼的劑量即使達到500 mg/d，其在腦脊液中的濃度也依舊未能達到足以抑制腫瘤細胞生長的劑量（基于IC50值）［27］。由于吉非替尼的血腦屏障滲透率低，為使吉非替尼在腦脊液中達到有效藥物濃度，不可避免地會使外周腫瘤組織暴露于高濃度吉非替尼中，增加了T790M耐藥突變發(fā)生的可能性。吉非替尼聯(lián)合行WBRT可能會增加腦脊液中吉非替尼的濃度，但還無法得出確定性結論［28-29］，未來可考慮納入更多相關研究予以確證。

厄洛替尼的血腦屏障滲透率將近5%，在應用厄洛替尼后第8天，腦脊液中的厄洛替尼濃度值超過IC50（半數(shù)抑制濃度），厄洛替尼在腦轉移病灶部位有累積效應［30］。因此，對于因腦轉移而使體力狀況評分（performance status，PS）低下的患者，可以服用厄洛替尼治療［31］。一項小型隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，對于NSCLC腦轉移病例中明確EGFR突變狀態(tài)者（17例），服用厄洛替尼受益性的高低與EGFR的突變狀態(tài)密切相關，EGFR突變陰性的腦轉移患者服用厄洛替尼聯(lián)合WBRT后mOS為9.3個月，而EGFR突變陽性的腦轉移患者在服用厄洛替尼聯(lián)合WBRT后mOS達到19.1個月［32］，服用厄洛替尼在EGFR突變陽性的NSCLC腦轉移患者中顯示獲益明顯，但是該項研究并未闡明生存獲益主要是基于腦轉移病灶還是基于肺原發(fā)病灶，且樣本量較小，存在較大的選擇偏倚，厄洛替尼對于EGFR突變陽性NSCLC腦轉移患者的臨床意義還亟需更大規(guī)模的前瞻性隨機臨床試驗予以確證。有一項病例報告顯示患者在一線服用厄洛替尼治療后行PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)，無論是腦轉移病灶還是肺原發(fā)病灶，體積均明顯縮小［30］。

埃克替尼也是第一代EGFR抑制劑，其分子結構與厄洛替尼類似，在腦脊液中的濃度能達到外周血藥濃度的1%，且隨著放療的應用而有所波動［33］，這可能與放療能部分破壞血腦屏障，使埃克替尼的血腦屏障滲透率提高有關。一項前瞻性的Ⅱ期臨床試驗表明?？颂婺崧?lián)合WBRT對于EGFR突變陽性的NSCLC腦轉移患者具有顯著的治療效果，且患者的耐受性良好［34］。

然而酪氨酸激酶抑制劑應用一段時間以后，均會發(fā)生獲得性耐藥，大部分的耐藥突變是T790M所致，有研究應用數(shù)學模型分析發(fā)現(xiàn)，脈沖給藥策略能夠延緩EGFR敏感突變陽性（EGFRact+）患者耐藥性的發(fā)生以及腦轉移病灶的繼續(xù)進展［35］。最近一項Ⅰ期開放標簽臨床試驗脈沖式給予入組的34例腦轉移肺癌患者大劑量厄洛替尼（2天/周，另外每日加量50 mg）后，發(fā)現(xiàn)此種給藥方式并未阻止T790M所致耐藥性變異的產生，但是中樞神經系統(tǒng)局部癥狀緩解率為100%，且未發(fā)生腦部轉移病灶的進展［36］。上述給藥策略的實際臨床意義還需要更多的隨機臨床研究來予以確證，對于NSCLC患者孤立性腦轉移病灶的進展，脈沖式給藥策略可以作為備選給藥方案。

4.2 第二代EGFR-TKI靶向藥物

第二代EGFR-TKI的作用特點為不可逆性、非選擇性、ErbB受體家族阻斷劑（泛-HER抑制劑），代表藥物包括阿法替尼、達克替尼等。阿法替尼不僅能抑制EGFR突變型，也能抑制EGFR野生型，但是阿法替尼應用于EGFR野生型的肺癌患者有相對較大的不良反應，目前臨床上并不推薦阿法替尼用于EGFR野生型的肺癌患者。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6兩項研究均證明對腦轉移NSCLC患者，阿法替尼組較化療組的PFS明顯延長，其PFS獲益與無腦轉移患者的PFS大致相似［37］。有相關研究報告腦轉移NSCLC患者在服用吉非替尼或阿法替尼治療出現(xiàn)進展后，服用厄洛替尼仍舊能獲得顱內緩解［38-39］。也有研究發(fā)現(xiàn)腦轉移肺癌患者服用吉非替尼或厄洛替尼治療出現(xiàn)進展后，服用阿法替尼也能控制中樞神經系統(tǒng)癥狀［40］。

4.3 第三代EGFR-TKI靶向藥物

第一代及第二代EGFR靶向抑制劑在NSCLC領域取得了良好的效果，但是EGFR突變陽性的肺癌患者在使用一、二代EGFR-TKI靶向藥平均治療為9～14個月后均會發(fā)生耐藥突變。其中50%～60%獲得性耐藥者可檢測到T790M耐藥突變，第三代EGFR-TKI可抑制T790M耐藥突變。代表藥為奧希替尼，是一種不可逆的EGFR-TKI藥物，可以特異性地與EGFR T790M突變受體結合并能同時阻斷常見的敏感突變，對野生型的受體無明顯的抑制作用，因此不良反應較輕。早期有相關臨床試驗發(fā)現(xiàn)奧希替尼對T790M耐藥突變的患者有效率達60%。一項隨機、國際性、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，相對于傳統(tǒng)化療，奧希替尼組顯著延長了T790M突變陽性患者的中位無進展生存期（奧希替尼組PFS為10.1個月，化療組為4.4個月），對于腦轉移患者，奧希替尼組顯示ORR為57%～66%，且耐受性良好［41］。2015年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了奧希替尼正式上市。FDA批準奧希替尼是基于兩項AURAⅡ期臨床研究的數(shù)據(jù)（AURA擴展研究和AURA2）。這兩項研究證實了奧希替尼在411例EGFRTKI治療后出現(xiàn)EGFRm T790M突變的晚期NSCLC患者中具有療效，ORR為59%（95%CI為54%～64%）。同期，也有很多相關臨床試驗同樣證明奧希替尼能很好控制T790M突變的腦轉移病灶［42-43］。一項臨床前試驗發(fā)現(xiàn)，奧希替尼在小鼠的Kpuu，brain（腦/血分配系數(shù)）較吉非替尼、阿法替尼均高出較多，并且使腦部轉移病灶獲得了持久的消退。Kpuu，brain是一項評估血腦屏障滲透率的指標，當Kpuu，brain＞0.3代表著非常好的血腦屏障滲透，奧希替尼的Kpuu，brain為0.39。提示奧希替尼可能會對NSCLC腦轉移患者有很好的臨床獲益［44］。奧希替尼有望推遲甚至避免行 WBRT［45］。

4.4 ALK-TKIs靶向藥

ALK融合基因突變陽性肺癌患者的靶向代表藥為克唑替尼。有研究表明，ALK突變基因陽性的NSCLC患者腦轉移的發(fā)生率明顯比雙陰性（EGFR突變陰性及ALK突變陰性）患者高，雖然克唑替尼在ALK突變陽性NSCLC患者的治療上已經取得了較好的療效，但是克唑替尼的血腦屏障滲透率很低，這可能是導致ALK突變陽性患者腦轉移率高的重要原因［46］。而新一代TKI藥物艾樂替尼相對于克唑替尼有更好的血腦屏障滲透性，一項已完成的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)艾樂替尼對NSCLC腦轉移的完全中樞神經系統(tǒng)完全緩解率（complete response，CRR）達25%，中樞神經系統(tǒng)部分緩解率（partial respons，PRR）達50%。中樞神經系統(tǒng)中位緩解持續(xù)時間（median duration of response，mDOR）達11.1個月。腦部DCR達100%［47］。另外，也有臨床試驗證明色瑞替尼和布吉他濱顯示出較好的血腦屏障滲透率及腦部癥狀控制率，但是上述新一代ALK突變基因抑制劑都尚未完成Ⅲ期臨床試驗［48-49］。新一代ALK-TKIs顯示出的高血腦屏障滲透率和活性提示，對于ALK突變基因陽性的NSCLC腦轉移的治療會逐漸從WBRT聯(lián)合一代ALKTKIs治療方案過渡到SRS聯(lián)合新一代ALK-TKIs治療方案，上述治療方法的變革最終會提高肺癌腦轉移患者的生存質量，并且會減輕患者因治療所致的記憶和學習功能的下降［46］。

4.5 AZD3759

盡管應用EGFR-TKIs對腦轉移患者起到了一定的作用，但為了使腦部的靶向藥濃度達到有效治療濃度，往往需要高劑量的靶向藥。高劑量靶向藥對外周的毒性較大，因此在腦轉移患者中的應用仍然存在很大的限制。一項動物實驗顯示，選擇性EGFR抑制劑AZD3759能100%地穿透小鼠血腦屏障，應用該藥物后，小鼠腦組織及腦脊液中的AZD3759濃度與外周血藥濃度完全相同，腦部病灶有明顯縮?。?0］。但是該實驗僅限于動物實驗，從實驗到臨床仍然還有很長的路要走，期待未來這類新藥會造?；颊?。

5 化療

晚期肺癌的化療已經走過了40多年的歷程，經歷了大浪淘沙的臨床研究及多中心臨床試驗，奠定了目前以第三代含鉑二聯(lián)化療為基礎的內科治療策略。但傳統(tǒng)的觀點認為化療藥物由于分子量較大，攜帶電荷并且容易與白蛋白結合，因此很難穿透血腦屏障發(fā)揮抗腫瘤效應［51］。最近幾年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障的實際功能被高估了，頭顱CT或MRI檢查時提示癌周水腫及增強后的強化，這表明在轉移瘤發(fā)生時，血腦屏障已經有部分破壞，而且WBRT和脫水劑的應用也可以使血腦屏障開放［52］。以靜脈注入抗葉酸化療藥培美曲塞為例，腦脊液中培美曲塞濃度明顯低于周圍血漿的化療藥血藥濃度，血腦屏障的滲透率低于2%（范圍在0.33%～1.58%），化療藥物在腦脊液中的平均滯留時間雖然比在血清中的時間略長，但是與血漿中的平均滯留時間處于同一個數(shù)量級，鑒于藥物的低血腦屏障滲透率，這很可能并不能帶來實際臨床獲益，而且這個實驗是靈長類動物實驗，不能完全代替人類，因此其實際臨床獲益不能得到確切評價［53］。有研究指出培美曲塞-順鉑聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉移使患者的生存期延長至12.6個月，并且該方案完全能夠被患者耐受［54］。有一項臨床試驗比較了化療聯(lián)合貝伐珠單抗組（用于EGFR突變野生型腦轉移NSCLC），單用TKI藥物組（用于EGFR突變型腦轉移NSCLC），單用化療組以及姑息支持治療組的PFS和OS，結果表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗較單用化療或單用姑息治療明顯延長了腦轉移患者的PFS和OS，而與TKI組相比，兩者無顯著性差異。最終研究者指明，化療聯(lián)合應用貝伐珠單抗相較于其他治療方式，能使NSCLC腦轉移患者顯著獲益，并且不良反應可以耐受［55］。為了跨越血腦屏障的阻攔，鞘內注射化療藥物（intrathecal chemotherapy，ITC）也是可供選擇的方案，但是對于選擇合適的鞘內化療藥物及合適的給藥量尚無完全統(tǒng)一的標準，有研究者鞘內應用化療藥培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗或鞘內應用TKI靶向藥甚至使腦轉移患者的mOS延長至6個月?？傊?，對于NSCLC腦轉移患者，ITC配伍合適的抗腫瘤藥物是能提高患者應答率及生存獲益極有前景的方案。對于驅動基因陽性的患者，可選擇靶向治療藥物進行鞘內注射，但是仍需更多的臨床試驗來探索出合適的鞘內給藥劑量及給藥時間［56］。替莫唑胺常用于治療腦膠質瘤，目前認為對于腦轉移瘤同樣有效。有研究指出替莫唑胺聯(lián)合WBRT與單用WBRT相比能提高NSCLC腦轉移患者的ORR、DCR以及PFS，盡管無顯著的證據(jù)表明替莫唑胺能改善患者的OS，但是應用替莫唑胺能有效預防神經認知能力和生存質量的下降，不良反應完全可以耐受［57］。

6 免疫治療

目前，免疫治療也是腫瘤領域的一大熱門。但是肺癌領域的免疫治療主要是指免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI），如尼魯單抗、派姆單抗和阿特珠單抗。免疫檢查點抑制劑主要通過抑制免疫檢查點的活性，改造腫瘤微環(huán)境，重新激活T細胞對腫瘤的免疫應答響應，從而達到抗腫瘤目的［58］。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，派姆單抗用于未經治療或進展期的NSCLC腦轉移患者后，腦部緩解率達33%，但是同時免疫治療應用于體力狀況評分較低或有腦轉移的患者時也表現(xiàn)出了較多的不良反應（主要是神經系統(tǒng)癥狀）［59-60］。免疫治療的實際臨床意義仍然需要進一步的探討，如哪類患者最適合免疫治療，如何克服免疫治療的不良反應，怎樣避免免疫檢查點抑制劑的獲得性耐藥等［58］。臨床上靶向治療和免疫治療的聯(lián)合應用可能會使患者獲益，但鑒于目前NSCLC對靶點抑制劑的高反應率，臨床上還不推薦一線應用免疫抑制劑治療NSCLC腦轉移。

綜上所述，雖然NSCLC腦轉移的治療方法越來越多，患者的療效及OS均有所延長，但總體獲益有限。受益于晚期NSCLC治療的全程管理質量的不斷提高，預計未來除了發(fā)現(xiàn)更多有治療意義的驅動基因外，還應積極探索血腦屏障滲透率高的藥物?？赡軐^續(xù)顛覆NSCLC腦轉移的傳統(tǒng)治療模式，造福更多腦轉移的患者。

[1] Chen W,Zheng R,Zhang S,et al.Cancer incidence and mortality in China in 2013:an analysis based on urbanization level[J].Chin J Cancer Res,2017,29(1):1-10.

[2] Tsakonas G,De Petris L,Ekman S.Management of brain metastasized non-small cell lung cancer(NSCLC)-From local treatment to new systemic therapies[J].Cancer Treat Rev,2017,54(54):122-131.

[3] Schuler M,Wu YL,Hirsh V,et al.First-Line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases[J].J Thorac Oncol,2016,11(3):380-390.

[4] Midha A,Dearden S,McCormack R.EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology:a systematic review and global map by ethnicity(mutMapⅡ)[J].Am J Cancer Res,2015,5(9):2892-2911.

[5] Aoyama H,Shirato H,Tago M,et al.Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases:a randomized controlled trial[J].JAMA,2006,295(21):2483-2491.

[6] Brown PD,Jaeckle K,Ballman KV,et al.Effect of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole brain radiation therapy on cognitive function in patients with 1 to 3 brain metastases:a randomized clinical trial[J].JAMA,2016,316(4):401-409.

[7] Mulvenna P,Nankivell M,Barton R,et al.Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy(QUARTZ):results from a phase 3,non-inferiority,randomised trial[J].Lancet,2016,388(10055):2004-2014.

[8] Wu YL,Yang JJ,Zhou CC,et al.PL03.05:BRAIN:a PhaseⅢTrial comparing WBI and chemotherapy with Icotinib in NSCLC with brain metastases harboring EGFR Mutations(CTONG 1201)[J].J Thorac Oncol,2017,12(1):S6.

[9] Wolf A,Kvint S,Chachoua A,et al.Toward the complete control of brain metastases using surveillance screening and stereotactic radiosurgery[J].J Neurosurg,2017,128(1):23-31.

[10]Bowden G,Kano H,Caparosa E,et al.Gamma knife radiosurgery for the management of cerebral metastases from non-small cell lung cancer[J].J Neurosurg,2015,122(4):766-772.

[11]Yamamoto M,Serizawa T,Shuto T,et al.Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases(JLGK0901):a multi-institutional prospective observational study[J].Lancet Oncol,2014,15(4):387-395.

[12]Andrews DW,Scott CB,Sperduto PW,et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases:phaseⅢresults of the RTOG 9508 randomised trial[J].Lancet,2004,363(9422):1665-1672.

[13]Vogelbaum MA,Angelov L,Lee SY,et al.Local control of brain metastases by stereotactic radiosurgery in relation to dose to the tumor margin[J].J Neurosurg,2006,104(6):907-912.

[14]Rades D,Huttenlocher S,Hornung D,et al.Radiosurgery alone versus radiosurgery plus whole-brain irradiation for very few cerebral metastases from lung cancer[J].BMC Cancer,2014,(14):931.

[15]Chang EL,Wefel JS,Hess KR,et al.Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation:a randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2009,10(11):1037-1044.

[16]Churilla TM,Handorf E,Soffietti R,et al.Does whole-brain radiation therapy for oligometastatic brain metastases translate into a survival benefit for patients with a limited competing risk from extracranial disease?A secondary analysis of EORTC 22952-26001[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2016,96(2):S56-S57.

[17]McGranahan T,Nagpal S2.A neuro-oncologist's perspective on management of brain metastases in patients with EGFR mutant nonsmall cell lung cancer[J].Curr Treat Options Oncol,2017,18(4):22.

[18]Chinnaiyan P,Huang S,Vallabhaneni G,et al.Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal growth factor receptor signaling inhibition by erlotinib(Tarceva)[J].Cancer Res,2005,65(8):3328-3335.

[19]Liu Y,Deng L,Zhou X,et al.Early radiation therapy combined with EGFR-TKI is associated with longer survival in EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer patients with brain metastases[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2016,96(2):E436.

[20]Patchell RA,Tibbs PA,Walsh JW,et al.A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain[J].N Engl J Med,1990,322(8):494-500.

[21]Cohen-Inbar O,Melmer P,Lee CC,et al.Leukoencephalopathy in long term brain metastases survivors treated with radiosurgery[J].J Neurooncol,2016,126(2):289-298.

[22]Kim SY,Hong CK,Kim TH,et al.Efficacy of surgical treatment for brain metastasis in patients with non-small cell lung cancer[J].Yonsei Med J,2015,56(1):103-111.

[23]Vogelbaum MA,Angelov L,Lee SY,et al.Local control of brain metastases by stereotactic radiosurgery in relation to dose to the tumor margin[J].J Neurosurg,2006,104(6):907-912.

[24]Bougie E,Masson-C?té L,Mathieu D.Comparison between surgical resection and stereotactic radiosurgery in patients with a single brain metastasis from non-small cell lung cancer[J].World Neurosurgery,2015,83(6):900-906.

[25]Fukuhara T,Saijo Y,Sakakibara T,et al.Successful treatment of carcinomatous meningitis with gefitinib in a patient with lung adenocarcinoma harboring a mutated EGF receptor gene[J].Tohoku J Exp Med,2008,214(4):359-363.

[26]Zhao J,Chen M,Zhong W,et al.Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma[J].Clin Lung Cancer,2013,14(2):188-193.

[27]Jackman DM,Holmes AJ,Lindeman N,et al.Response and resistance in a non-small-cell lung cancer patient with an epidermal growth factor receptor mutation and leptomeningeal metastases treated with high-dose gefitinib[J].J Clin Oncol,2006,24(27):4517-4520.

[28]Zeng YD,Liao H,Qin T,et al.Blood-brain barrier permeability of gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer before and during whole brain radiation therapy[J].Oncotarget,2015,6(10):8366-8376.

[29]Fang L,Sun X,Song Y,et al.Whole brain radiation fails to boost intracerebral gefitinib concentration in patients with brain metastatic non-small cell lung cancer:a self-controlled,pilot study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2015,76(4):873-877.

[30]Weber B,Winterdahl M,Memon A,et al.Erlotinib accumulation in brain metastases from non-small cell lung cancer:visualization by positron emission tomography in a patient harboring a mutation in the epidermal growth factor receptor[J].J Thorac Oncol,2011,6(7):1287-1289.

[31]Togashi Y,Masago K,Fukudo M,et al.Cerebrospinal fluid concentration of erlotinib and its active metabolite OSI-420 in patients with central nervous system metastases of non-small cell lung cancer[J].J Thorac Oncol,2010,5(7):950-955.

[32]Welsh JW,Komaki R,Amini A,et al.PhaseⅡtrial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2013,31(7):895-902.

[33]Zhou L,He J,Xiong W,et al.Impact of whole brain radiation therapy on CSF penetration ability of icotinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with brain metastases:results of phaseⅠdoseescalation study[J].Lung Cancer,2016,96(96):93-100.

[34]Fan Y,Huang Z,Fang L,et al.A phaseⅡstudy of icotinib and wholebrain radiotherapy in Chinese patients with brain metastases from non-small cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2015,76(3):517-523.

[35]Chmielecki J,Foo J,Oxnard GR,et al.Optimization of dosing for EGFR mutant non-small cell lung cancer with evolutionary cancer modeling[J].Sci Transl Med,2011,3(90):90ra59.

[36]Yu HA,Sima C,Feldman D,et al.PhaseⅠstudy of twice weekly pulse dose and daily low-dose erlotinib as initial treatment for patients with EGFR-mutant lung cancers[J].Ann Oncol,2017,28(2):278-284.

[37]Schuler M,Wu YL,Hirsh V,et al.First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases[J].J Thorac Oncol,2016,11(3):380-390.

[38]Katayama T,Shimizu J,Suda K,et al.Efficacy of erlotinib for brain and leptomeningeal metastases in patients with lung adenocarcinoma who showed initial good response to gefitinib[J].J Thorac Oncol,2009,4(11):1415-1419.

[39]Nonagase Y,Okamoto K,Iwasa T,et al.Afatinib-refractory brain metastases from EGFR-mutant non-small-cell lung cancer successfully controlled with erlotinib:a case report[J].Anti Cancer Drugs,2016,27(3):251-253.

[40]Hoffknecht P,Tufman A,Wehler T,et al.Efficacy of the irreversible ErbB family blocker afatinib in epidermal growth factor receptor(EGFR)tyrosine kinase inhibitor(TKI)-pretreated non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease[J].J Thorac Oncol,2015,10(1):156-163.

[41]Mok TS,Wu YL,Ahn MJ,et al.Osimertinib or platinum pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer[J].N Engl J Med,2016,376(7):629-640.

[42]Reichegger H,Jochum W,Forbs D,et al.Rapid intracranial response to osimertinib in a patient with epidermal growth factor receptor T790M-positive adenocarcinoma of the lung[J].Oncol Res Treat,2016,39(7-8):461-463.

[43]Ricciuti B,Chiari R,Chiarini P,et al.Osimertinib(AZD9291)and CNS response in two radiotherapy-naive patients with EGFR-mutant and T790M-positive advanced non-small cell lung cancer[J].Clin Drug Investig,2016,36(8):683-686.

[44]Ballard P,Yates JW,Yang Z,et al.Preclinical comparison of osimertinib with other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC brain metastases models,and early evidence of clinical brain metastases activity[J].Clin Cancer Res,2016,22(20):5130-5140.

[45]KobaT,Kijima T,Takimoto T,et al.Rapid intracranial response to osimertinib,without radiotherapy,in nonsmall cell lung cancer patients harboring the EGFR T790M mutation:Two Case Reports[J].Med(Baltimore),2017,96(6):e6087.

[46]Chen G,Chen X,Zhang Y,et al.A large,single-center,real-world study of clinicopathological characteristics and treatment in advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].Cancer Med,2017,6(5):953-961.

[47]Shaw AT,Gandhi L,Gadgeel S,et al.Alectinib in ALK-positive,crizotinib-resistant,non-small-cell lung cancer:a single-group,multicentre,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(2):234-242.

[48]Kim DW,Mehra R,Tan DS,et al.Activity and safety of ceritinib in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer(ASCEND-1):updated results from the multicentre,open-label,phase 1 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(4):452-463.

[49]Rosell R,Gettinger SN,Bazhenova LA,et al.1330:Brigatinib efficacy and safety in patients(Pts)with anaplastic lymphoma kinase(ALK)-positive(ALK+)non-small cell lung cancer(NSCLC)in a phase 1/2 trial[J].J Thorac Oncol,2016,11(4 Suppl):S114.

[50]Yang Z,Guo Q,Wang Y,et al.AZD3759,a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases[J].Sci Transl Med,2016,8(368):368ra 172.

[51]Landon MR,Lieberman RL,Hoang QQ,et al.Detection of ligand binding hot spots on protein surfaces via fragment-based methods:application to DJ-1 and glucocerebrosidase[J].J Comput Aided Mol Des,2009,23(8):491-500.

[52]He XY,Liu BY,Yao WY,et al.Serum DJ-1 as a diagnostic marker and prognostic factor for pancreatic cancer[J].J Dig Dis,2011,12(2):131-137.

[53]Stapleton SL,Reid JM,Thompson PA,et al.Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of pemetrexed after intravenous administration in non-human primates[J].Cancer Chemother Pharmacol,2007,59(4):461-466.

[54]Dinglin XX,Huang Y,Liu H,et al.Pemetrexed and cisplatin combination with concurrent whole brain radiotherapy in patients with brain metastases of lung adenocarcinoma:a single-armphaseⅡclinical trial[J].J Neuro-Oncol,2013,112(3):461-466.

[55]Tang N,Guo J,Zhang Q,et al.Greater efficacy of chemotherapy plus bevacizumab compared to chemo-and targeted therapy alone on non-small cell lung cancer patients with brain metastasis[J].Oncotarget,2016,7(3):3635-3644.

[56]Wu YL,Zhou L,Lu Y.Intrathecal chemotherapy as a treatment for leptomeningeal metastasis of non-small cell lung cancer:A pooled analysis[J].Oncol Lett,2016,12(2):1301-1314.

[57]Deng X,Zheng Z,Lin B,et al.The efficacy and roles of combining temozolomide with whole brain radiotherapy in protection neurocognitive function and improvement quality of life of non-small-cell lung cancer patients with brain metastases[J].BMC Cancer,2017,17(1):42.

[58]Schvartsman G,Ferrarotto R,Massarelli E.Checkpoint inhibitors in lung cancer:latest developments and clinical potential[J].Ther Adv Med Oncol,2016,8(6):460-473.

[59]Goldberg SB,Gettinger SN,Mahajan A,et al.Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases:early analysis of a non-randomised,open-label,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(7):976-983.

[60]Kanai O,Fujita K,Okamura M,et al.Severe exacerbation or manifestation of primary disease related to nivolumab in non-small-cell lung cancer patients with poor performance status or brain metastases[J].Ann Oncol,2016,27(7):1354-1356.