丁書紅 林麟 魯嚴(yán)

210029南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科（丁書紅、魯嚴(yán)）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科（林麟）

阿普斯特（apremilast，商品名Otezla）是一種小分子磷酸二酯酶-4（PDE?4）抑制劑，由美國(guó)Celgene公司開發(fā)。2003年在治療哮喘臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其具有抗炎作用，同時(shí)在受試者血液中檢測(cè)到腫瘤壞死因子（TNF）α水平下降，故轉(zhuǎn)而研究TNF?α驅(qū)動(dòng)的疾病。由于銀屑病發(fā)病機(jī)制與TNF?α密切相關(guān)，所以阿普斯特首先用于銀屑病臨床研究。2014年3月美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療成人活動(dòng)性銀屑病性關(guān)節(jié)炎，同年又批準(zhǔn)治療中至重度斑塊狀銀屑病［1?2］。與治療銀屑病其他傳統(tǒng)藥物相比，其不良反應(yīng)小，耐受性好，療效確切，具有廣闊前景。除此以外，對(duì)特應(yīng)性皮炎、扁平苔蘚、玫瑰痤瘡、盤狀狼瘡、結(jié)節(jié)病、白塞病等多種炎癥性皮膚病也可能有效［3?8］。現(xiàn)概述其作用機(jī)制及其在炎癥性皮膚病中的臨床研究與應(yīng)用。

一、作用機(jī)制及藥物代謝動(dòng)力學(xué)

磷酸二酯酶（PDE）有11個(gè)不同家族（PDE1?11），其中PDE?4是環(huán)磷酸腺苷（cAMP）特異性水解酶，有4種不同亞型（A、B、C、D），表達(dá)于多種炎癥細(xì)胞［9?10］。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)cAMP含量在腺苷酸環(huán)化酶（AC）作用下保持動(dòng)態(tài)平衡，PDE?4可將cAMP水解為一磷酸腺苷（AMP），促進(jìn)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生同時(shí)抑制抗炎介質(zhì)生成。阿普斯特通過抑制PDE?4活性，阻止cAMP水解，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，進(jìn)而激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA），活化PKA可使cAMP反應(yīng)原件轉(zhuǎn)錄因子家族磷酸化，激活cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白（CREB）、cAMP反應(yīng)原件調(diào)節(jié)因子（CREM）以及轉(zhuǎn)錄激活因子-1（ATF?1），促進(jìn)抗炎介質(zhì)IL?10等生成，同時(shí)間接抑制核因子κB（NF?κB）轉(zhuǎn)錄活性，減少炎癥因子TNF?α、IFN?γ、IL?23等產(chǎn)生，來達(dá)到調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的目的［11］。

阿普斯特平均口服生物利用度為73%，食物不影響其吸收，血漿蛋白結(jié)合率為68%，血藥峰值（Cmax）出現(xiàn)于給藥后2.5 h，半衰期為5～7 h，口服給藥后，循環(huán)中藥物原型占45%，主要代謝產(chǎn)物O型去甲基化葡萄糖醛酸結(jié)合物（M12）占39%。在體內(nèi)阿普斯特可被細(xì)胞色素P450蛋白酶（CYP）氧化代謝，隨后被非CYP酶水解，因此，不建議與CYP450酶誘導(dǎo)藥（如利福平）同時(shí)使用［12］。尿液和糞便中代謝物分別為58%和39%，藥物原型分別占3%和7%，合并中至重度肝損傷患者阿普斯特代謝不受影響［13］。

二、阿普斯特在皮膚科的應(yīng)用

（一）納入適應(yīng)證疾?。?/h3>

1.斑塊狀銀屑?。恒y屑病發(fā)病機(jī)制與多種細(xì)胞因子密切相關(guān)，如TNF?α、干擾素（IFN）γ、IL?17、IL?23等［14-15］。這些細(xì)胞因子共同作用形成銀屑病典型病理和臨床特點(diǎn)，阿普斯特可通過阻斷上述細(xì)胞因子產(chǎn)生達(dá)到治療銀屑病目的。目前發(fā)布的評(píng)價(jià)阿普斯特治療斑塊狀銀屑病有效性和安全性臨床試驗(yàn)有6項(xiàng)，其中Ⅱ期4項(xiàng)，Ⅲ2項(xiàng)。

Ⅱ期：2008年Gottlieb等［16］予以19例受試者阿普斯特20 mg每日1次口服，29 d后73.7%患者銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）獲得改善；17.6%患者PASI評(píng)分較基線至少降低50%（PASI50）；52.9%患者醫(yī)師靜態(tài)整體評(píng)估（sPGA）得分較基線改善了至少1個(gè)等級(jí)。2012年［17］（352例受試者）與2015年［18］（254例受試者）開展的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，兩個(gè)劑量組20 mg每日2次與30 mg每日2次達(dá)到PASI75、sPGA 0/1分比例、體表受累面積（BSA）、瘙癢視覺模擬量表（VAS）評(píng)分以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)改善率與對(duì)照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2013年由259例中至重度斑塊狀銀屑病受試者參與的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［19］中，12周時(shí)，20 mg每日2次組達(dá)PASI75患者比例、sPGA得分以及體表受累面積改善率與對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Ⅲ期：2015年在一項(xiàng)由844例受試者參與的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)ESTEEM1［20］中，16周時(shí)，阿普斯特30 mg每日2次組達(dá)PASI75比例為33.1%，安慰劑組為5.3%（P＜0.000 1）；此外阿普斯特組在sPGA 0/1分比例、BSA下降比例、VSA和DLQI得分改善率與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.0001）。在 411 例受試者參與的 ESTEEM2［2］中，16周時(shí)，阿普斯特30 mg每日2次組和安慰劑組達(dá)PASI75的比例分別為28.8%和5.8%（P＜0.001），sPGA 0/1分比例分別為20.4%和4.4%（P＜0.001）；此外，VAS評(píng)分中阿普斯特組較安慰劑組也獲得了明顯改善（P＜0.001）。

2.銀屑病性關(guān)節(jié)炎：破骨細(xì)胞形成和活化是骨侵蝕關(guān)鍵，目前認(rèn)為NF?κB受體活化因子配體（receptor activator of NF?κB ligand，RANKL）和RANK信號(hào)通路是破骨細(xì)胞形成和活化關(guān)鍵。IL?17可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF?α以及上調(diào)RANKL，而RANKL拮抗物護(hù)骨素則局限分布于內(nèi)皮上，TNF?α激動(dòng)外周血單個(gè)核細(xì)胞生成破骨細(xì)胞前體細(xì)胞，并移行至骨血管翳連接處滑膜以及軟骨下骨，因缺乏護(hù)骨素的拮抗，經(jīng)RANKL和TNF?α的刺激形成破骨細(xì)胞，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨破壞以及骨重塑［21］。阿普斯特可抑制關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜增生和纖維蛋白沉積，減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及血管翳生成，阻斷滑膜炎癥反應(yīng)以及軟骨損傷和骨質(zhì)破壞，延緩關(guān)節(jié)變形。目前發(fā)布的評(píng)價(jià)阿普斯特治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎有效性和安全性的臨床試驗(yàn)有5項(xiàng)，其中Ⅱ期1項(xiàng)，Ⅲ期4項(xiàng)。

Ⅱ期：2012年由204例患者參加的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［9］，12周時(shí)，阿普斯特20 mg每日2次組與40 mg每日1次組達(dá)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)20%改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20）患者比例分別為43.5%和35.8%，安慰劑組為11.8%（P＜0.001，P=0.002）。

Ⅲ期：銀屑病性關(guān)節(jié)炎長(zhǎng)期臨床療效評(píng)價(jià)（PALACE）分為4部分（PALACE1?4，試驗(yàn)設(shè)計(jì)相同，且結(jié)果均支持PALACE1）。由504例患者參與的PALACE1［22］中，16周時(shí)，阿普斯特20 mg每日2次組與30 mg每日2次組達(dá)ARC20患者比例分別為31.3%和39.8%，安慰劑組為19.4%（P=0.0140，P=0.0001）；兩組健康評(píng)估問卷-殘疾指數(shù)（HAQ?DI）分別下降0.2和0.25，安慰劑組下降0.09（P=0.0252，P=0.0015）。156周時(shí)，20 mg每日2次組與30 mg每日2次組達(dá)ACR20患者比例分別為68%和65%［13］。208周時(shí)，阿普斯特30 mg每日2次組達(dá)ACR20比例為67.5%［23］。由此可見，阿普斯特在長(zhǎng)期使用時(shí)仍能保持較好療效。

（二）未納入適應(yīng)證的疾?。?/h3>

1.特應(yīng)性皮炎（AD）：AD患者白細(xì)胞中PDE活性高于健康人，阿普斯特可抑制細(xì)胞內(nèi)PDE?4活性，增加cAMP含量來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；還可通過減少前列腺素E2生成以及抑制單核細(xì)胞分泌IL?12和IL?23，阻斷Th1、Th2和Th17的活化，進(jìn)而抑制Th1細(xì)胞分泌IFN?γ和TNF?α，Th2細(xì)胞分泌IL?4和IL?13以及Th17細(xì)胞分泌IL?17和IL?22，這些細(xì)胞因子，特別是IL?4和IL?17可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌IL?31引起瘙癢癥狀，故抑制Th2和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可緩解AD患者瘙癢癥狀［24］。Abrouk等［25］對(duì)5例AD患者予以阿普斯特30 mg每日2次治療2～4周，所有患者瘙癢癥狀、紅斑面積以及皮膚干燥程度均得到緩解。2012年在一項(xiàng)由16例中重度AD受試者參與的臨床試驗(yàn)［3］中，分別予以阿普斯特20 mg和30 mg每日2次口服，6個(gè)月時(shí)，30 mg組中濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）、VAS和DLQI均較基線獲得明顯改善。然而，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［26］中，其療效卻不明顯。目前評(píng)價(jià)阿普斯特對(duì)AD療效的試驗(yàn)存在一定的局限性，故更確切的結(jié)論需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.SLE與DLE：SLE免疫系統(tǒng)失調(diào)與疾病進(jìn)展期信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變密切相關(guān)，脂多糖與TLR結(jié)合，使PDE?4表達(dá)上調(diào)，減少cAMP的含量，進(jìn)而激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK），通過抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞IκBα（NF?κB的抑制劑）的表達(dá)，活化NF?κB通路，促進(jìn)IL?1β、IL?6、IL?8和TNF?α的分泌；NCS613（一種新型PDE4抑制劑）通過抑制PDE?4活性，增加cAMP含量，阻止p38MAPK活化，同時(shí)激活PKA，增加誘導(dǎo)型cAMP早期阻遏蛋白（ICER）mRNA的表達(dá)，減少炎癥因子的產(chǎn)生［27］，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的。Keravis等［10］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NCS613處理的小鼠存活時(shí)間和尿蛋白出現(xiàn)時(shí)間較對(duì)照組明顯延遲，由此推測(cè)，阿普斯特可能成為SLE治療的潛在靶點(diǎn)。De Souza等［6］對(duì)8例活動(dòng)性盤狀狼瘡患者予以阿普斯特20 mg每日2次口服，85 d后皮損面積和疾病嚴(yán)重程度指數(shù)均明顯下降（P＜0.05）。在治療過程中，藥物不良反應(yīng)輕微，故阿普斯特可治療DLE。

3.扁平苔蘚：扁平苔蘚病因很多，但主要涉及T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性因子如TNF?α和IFN?γ對(duì)皮膚和黏膜的損傷。阿普斯特通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，激活PKA，抑制炎性因子的轉(zhuǎn)錄和中性粒細(xì)胞的脫顆粒、趨化以及粘附作用，減少扁平苔蘚患者體內(nèi)IL?2、IL?5、IL?8、IL?12、TNF?α、IFN?γ、LT?B4等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。Paul等［4］對(duì)10例患者予以阿普斯特20 mg每日2次治療，12周后，所有患者臨床癥狀均獲得明顯緩解，停藥后，多數(shù)患者皮損面積繼續(xù)減少或趨于穩(wěn)定。阿普斯特可作為治療扁平苔蘚的替代方案之一。

4.白塞?。夯顒?dòng)期白塞病患者血液中IL?6、IL?17以及Th17細(xì)胞含量明顯增加［28］，阿普斯特可通過阻斷上述物質(zhì)的產(chǎn)生達(dá)到治療目的。Hatemi等［8］在研究阿普斯特對(duì)白塞病口腔潰瘍治療有效性和安全性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，111例患者予以阿普斯特30 mg每日2次治療12周后，阿普斯特組的口腔潰瘍均數(shù)明顯少于安慰劑組（P＜0.001），同時(shí)，對(duì)于先前接受安慰劑治療的患者改用阿普斯特治療后，療效依然顯著。阿普斯特還能有效緩解口腔潰瘍疼痛，改善病情活動(dòng)度以及提高患者生活質(zhì)量。

5.斑禿：IFN?γ可誘導(dǎo)毛囊上皮表達(dá)人類白細(xì)胞抗原（HLA）?A、B、C、DR以及細(xì)胞間黏附分子1，促進(jìn)T細(xì)胞識(shí)別自身抗原，破壞毛囊豁免機(jī)制，產(chǎn)生局限性或彌漫性脫發(fā)。阿普斯特可在阻斷IFN?γ產(chǎn)生的同時(shí)下調(diào)MHC?Ⅱ類分子的表達(dá)，發(fā)揮治療斑禿的作用［12］。Keren等［29］在人源化的斑禿小鼠模型中，觀察到阿普斯特可防止頭發(fā)脫落，但Liu等［30］對(duì)9例重癥斑禿或普禿患者予以阿普斯特30 mg每日2次治療3～6個(gè)月后，無受試者出現(xiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)。兩者結(jié)果差異可能是頭皮活檢或人源化小鼠模型均不能準(zhǔn)確構(gòu)建斑禿在體內(nèi)的發(fā)病機(jī)制，故阿普斯特對(duì)斑禿的治療作用還需進(jìn)一步研究。

6.玫瑰痤瘡：玫瑰痤瘡患者皮損處角質(zhì)形成細(xì)胞表面高表達(dá)TLR，其活化后，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌TNF?α、IL?1β、IL?8等，前兩者促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張、增生以及炎癥介質(zhì)外滲，后者趨化白細(xì)胞聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)［31］。阿普斯特可能通過阻斷TLR下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)來達(dá)到抗炎目的。Thompson等［5］對(duì)10例中至重度玫瑰痤瘡患者予以阿普斯特20 mg每日2次口服，12周后，PGA得分、紅斑嚴(yán)重程度、毛細(xì)血管擴(kuò)張程度等與基線相比均獲得顯著改善。由于該試驗(yàn)樣本量較小，且缺乏對(duì)照組，故阿普斯特對(duì)玫瑰痤瘡的療效需要后續(xù)更大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

7.結(jié)節(jié)病：Baughman等［7］指出，阿普斯特可阻斷結(jié)節(jié)病發(fā)生發(fā)展過程中TNF?α、IFN?γ、以及IL?2、IL?12、IL?23等炎性因子和趨化因子合成，故對(duì)皮膚結(jié)節(jié)病有潛在治療作用。這一研究中，15例患者予以阿普斯特20 mg每日2次治療，第4周和12周時(shí)，硬結(jié)評(píng)分均獲得了明顯改善（P＜0.002，P＜0.005），但紅斑、脫屑、皮損面積無顯著變化。阿普斯特不僅能明顯改善結(jié)節(jié)病的活動(dòng)和嚴(yán)重程度指數(shù)，也可改善對(duì)多種系統(tǒng)治療抵抗的頑固性結(jié)節(jié)病患者病情。

8.接觸性皮炎：變應(yīng)性接觸性皮炎（ACD）是一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)，與Th1和Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子增多有關(guān)，鑒于阿普斯特可通過阻斷以上細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子來治療銀屑病，推測(cè)可用來治療ACD。Volf等［26］對(duì)10例中重度ACD/AD患者予以阿普斯特20 mg每日2次治療，12周后，40%的患者研究者總體評(píng)分（IGA）獲得改善；濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)降低75%（EASI?75）的患者比例為10%，EASI?50的比例為20%，所有患者平均EASI得分減少5%，其中AD患者增加20%（病情惡化），ACD患者減少42%（P=0.026），故ACD對(duì)阿普斯特的反應(yīng)優(yōu)于AD。由于該試驗(yàn)樣本量小，且無對(duì)照組，故阿普斯特對(duì)接觸性皮炎療效研究還需大樣本臨床試驗(yàn)。

三、不良反應(yīng)

阿普斯特作為一種新型口服PDE?4抑制劑，相較于其他治療銀屑病的藥物，具有更高的安全性和耐受性，其最常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，一般出現(xiàn)在用藥初期，多數(shù)為輕到中度，具有一定自限性，其他不良反應(yīng)可有頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、體重減輕以及抑郁等［12］。

四、結(jié)語

PDE?4抑制劑阿普斯特，可通過抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)，上調(diào)抗炎通路來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，對(duì)慢性非特異性炎癥性疾病有潛在而廣泛的治療作用。目前阿普斯特適應(yīng)證為銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎，它在皮膚科的其他應(yīng)用尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)，但其較好的安全性和耐受性以及其方便的給藥途徑，使其在其他難治性炎癥性皮膚病治療中具有廣闊應(yīng)用前景。