曹龍飛，沈耽琳，羅丹，徐榕婧，李靜

（四川大學華西醫(yī)院，成都市610041）

甲基苯丙胺是一種有高度成癮性的精神興奮劑。從2009年到2013年，甲基苯丙胺的全球緝獲量增長了158%。這意味著，甲基苯丙胺的生產(chǎn)和消費在世界范圍內(nèi)呈明顯的增加趨勢[1]。特別是在亞太地區(qū)，甲基苯丙胺的使用量急劇增加。最近幾年，甲基苯丙胺在許多亞太國家中都是主要的非法物質(zhì)。甲基苯丙胺導致的全球死亡率也有所增加，考慮其原因與甲基苯丙胺的使用形式逐漸從粉末變化為更有效的晶體有關(guān)[2]。例如，有報告表明，從2011年至2013年，美國某些地區(qū)的甲基苯丙胺相關(guān)死亡率增加了70%[3]，而澳大利亞的同期死亡率增長了50%[4]。

然而，并不是所有使用藥物的人都會上癮，物質(zhì)使用障礙（SUD）的發(fā)展其實是一個很復雜的過程。據(jù)統(tǒng)計，約15%的吸毒者會診斷為SUD[5]，然而，當毒品使用發(fā)生在較年輕的時候，那么發(fā)展成SUD的機會明顯增加[6]。這可能與發(fā)展中的大腦比較脆弱，易受毒品影響有關(guān)[7]。研究表明，大腦重要的神經(jīng)重構(gòu)和成熟多發(fā)生在青春期[8]。在青春期，毒品的使用不僅在大腦結(jié)構(gòu)和功能連接的層面上有影響，其在行為和認知方面也存在影響，青春期的毒品使用對大腦的損害可能會更加的深刻與持久[9]?，F(xiàn)實生活中，包括甲基苯丙胺在內(nèi)大多數(shù)的物質(zhì)使用，多從年輕個體開始，特別是青少年?？梢姡嗌倌甓酒肥褂孟嚓P(guān)研究是非常重要的。例如，甲基苯丙胺在美國的初始使用平均年齡是18.9歲。如果青春期接觸毒品真的更容易發(fā)展成SUD的話，那么我們應(yīng)該優(yōu)先研究甲基苯丙胺暴露是如何在青春期影響大腦的。但是，既往研究中，無論是臨床還是臨床前的重點均傾向于成年人群，導致其忽略了青少年這一重點人群的相關(guān)研究。

在本篇綜述中，我們將重點描述甲基苯丙胺對青春期大腦的影響，在很大程度上，我們還參考了關(guān)于成年人群大腦結(jié)構(gòu)的甲基苯丙胺類藥物影響的文獻。我們也將總結(jié)一下甲基苯丙胺對青春期大腦發(fā)育的神經(jīng)影響，并證實青春期大腦對毒品影響的脆弱性是否真的存在以及存在的原因。

1 甲基苯丙胺腦損害神經(jīng)機制的探索

大腦在青春期發(fā)育時，神經(jīng)重構(gòu)會廣泛發(fā)生，從而使其更容易受到外部因素的損害[10]。而且，我們也知道甲基苯丙胺的暴露在成年期動物中都會產(chǎn)生深刻且持久的神經(jīng)效應(yīng)，更何況是青春期。如果甲基苯丙胺導致的神經(jīng)損害主要是針對青春期變化的腦區(qū)，那就可以解釋上述提出的問題了。然而，本綜述并不是以全面探討青春期的大腦發(fā)育或甲基苯丙胺的影響為目的，因為這些內(nèi)容已經(jīng)在其他文獻中進行了很好的闡述[11]。但是，為了解青少年腦結(jié)構(gòu)的脆弱性，很有必要對甲基苯丙胺誘導神經(jīng)毒性的機制、損傷發(fā)生的神經(jīng)位點以及這種損害怎樣影響青春期大腦和行為的發(fā)展進行深入的探討。

甲基苯丙胺的神經(jīng)毒性作用，首先是因為它會導致神經(jīng)炎癥，從而增加細胞的凋亡[12]，并進一步導致相關(guān)腦區(qū)（包括紋狀體，海馬和前額葉皮質(zhì)）的腦容量發(fā)生變化[13]；其次，是因為它也會導致神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的特殊變化，特別是（但不僅限于）多巴胺系統(tǒng)。雖然甲基苯丙胺的急性中毒會導致單胺類物質(zhì)的釋放增加，并伴隨興奮和欣快感。但甲基苯丙胺的長期使用會導致較多且更加持久的腦部結(jié)構(gòu)及神經(jīng)化學方面的改變，包括多巴胺纖維的缺失[14]。研究表明上述腦區(qū)和神經(jīng)系統(tǒng)的廣泛成熟主要發(fā)生在青春期階段。由于它們均參與了犒賞通路的組成[15]，而且SUD與該路徑的失調(diào)有關(guān)[16]。因此，青少年甲基苯丙胺的暴露可能會干擾犒賞通路的自然成熟，從而導致在其后期發(fā)展成SUD的可能性增加。下面，我們將探索甲基苯丙胺對人類和動物青春期成熟方面的神經(jīng)生物學影響。

2 甲基苯丙胺對青春期大腦的影響

人類神經(jīng)影像學研究表明，在青春期，紋狀體在甲基苯丙胺使用后的神經(jīng)適應(yīng)發(fā)展方面起著重要作用。盡管全腦分析結(jié)果顯示，相比正常對照，青春期吸毒者的腦灰質(zhì)整體沒有變化，整個腦容量也沒有顯著差別，但其腦白質(zhì)顯著增加，而且紋狀體的尾狀核、豆狀核及伏隔核（NAc）的體積也存在增加[17]。相比正常對照青春期吸毒者顯示出左側(cè)紋狀體的體積增加，而且這種增加的幅度與甲基苯丙胺的使用量有關(guān)[18]。更進一步的研究表明，吸毒年齡與NAc體積存在相互作用，即與年長的吸毒者相比，年輕吸毒者的NAc體積增加的幅度更大[17]。此外，包括NAc在內(nèi)的腹側(cè)紋狀體也與兒童和成年人的相關(guān)風險有關(guān)[19]。綜上所述，青春期接觸毒品后的NAc體積增加可能會導致甲基苯丙胺獎賞價值的增加，從而增加冒險行為。

紋狀體體積的增加在甲基苯丙胺暴露的動物模型中也能觀察的到。在大鼠實驗中，從青春前期（4周齡）開始，每周向其注射高劑量甲基苯丙胺（8mg/kg），前后共持續(xù)16周?？梢杂^察到，與鹽水處理的對照相比，實驗組的紋狀體體積明顯增加[20]。成年靈長類動物在慢性甲基苯丙胺的反復暴露中，其右側(cè)殼核的灰質(zhì)明顯增加，且一直持續(xù)到停止毒品使用后的3.5周[21]。

人類殼核的體積在正常青春期發(fā)育期間實際上是略有下降的，這種體積縮小的缺乏與青春期抑郁癥有關(guān)[22]。因此青春期甲基苯丙胺暴露導致的殼核體積增加可能與情感障礙有關(guān)。此外，甲基苯丙胺導致的紋狀體體積增加與靈長類動物[21]、大鼠[23]的認知靈活性損傷相關(guān)。如前所述，無論是情感障礙，還是認知功能障礙均與SUD的傾向有關(guān)。因此青少年大腦的脆弱性可能通過對紋狀體的不同作用來改變，但這一假設(shè)仍需要進一步的研究來證實。

此外，其他腦區(qū)在吸毒后也會產(chǎn)生變化，而且這些變化與青春期大腦的發(fā)育存在交互影響。例如，在有物質(zhì)濫用史的被試者身上可以觀察到海馬體積減少[17]。且海馬體積的減少與較差的單詞回憶任務(wù)成績有關(guān)[24]。實際上，海馬體積在青春期早期就開始增加，17歲左右的時候能達到峰值。進入成年之后，海馬體積逐漸減少[25]。鑒于上述的變化模式，甲基苯丙胺導致的體積損失可能會中斷海馬正常的生長和成熟模式。盡管目前尚未明確闡述甲基苯丙胺對青春期海馬的影響，但有研究表明，青春期毒品暴露會損害非語言推理和語言記憶相關(guān)的腦區(qū)，且上述損害與海馬功能存在相關(guān)性[26]。上述觀點強調(diào)了有關(guān)青春期毒品暴露對海馬影響研究的重要性。

還有研究表明，前額葉皮質(zhì)（PFC）的體積在青春期時存在雙相變化模式，即在這個時期PFC的體積是減小了，但在成年期PFC體積可以再次增加回來[27]。且上述增加與多巴胺受體密度的重組過程密切相關(guān)[28]。動物研究表明，PFC也是一個涉及犒賞機制的腦區(qū)，其在成年期深受甲基苯丙胺暴露的影響。在動物實驗中，給予大鼠高劑量的甲基苯丙胺注射（每2小時給予10mg/kg劑量的靜脈注射×4次），結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠PFC的神經(jīng)元嚴重受損；大鼠的整個PFC的血清素轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）均減少；DAT的減少與大鼠的沖動性增加有關(guān)[29]。在吸毒的人群中也同樣發(fā)現(xiàn)了DAT的減少，且年齡越小，DAT的減少越明顯[30]。由于青春期時腦區(qū)的自然成熟比較容易受影響，我們推測，甲基苯丙胺更加容易改變PFC的DAT和SERT功能。也就是說，PFC在青春期廣泛發(fā)展時，DAT和SERT功能發(fā)展的損害可能會使成年人更傾向于去冒險。

有研究表明，青春期毒品使用會抑制13-23歲男性前扣帶皮層（ACC）膽堿化合物的正常增加[31]。而該化合物是大腦正常發(fā)育所需要的乙酰膽堿的前體。我們推測，上述原因是毒品導致ACC白質(zhì)發(fā)育不足的關(guān)鍵所在。如果確實如此的話，青春期毒品的使用可能更容易發(fā)展成物質(zhì)濫用?；谏鲜鱿敕?，有一縱向研究發(fā)現(xiàn)ACC體積的減少與酒精使用障礙的早期起病相關(guān)[32]。那么，在成年人中，上述毒品對ACC膽堿化合物的抑制作用是否同樣存在呢？相關(guān)的研究仍需進一步的開展。

綜上所述，在青少年正常發(fā)育時期，前額葉皮質(zhì)、背側(cè)和腹側(cè)紋狀體、海馬是最容易受甲基苯丙胺影響的腦區(qū)。這種脆弱性大大增加了毒品暴露中斷或交互影響其發(fā)展的空間。至于這種效應(yīng)是否會影響青春期SUD發(fā)病的可能性，仍需要進一步的研究探索?；蛟S直接比較青春期和成年后毒品暴露對基因組影響的研究會更具有說服力，但至今尚未有相關(guān)研究報道。

3 甲基苯丙胺對成年人多巴胺神經(jīng)元的影響

甲基苯丙胺對成年人的影響不僅限于多巴胺能系統(tǒng)，但在所有的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中，其對多巴胺系統(tǒng)的影響是特別深遠和具有顯著特點的。例如，甲基苯丙胺會導致其他單胺類系統(tǒng)的變化，包括血清素（5-HT）和去甲腎上腺素[33]，以及谷氨酸釋放的變化[34]。但此處我們把重點放在多巴胺上，一方面是因為它在青少年時期發(fā)生顯著變化，特別是在前面提到的PFC和紋狀體腦區(qū)；更重要的是，已有一些關(guān)于甲基苯丙胺對青春期多巴胺能系統(tǒng)影響的研究報道，這也正是下面將要介紹的內(nèi)容。

在成年大鼠中，甲基苯丙胺暴露會導致多巴胺的持久釋放[35]，長期依賴，對多巴胺神經(jīng)元能產(chǎn)生特定的毒性[36]。甲基苯丙胺急性暴露會導致多巴胺過度釋放，其效應(yīng)似乎是通過單胺相關(guān)1受體的激動作用所介導的[37]，并導致了DAT活動的減少[38]。與此相一致的是，對大鼠進行慢性甲基苯丙胺的暴露后，可在其背側(cè)和腹側(cè)紋狀體及PFC中放射追蹤到DAT的減少[29]。一類似的大鼠實驗（每2小時給予4mg/kg劑量的靜脈注射×4次）也觀察到了腦區(qū)DAT的表達減少，且主要集中在PFC、紋狀體和NAc部位[39]。DAT通常在突觸中轉(zhuǎn)移多巴胺，如果此環(huán)節(jié)失效，細胞外就會累積過量的多巴胺。從短期來看，這就會導致甲基苯丙胺的增值性利用，然而它也能啟動分子級別相關(guān)的反應(yīng)，最終損害多巴胺能細胞[36]。

在使用成年嚙齒類動物模型的實驗中，慢性、重復的高劑量冰毒暴露會導致紋狀體、NAc和PFC等腦區(qū)多巴胺能的減少[40]。這種損害主要源自于選擇性神經(jīng)退行性病變。這種病變的目標就是保護神經(jīng)細胞，使其完整無損。

而上述效應(yīng)是由神經(jīng)細胞內(nèi)多巴胺水平改變引起的。具體來說，就是負責將細胞質(zhì)多巴胺運輸至儲存囊泡的單胺轉(zhuǎn)運體2 (VMAT2)的功能出現(xiàn)了退化[41]。放射自顯影研究顯示前紋狀體在高劑量冰毒暴露后出現(xiàn)VMAT2水平的持續(xù)下降(每2小時給予15mg/kg劑量的靜脈注射[42]。與此同時，冰毒可以通過刺激酪氨酸羥化酶活性，使多巴胺在體外進行合成。因此，冰毒可以導致在細胞質(zhì)中的多巴胺增加，但不能有效地將其隔離在囊泡中。而細胞質(zhì)中過量的多巴胺會導致多巴胺的自動氧化，活性氧(ROS)形成及神經(jīng)末梢損傷[41]。

事實上，在冰毒治療中，缺失VMAT2的神經(jīng)元在體外會表現(xiàn)出更高的ROS水平。而TEMPOL，一個ROS的清除劑，可導致冰毒使用減少，原因可能是由甲基苯丙胺引起的NAc內(nèi)多巴胺的釋放減少了[43]。這表明增加的ROS可能會促進冰毒的使用。因此，單胺轉(zhuǎn)運體2（VMAT2）的下調(diào)， 進而導致的ROS增加都會在冰毒成癮行為的發(fā)展中產(chǎn)生影響。相反地，VMAT2功能的增強可以保護因冰毒誘導引起的多巴胺能細胞的凋亡。例如，在注射相同高劑量的冰毒后（每2小時給予10mg/kg劑量的靜脈注射），與正常野生動物相比，VMAT2高功能表達的小鼠在紋狀體中未出現(xiàn)多巴胺能細胞的損害[44]。有趣的是，這種VMAT2的增加并沒有影響到冰毒誘導的條件性位置偏愛（CPP），表明VMAT2并不參與冰毒的犒賞機制[44]。換句話說，VMAT2的變化對于冰毒慢性使用所致的退行性病變可能更為重要。

4 多巴胺系統(tǒng)的青春期成熟

在青春期時，甲基苯丙胺通過改變多巴胺神經(jīng)元的密度以及受體分布，從而對其產(chǎn)生顯著的影響。例如，在使用冰毒的人類[28]及嚙齒類動物的前額葉皮質(zhì)中，相比多巴胺受體2，多巴胺受體1是增加的（D1R高于D2R）[45]。在使用線索暴露療法（本質(zhì)是消退學習）治療可卡因成癮的青少年患者時效果差也與這種現(xiàn)象（D1R高于D2R）有關(guān)[46]，而且，這種現(xiàn)象還與青少年的恐懼條件反射密切相關(guān)[47]。這也可以解釋為什么青少年對SUD的治療更加抵抗。此外，如果在青少年時期，甲基苯丙胺所誘導的神經(jīng)毒性使多巴胺系統(tǒng)發(fā)育不良，那么D1R：D2R比率的不平衡可能會變得更加持久，從而導致青少年長期治療的阻力。然而，以上觀點仍需要進一步的研究來證實。事實上，現(xiàn)有的證據(jù)表明，在青春期多巴胺系統(tǒng)可能對甲基苯丙胺造成的神經(jīng)毒性損害更具有復原能力。

結(jié)論

雖然關(guān)于冰毒對成年人大腦及行為負面影響的文獻越來越多，但也有證據(jù)表明當毒品開始使用于青春期時，其發(fā)展成SUD的終生患病率明顯增加[6]。本篇綜述正是強調(diào)了研究冰毒對青春期這一階段大腦發(fā)展影響的重要性。盡管如此，既往只有少量合適的對照研究探索冰毒對青少年的影響，而且有時其研究結(jié)果是相互矛盾的。因此，以行為和神經(jīng)科學為基礎(chǔ)的，有關(guān)青少年冰毒使用障礙的易感性的研究是遠遠不足的。既往研究表明，冰毒可能對青春期某些腦區(qū)的發(fā)育產(chǎn)生深遠的影響。而這些腦區(qū)的功能障礙與SUD導致的認知缺陷和相關(guān)行為密切相關(guān)。比如：沖動的增加，對犒賞的敏感性提高，以及焦慮的增加。綜上所述，如果第一次冰毒的使用是發(fā)生在青春期，這種情況有可能會破壞大腦正常的發(fā)展，從而導致大腦結(jié)構(gòu)持久的變化。由此產(chǎn)生的認知、情感和犒賞處理能力的缺陷反過來可能會增加其發(fā)展成SUD的可能性。然而，目前幾乎沒有證據(jù)可以證明相對于成年后毒品暴露，青春期的暴露更容易出現(xiàn)上述功能的缺陷。此外，幾乎所有的直接比較成年與青少年嚙齒類動物的模型，都是極高劑量冰毒暴露下進行的實驗。我們認為在更符合倫理的實驗模型中進行類似的比較研究會更有意義，比如對冰毒自我給藥以及行為觀察的分析研究。綜上所述，為了更好地理解、預防和治療這種普遍存在的疾病，我們迫切需要進行更多的有關(guān)冰毒對青少年大腦和行為影響方面的研究。