徐衛(wèi)

目前，慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）仍為一種不可治愈的疾病，隨著CD20單克隆抗體的出現(xiàn)，開始了CLL以利妥昔單抗（rituximab，R）為基礎的免疫化療時代。

在CLL8臨床試驗[1]中，利妥昔單抗聯(lián)合氟達拉濱、環(huán)磷酰胺方案（FCR方案）的良好療效奠定了其在年輕、體能狀態(tài)好的CLL患者中作為標準一線治療方案的地位。然而，CLL患者的中位年齡為72歲，由于FCR方案較大的免疫抑制作用及血液學毒性，限制了其在老年或有嚴重伴隨疾病患者中的使用。CLL10臨床試驗[2]顯示，苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（BR方案）雖在反應率、無進展生存（progression-free-survival，PFS）及微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）持續(xù)陰性方面不及FCR 方案，但其總生存（overall survival，OS）與 FCR 相近，且耐受性良好；亞組分析發(fā)現(xiàn)，僅年齡≤65歲的患者可從FCR方案治療中獲益，而對于年齡＞65歲的患者，F(xiàn)CR方案并不優(yōu)于BR方案，而FCR方案的血細胞減少及感染的發(fā)生率卻顯著高于BR方案。同時，BR方案在MaBLe試驗[3]中與利妥昔單抗聯(lián)合苯丁酸氮芥（chlorambucil，Chl）（R-Chl方案）進行比較，BR 方案的完全緩解率優(yōu)于R-Chl方案，且并未明顯增加毒性。因此，對于年輕、體能狀態(tài)好的患者，F(xiàn)CR依舊是標準一線治療方案，而BR方案更加適合年齡＞65歲且體能狀態(tài)良好的老年患者，預計2017年底苯達莫司汀可以在我國上市，批準的適應證為初治CLL。在目前國內(nèi)苯達莫司汀未上市的情況下，減低劑量的FCR方案（FCR-Lite）也可以相應降低毒副反應。

在CLL11臨床試驗[4]中，比較了疾病累積評分（cumulative illness rating scale，CIRS）＞6 分或肌酐清除率＜70ml/min的初診CLL患者接受Chl單藥、奧濱尤妥珠單抗（obinutuzumab,G）-Chl或R-Chl方案治療的情況，試驗結果顯示G-Chl及R-Chl方案較Chl單藥顯著增加了治療反應率和生存時間，且G-Chl方案較R-Chl方案有更高的MRD陰性率及更長的PFS。因此，G-Chl和R-Chl方案對于老年、體能狀態(tài)差、不能耐受強烈化療的患者具有較好的療效。在目前國內(nèi)奧濱尤妥珠單抗未上市的情況下，R-Chl方案也能顯著延長老年體弱患者的生存期。

近年來，隨著對CLL發(fā)病機制研究的不斷深入，尤其是對B細胞受體信號通路的研究，許多小分子抑制劑及新的單克隆抗體不斷開發(fā)應用，CLL的治療也發(fā)生了巨大改變。而在眾多新藥中如何取舍，則需根據(jù)患者的年齡、體能狀態(tài)及遺傳學特征等進行選擇。

伊布替尼（ibrutinib）是一種口服的B細胞受體信號通路中布魯頓酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑。伊布替尼被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于CLL一線治療是依據(jù)RESONATE-2研究[5]，該研究比較了伊布替尼和Chl單藥治療初診老年CLL患者的效果，結果顯示單藥伊布替尼顯著增加治療總有效率（overall response rate，ORR），延長患者的PFS期和OS期。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，伊布替尼可顯著延長具有11q-、無免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（immunoglobulin heavy chain variable，IGHV）基因突變患者的PFS期；在伊布替尼組，無論有無11q－或IGHV突變，PFS差異并不顯著。從安全性來看，伊布替尼的耐受性也較Chl好。因此，單藥伊布替尼適合老年CLL患者的一線治療。伊布替尼治療復發(fā)難治（relapsed/refractory，R/R）CLL也具有較好的療效及安全性，ORR為71%，26個月的PFS率和 OS率分別為75%和83%[6]。因此，美國FDA于2014年批準了伊布替尼用于R/R CLL的治療。2017年底伊布替尼在我國上市，批準的適應證為老年R/R CLL。

艾代拉利司（idelalisib）是一種口服的 PI3K δ的小分子抑制劑。美國FDA批準其治療CLL是基于一項Ⅲ期臨床研究，在伴有腎功能不全或嚴重并發(fā)癥，不能耐受細胞毒性藥物的R/R CLL患者中比較了利妥昔單抗聯(lián)合艾代拉利司方案與利妥昔單抗聯(lián)合安慰劑的療效。結果顯示，所有患者中84%無IGHV突變，43%存在17p-或TP53突變;ORR分別為81%和13%，聯(lián)合安慰劑組的PFS期僅為5.5個月，而聯(lián)合艾代拉利司組尚未達到PFS期，12個月的OS率分別為92%和80%;且在聯(lián)合艾代拉利司組中，即使CLL患者具有p53基因異?；騃GHV無突變的高危因素，但與無此危險因素的患者相比，PFS的差異無統(tǒng)計學意義[7]。

Venetoclax是一類口服的抗凋亡蛋白BCL-2選擇性抑制劑，而對 BCL-XL的影響有限。在一項Ⅰ期Venetoclax單藥治療R/R CLL的劑量遞增研究中，具有不良預后因素（包括對氟達拉濱耐藥、17p－、IGHV無突變）的患者，ORR達71%～79%，完全緩解率達到 20%，其中包括5%的MRD陰性患者。由于Venetoclax最嚴重的不良反應是腫瘤溶解綜合征，可導致患者死亡，因此推薦起始劑量為20mg/d，4周后逐漸遞增劑量至400 mg/d[8]。隨后一項Ⅱ期臨床試驗研究Venetoclax單藥治療具有17p－的R/R CLL患者，ORR高達79%，完全緩解率達7.5%，隨著給藥時間的延長，完全緩解率逐漸增加[9]。因此，美國FDA在2016年批準了Venetoclax用于治療伴有17p－的R/R CLL。

Pembrolizumab是一種人源化PD-1抗體，PD-1在免疫逃逸中起重要作用。一項Pembrolizumab單藥治療R/R CLL患者療效及安全性Ⅱ期臨床試驗中，納入了16例R/R CLL患者及9例發(fā)生向彌漫大B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化（Ricter綜合征）的患者，Ricter綜合征組ORR為44%，包括1例完全緩解患者，而沒有發(fā)生Ricter綜合征的R/R CLL患者中無一例對Pembrolizumab有反應。6例使用伊布替尼后發(fā)生Ricter綜合征的患者中，有5例出現(xiàn)淋巴結縮小。進一步發(fā)現(xiàn)，治療有反應與高表達PD-1和PD-L1相關。該研究表明，Pembrolizumab對Ricter綜合征患者似乎更為有效[10]。

總之，新藥時代的CLL一線治療，對于體能狀態(tài)良好的患者，F(xiàn)CR方案依舊是標準治療方案;對于年齡較大，且體能狀態(tài)良好的患者，BR方案更為適合;若患者體能狀態(tài)差，不能耐受細胞毒性藥物，R-Chl方案及伊布替尼單藥可延長患者生存期。具有17p－、11q－及IGHV無突變的患者的預后較差，F(xiàn)CR方案并不能克服這些危險因素的不良預后，而目前研究表明伊布替尼等新型小分子藥物可使這部分患者獲益。

對于FCR方案治療后緩解期24～36個月或更長的患者，再次使用FCR方案仍可使患者再次獲得緩解，然而，由于較強的骨髓抑制及可能出現(xiàn)的伴17號染色體異常的克隆演變限制了FCR方案的使用。而伊布替尼、艾代拉利司和Venetoclax均對伴有p53基因異常的R/R CLL有較好療效，并且患者耐受性良好。對于一小部分年輕、體能狀態(tài)好、有造血干細胞供者來源的高危患者（免疫化療后短時間內(nèi)進展、17p－、復雜核型等），異基因造血干細胞移植目前仍是一種有效的治療手段。新藥聯(lián)合嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）對于 R/R CLL 患者也具有很好的治療前景。

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