周 燚，王 杰，田延紅，陳孟華

近年來對于慢性腎臟病(CKD)患者礦物質(zhì)骨代謝異常( CKD-MBD)得到了重視，2009年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦維持性血液透析(MHD)患者血漿全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平的目標(biāo)值是150～300 pg/mL[1]，在2016年底KDIDO提出對于MHD患者可接受范圍內(nèi)的高iPTH值，還是會導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進(jìn)的進(jìn)展和治療效果不理想，但是修改目前靶目標(biāo)范圍還是證據(jù)不足[2]。近年來MHD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHP)的發(fā)生率降低，而對于表現(xiàn)為甲狀旁腺激素水平下降的繼發(fā)性相對甲狀旁腺功能減退癥(SRHOP)及無動力型骨病(ABD)的發(fā)生率增加，甚至超過了SHP[3-4]，但未廣泛引起足夠的重視。本研究旨在探討MHD患者低甲狀旁腺激素血癥發(fā)生的可能相關(guān)因素及危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料：收集2015年1月-2016年12月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腎臟內(nèi)科規(guī)律行MHD治療3個月以上的患者179例，其中男性106例，女性73例；年齡22～83歲，平均(56.6±13.6)歲，平均透析時間(5.4±3)年。原發(fā)?。郝阅I小球腎炎78例，良性腎動脈硬化32例，糖尿病腎病27例，慢性間質(zhì)性腎炎11例，多囊腎9例，梗阻性腎病7例，痛風(fēng)性腎病4例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例，ANCA相關(guān)性小血管炎4例，原因不明4例。所有患者行常規(guī)血液透析(HD)治療8～12 h/周，碳酸氫鈉透析液，透析液鈣離子濃度為1.50 mmol/L，透析液流量500 mL/min，血流量200～250 mL/min，間斷行血液透析濾過(HDF)及血液灌流(HP)治療。積極降糖、降壓治療，予以促紅細(xì)胞生成素、活性維生素D制劑(骨化三醇膠丸)、鈣劑(碳酸鈣、醋酸鈣)及不含鈣的磷結(jié)合劑(碳酸鑭)等藥物治療。按透析前的血清iPTH水平將患者分為2組：A組患者63例，血清iPTH<150 pg/mL；B組患者116例，血清iPTH≥150 pg/mL。

1.2 檢測指標(biāo)：所有患者透析前空腹抽血送檢血常規(guī)、血生化(肌酐、尿素、鈣、磷、白蛋白)、iPTH等，血清iPTH測定采用放射免疫測定法測定。所有實驗室指標(biāo)均由寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院臨床檢驗室、生化室及核醫(yī)學(xué)科測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法：使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用t檢驗、計數(shù)資料采用χ2檢驗比較組間差異，采用Pearson相關(guān)分析及Logistic回歸方法分析MHD患者發(fā)生低甲狀旁腺激素血癥的相關(guān)因素和危險因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MHD患者甲狀旁腺功能達(dá)標(biāo)情況及低甲狀旁腺激素血癥發(fā)生率：179例MHD患者血iPTH 平均濃度為(229.62±139.92)pg/mL。iPTH達(dá)標(biāo)者83例(46.37%)，其中男性50例，女性33例；低于標(biāo)準(zhǔn)的低甲狀旁腺激素血癥患者63例(35.20%)，其中男性37例，女性26例；超出標(biāo)準(zhǔn)范圍者33例(18.44%)，其中男性19例，女性14例。

2.2 MHD患者發(fā)生低甲狀旁腺激素血癥的危險因素：與非低甲狀旁腺激素血癥組相比較，低甲狀旁腺激素血癥組患者的年齡大、糖尿病發(fā)生率高、血清鈣水平高，而血漿白蛋白水平及血清磷水平低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而2組患者在性別構(gòu)成、透析齡、是否服用鈣劑和(或)活性維生素D的病例數(shù)及患者的平均動脈壓、血紅蛋白、尿素氮、肌酐等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。相關(guān)分析顯示MHD患者發(fā)生低甲狀旁腺激素血癥與患者的年齡、合并糖尿病、血清鈣水平、血清磷水平、血漿白蛋白水平相關(guān)(P<0.05)，見表2。使用Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示MHD患者發(fā)生低甲狀旁腺激素血癥的獨立危險因素為年齡和血清磷水平水平(P<0.05)，見表3。

表1 2組患者臨床特點及實驗室檢查指標(biāo)的比較

表2 MHD患者發(fā)生低甲狀旁腺激素血癥的相關(guān)因素

表3 Logistic多元回歸分析MHD患者發(fā)生低甲狀旁腺激素血癥的危險因素

3 討論

MHD患者普遍存在鈣磷礦物質(zhì)代謝紊亂和繼發(fā)性甲狀旁腺功能異常等問題，是影響MHD患者生存質(zhì)量及存活率的重要因素。按照患者在骨組織形態(tài)學(xué)變化和骨動力狀態(tài)的差異，臨床上分為高轉(zhuǎn)化型腎性骨病、低轉(zhuǎn)化型腎性骨病和混合型腎性骨病三種情況。應(yīng)用骨活檢病理檢查是診斷骨病并確定不同分類的金標(biāo)準(zhǔn)，但目前骨活檢較難廣泛開展，在缺乏骨活檢的情況下，依據(jù)血清iPTH 能夠很好地預(yù)測骨轉(zhuǎn)運情況。既往研究主要關(guān)注繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)所引起的高轉(zhuǎn)化型腎性骨病，但近年發(fā)現(xiàn)低甲狀旁腺激素血癥致低轉(zhuǎn)化型腎性骨病的發(fā)生率明顯增加，目前國際通用KDOQI指南來評估MHD患者骨礦物質(zhì)代謝，以此作為評估標(biāo)準(zhǔn)。國外已有報道提示低甲狀旁腺激素血癥及其無動力性骨病的發(fā)生率超過繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生率[5-6]。目前國內(nèi)絕大多數(shù)報道顯示MHD患者仍以SHP為主，但近年有研究提示低甲狀旁腺激素血癥的發(fā)生率逐年增加[7-8]。相對于SHP，低甲狀旁腺激素血癥因為iPTH的過度抑制，導(dǎo)致患者骨形成和重吸收率下降，且對鈣的緩沖能力和處理額外鈣負(fù)荷能力降低，導(dǎo)致患者出現(xiàn)血管、瓣膜鈣化等情況發(fā)生，增加患者心腦血管疾病的發(fā)生率及心血管事件所致死亡率。本研究中甲狀旁腺激素水平達(dá)標(biāo)者83例(46.37%)，低甲狀旁腺激素血癥者63例(35.2%)，超過標(biāo)準(zhǔn)范圍者33例(18.44%)，顯然，血液透析患者的低甲狀旁腺激素血癥發(fā)生率明顯高于繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)患者。使用相關(guān)方程及多元回歸分析，患者出現(xiàn)低甲狀旁腺激素血癥的原因可能與患者的年齡、原發(fā)病為糖尿病、血清磷水平和血漿白蛋白水平較低等因素有關(guān)，而MHD患者發(fā)生低甲狀旁腺激素血癥的獨立危險因素為患者年齡和血清磷水平。

分析其原因，老年MHD患者的血iPTH濃度相對較低，除去慢性腎衰竭、尿毒癥疾病自身的影響因素外，主要與老齡患者機體老化、氧化應(yīng)激及性激素水平降低相關(guān)[9-11]。老年患者成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞生成數(shù)量減少，骨形成和重吸收功能降低，參與高齡患者的低轉(zhuǎn)運骨病。本研究顯示，患者發(fā)生低甲狀旁腺激素血癥的獨立危險因素之一為年齡，原因與上述機制相關(guān)。而糖尿病患者長期處于胰島素缺乏和高血糖狀態(tài)，這兩者會抑制iPTH的分泌，糖尿病患者常存在低鈣血癥和低甲狀旁腺激素血癥[12-13]，可以解釋本研究低甲狀旁腺激素血癥患者糖尿病的發(fā)生率高這一特點。MHD患者經(jīng)常合并存在高磷血癥，高磷血癥通過直接作用甲狀旁腺細(xì)胞，可以促進(jìn)甲狀旁腺激素的合成以及分泌，是導(dǎo)致MHD患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)的原因[14-15]；相反，血清磷水平不高或者降低，很可能成為引起相對性甲狀旁腺功能減低的重要原因。MHD患者長期血液透析治療，而透析液鈣濃度達(dá)到1.5mmol/L及以上，患者即為正鈣平衡狀態(tài)[16]，MHD患者長期處于正鈣平衡狀態(tài)這也會影響患者鈣磷代謝。在本研究中，患者出現(xiàn)低甲狀旁腺激素血癥發(fā)生率較高，暫未能進(jìn)一步深入分析是否與應(yīng)用活性維生素D制劑和鈣劑的劑量相關(guān)，但應(yīng)用鈣濃度1.5mmol/L的透析液可能也是導(dǎo)致患者甲狀旁腺功能相對減低的原因。有研究發(fā)現(xiàn)MHD患者營養(yǎng)不良和低蛋白血癥參與低轉(zhuǎn)運骨病的發(fā)生，也是導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退的重要原因[17-18]。眾所周知，尿毒癥、MHD患者往往都處于不同程度的營養(yǎng)不良狀態(tài)，且老年患者飲食狀況較年輕患者相比較更差。本研究結(jié)果顯示，低甲狀旁腺激素血癥組血清磷水平、血漿ALB水平較非低甲狀旁腺激素血癥組更低，在老年患者中更為明顯，考慮與患者蛋白質(zhì)攝入不足等因素相關(guān)，但因條件限制未能對患者的營養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)一步評估。

本研究為單中心研究，病例數(shù)相對較少，可觀察到維持性血液透析患者低甲狀旁腺激素血癥發(fā)生率高，與患者的年齡、血磷水平、血清鈣水平、血漿白蛋白水平等因素相關(guān)，因條件限制未能針對低甲狀旁腺激素患者的營養(yǎng)狀況、血清維生素D水平及是否合理使用鈣劑和活性維生素D制劑等情況展開研究，將在進(jìn)一步的研究中分析。

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