羅玲玲 崔盤根

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一種多效的細胞因子，主要由巨噬細胞、單核細胞、T淋巴細胞等產(chǎn)生和釋放，大部分細胞表面都存有腫瘤壞死因子受體，TNF通過和細胞表面的TNF受體1或TNF受體2結合而介導其多種生物學效應[1]。TNF參與了細胞增殖、分化的調節(jié)及細胞凋亡、免疫調節(jié)和傷口愈合，其在多種自身免疫病和非自身免疫疾病的炎癥反應的啟動和維持中發(fā)揮著重要作用[1]。因此，TNF拮抗劑也是免疫因素或炎癥反應介導疾病的可選治療藥物之一。

目前，TNF拮抗劑主要包括英夫利昔單抗(Infliximab, IFX)、阿達木單抗(adalimumab, ADA)、依那西普(etanercept, ENT)。在臨床上，TNF拮抗劑常用于銀屑病及銀屑病性關節(jié)炎的治療。但在臨床皮膚科應用過程中，此類藥物被證實也可用于治療某些不耐受標準療法及對標準治療藥物出現(xiàn)嚴重不良反應的非銀屑病患者，總結如下。

1 白塞病

白塞病(behcet’s disease, BD)是一種病因未明，以復發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍和其他皮膚表現(xiàn)及眼部癥狀為特點的多系統(tǒng)炎癥性疾病。公認其本質是一種系統(tǒng)性血管炎，可累及全身各種血管。BD可累及眼睛、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、關節(jié)、腎臟、胃腸道等多個臟器。TNF-α被認為是BD中處于中心地位的炎癥介質。因而TNF拮抗劑常用于BD的治療。文獻發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑能夠有效緩解BD的主要臨床癥狀。

Perra等[2]進行了一項回顧性實驗，實驗納入了19例運用阿達木單抗(adalimumab, ADA)治療的BD 患者。其中17例因難治性BD，2例因系統(tǒng)性糖皮質激素及英夫利昔單抗(infliximab, IFX)副作用而啟用ADA治療。19例患者中有8例全葡萄膜炎，8例嚴重雙極型口瘡，3例視網(wǎng)膜血管炎及3例嚴重毛囊炎。一例患者采用ADA 40 mg每三周一次皮下注射，其余18例均為每兩周一次，平均治療25個月(3～49個月)后，17例BD患者臨床表現(xiàn)獲得明顯緩解，其中以眼部表現(xiàn)緩解最快。在一項124例難治性BD患者的多中心研究中，TNF拮抗劑治療BD癥狀緩解率達90.4%。其中伴隨嚴重或難治性眼部表現(xiàn)、皮膚黏膜表現(xiàn)、關節(jié)累及、胃腸道癥狀、中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及及心血管癥狀的緩解率分別為96.3%,88%,70%,77.8%,92.3%及66.7%，且實驗發(fā)現(xiàn)單獨應用TNF抑制劑與聯(lián)合免疫抑制劑治療疾病緩解率無顯著性差異[3]。

2 結節(jié)病

結節(jié)病(sarcoidosis)是一種慢性、系統(tǒng)性肉芽腫性疾病，其病因未明，主要特征是非干酪樣肉芽腫的形成，病變可累及全身，臨床以肺和胸廓淋巴結最常見。其他部位淋巴結、皮膚、眼睛也常有累及。系統(tǒng)性應用糖皮質激素仍是其主要治療手段，其他的治療包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等。TNF抑制劑目前主要用于難治性結節(jié)病的治療。

為了研究IFX治療慢性皮膚結節(jié)病的療效，Baughman等[4]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗。實驗分析了17例患有慢性面部結節(jié)病患者經(jīng)IFX治療后的癥狀緩解情況。5例采用安慰劑治療，4例接受3 mg/kg IFX治療，8例接受5 mg/kg IFX治療。實驗發(fā)現(xiàn)IFX治療24周后硬結明顯緩解(P=0.009)，而IFX治療12周和24周時脫屑均明顯緩解(P=0.004)，但紅斑及病變范圍緩解情況兩組沒有明顯差異，并且兩組不同劑量IFX治療組所有癥狀緩解均未見明顯差異。

3 重癥藥疹

中毒性表皮壞死癥(toxic epidermal necrolysis, TEN), Stevens-Johnson綜合征及伴發(fā)嗜酸性粒細胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug eruption with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)是臨床最嚴重的皮膚疾病之一，致死率高，多由藥物反應引發(fā)，停止使用可能致病藥物、支持治療是最普遍的干預方式。目前治療手段包括靜脈注射糖皮質激素、靜脈注射人血丙種免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、血漿置換等，但關于重癥藥疹的治療目前尚無標準方法。近期研究發(fā)現(xiàn)TNF-拮抗劑可運用于重癥藥疹的治療。

Kreft等[5]報道了IFX成功治療一例每天服用依托昔布60 mg三周后導致的TEN患者。該患者使用IFX5 mg/kg，聯(lián)合美羅培南、利奈唑胺、頭孢他啶預防感染，用無菌無膠石蠟紗布繃帶適當局部皮膚護理?；颊咴谥委?周內皮膚創(chuàng)面出現(xiàn)了再上皮化。10例水皰、糜爛面積超過體表面積30%的TEN患者被納入Paradisi的研究，所有患者在入院6小時內皮下注射50 mg ENT及支持治療。在平均8.5天(范圍7～20天)后所有患者的皮膚創(chuàng)面均獲得了完全再上皮化，且治療過程中未發(fā)生不良反應[6]。Leman等[7]報道1例雙相障礙患者服用碳酸鋰后出現(xiàn)DRESS，用重組人腫瘤壞死因子受體IgG融合蛋白首劑50 mg，之后25 mg每3周一次皮下注射治療2周后血白細胞計數(shù)、C反應蛋白、血轉氨酶降至正常。治療12天后，皮疹開始消退。在經(jīng)過5次皮下注射重組人腫瘤壞死因子受體IgG融合蛋白聯(lián)合支持和對癥治療后，該患者完全恢復。17例藥物引起的Stevens-Johnson綜合征患者在排除結核、肝炎、腫瘤等疾病后應用益賽普治療4～5周后完全恢復，外周血TNF-α在治療三周內基本降至正常范圍[8]。

4 壞疽性膿皮病

6例經(jīng)傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無效的壞疽性膿皮病(pyoderma gangraenosum, PG)患者納入研究，分別在第0周、第2周、第6周注射IFX 5 mg/kg，之后每兩月注射一次直到皮損消退。結果在平均注射IFX 8.2次(范圍4～15次)治療10.7個月(范圍3～24月)后，所有患者的潰瘍均獲得了完全緩解，其中5例患者停用IFX后未用其他藥物治療，隨訪1.2年未復發(fā)[9]。Hinterberger等[10]報道了一例系統(tǒng)標準療法治療后無效的PG患者，在ADA治療64周后癥狀完全消失。

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗中，在第0周13例患者接受IFX 5mg/kg治療，17例接受安慰劑處理。在第二周，IFX治療組癥狀緩解率為46%(6/13)，對照組癥狀緩解率為6%(1/17)，且兩者差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.025)。在第二周癥狀未緩解的患者接受公開IFX治療。29例經(jīng)IFX治療PG患者在治療后第4、6周，有69%(20/29)癥狀緩解，其中21%(6/29)完全緩解。實驗證明IFX對PG具有顯著療效[11]。

5 慢性蕁麻疹

對大劑量抗組胺藥物無反應的慢性蕁麻疹是治療的一個難題。全身應用糖皮質激素治療有效但不能用以維持治療，免疫抑制劑如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤、口服他克莫司、霉酚酸酯等治療慢性蕁麻疹僅有案例報道。有研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者皮膚及血中TNF-α水平上調，理論上TNF-α抑制劑可以用于慢性蕁麻疹的治療[12]。

一項近期實驗研究了應用ADA治療9例四倍允許劑量抗組胺藥治療無效的慢性蕁麻疹患者的療效。ADA以首劑80 mg，之后每周40 mg皮下注射的方法，連續(xù)運用16周。療效以視覺模擬評分(visual analogue score, VAS)、蕁麻疹活動評分(urticaria activity score, UAS)、皮膚病生活質量指數(shù)(dermatology life quality index, DLQI)評估。結果發(fā)現(xiàn)16周后，3例患者獲得完全緩解，4例部分緩解，2例治療無效[13]。Sand等[14]發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑能夠有效治療大劑量抗組胺藥或免疫抑制劑不敏感的慢性蕁麻疹患者，且安全性較高。實驗以ADA 40 mg每兩周或ENT 50 mg每周皮下注射一次治療20例慢性蕁麻疹患者。第一個月及每三個月進行一次隨訪評估直到不良反應的發(fā)生或治療失敗。研究結果發(fā)現(xiàn)20例患者中有12例完全緩解，3例部分緩解，5例治療無效。

6 其他

TNF拮抗劑治療難治性SAPHO綜合征[15]、復發(fā)性多形紅斑[16]、化膿性汗腺炎[17]有一定療效，但多為案例報道，缺乏系統(tǒng)研究。此外，研究發(fā)現(xiàn)阻斷TNF-α能夠有效阻斷進展期白癜風的發(fā)展并有一定的復色作用，但在應用TNF拮抗劑治療其他自身免疫病時常引起新發(fā)白癜風，因此，TNF拮抗劑能否用于白癜風的臨床治療仍有待進一步的研究[18]。

7 安全性

TNF拮抗劑常見的不良反應為系統(tǒng)器官分類(system organ class, SOC)中的全身性疾病及給藥部位反應(n=245;24.7%)、皮膚及皮下組織疾病(n=130;13.1%)、感染及侵染類疾病(n=127;12.8%)。這三種SOCs占了所有生物制劑不良反應的一半(n=502;50.6%)[19]。在所有不良反應中報道最多的是注射部位反應(n=45;4.5%)、呼吸困難(n=35;3.5%)、紅斑(n=25;2.5%)、超敏性(n=24;2.4%)、藥物無效(n=18;1.8%)[19]。

葡萄牙藥物警戒系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫2009-2011年收錄了741例生物制劑致不良反應事件，其中157例為ADA所致，132例與ENT有關，452例與IFX有關。Mendas等對這些數(shù)據(jù)整理分析后發(fā)現(xiàn)ADA、ETN、IFX不成比例地與感染及侵染類疾病、良惡性腫瘤(含囊腫和息肉)有關。ENT相比ADA、IFX更易發(fā)生全身性疾病及給藥部位反應，全身性疾病主要表現(xiàn)為體溫升高、乏力、疲勞、水腫等，給藥部位反應主要表現(xiàn)為發(fā)紅、發(fā)癢、瘀點瘀斑、疼痛、腫脹和/或注射部位的激惹。IFX發(fā)生免疫系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)、胸部及縱隔疾病、各類檢查比例更高，ADA則為感染及侵染類疾病、良惡性腫瘤(含囊腫和息肉)更常見[20]。

腫瘤壞死因子拮抗劑引起的皮膚不良反應也較常見。Kerbleski等[21]發(fā)現(xiàn)，皮膚不良反應包括注射部位反應、皮膚感染、過敏性皮疹、銀屑病、非黑素瘤皮膚癌、及少有報道的狼瘡樣綜合征、多形紅斑、steven’s johnson綜合征、中毒性表皮壞死及血管炎等。這些皮膚不良反應通常較輕微很少影響基礎疾病的治療?？傮w來說，應用腫瘤壞死因子拮抗劑治療的安全性較高。

8 結語

目前，TNF拮抗劑在皮膚科的應用很廣泛，除銀屑病外，可用于某些難治性皮膚疾病及傳統(tǒng)治療不能耐受或出現(xiàn)嚴重副作用的患者。非指征外應用TNF拮抗劑多為案例報道和小樣本觀察，能否廣泛應用于非銀屑病的其他疾病治療有待進一步大樣本的臨床研究。