史迎新 米日尼沙·阿木提 靳露 李治綱

（新疆喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院藥學(xué)部 新疆 喀什 844000）

阿糖腺苷是一種天然的抗病毒藥物，單磷酸阿糖腺苷是阿糖腺苷的單磷酸化合物，是人工合成的嘌呤核苷類(lèi)化合物[2]。近年來(lái)，注射用單磷酸阿糖腺苷被廣泛的應(yīng)用于國(guó)內(nèi)很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)的兒科呼吸道感染、手足口病、胃腸炎、皰疹性咽峽炎等兒科疾患，超適應(yīng)癥用藥的問(wèn)題比較突出。現(xiàn)就臨床應(yīng)用單磷酸阿糖腺苷臨床應(yīng)用合理性進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

阿糖腺苷最初應(yīng)用于臨床是作為一種抗腫瘤藥物，1978年阿糖腺苷作為抗病毒藥物應(yīng)用于對(duì)慢性乙型肝炎患者的治療[1]。單磷酸腺苷的藥品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定該藥的適應(yīng)癥為：“皰疹病毒所致的口炎、皮炎、腦炎以及巨細(xì)胞病毒感染?！痹撍幠芤贿^(guò)性的降低乙肝病毒的血清水平，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，單磷酸阿糖腺苷用于乙肝治療，用藥時(shí)間超過(guò)一個(gè)月，神經(jīng)毒性反應(yīng)比較大。相較于單磷酸阿糖腺苷國(guó)內(nèi)在兒科的廣泛使用， 此藥在國(guó)外的使用寥寥，2009年，美國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)已禁用單磷酸阿糖腺苷注射劑，理由為該藥的毒性較大[5]。美國(guó)目前僅有阿糖腺苷的眼用劑型而且僅限于兩歲以上的兒童使用，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：“為單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型所致的復(fù)發(fā)性上皮角膜炎和急性結(jié)膜炎”。

多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒科使用單磷酸阿糖腺苷的使用情況分析數(shù)據(jù)顯示[3-6]，阿糖腺苷在相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒科被廣泛的用于皰疹性齦口炎、皰疹性腦炎、水痘、傳染性單核細(xì)胞增多癥、幼兒急疹、急性呼吸道病毒感染性疾病、小兒病毒性急性胃腸炎等DNA病毒性感染性疾病以及手足口病皰疹性咽峽炎、流行性感冒、普通感冒、流行性腮腺炎、麻疹、小兒病毒性急性胃腸炎等RNA病毒感染性疾病。

由于病毒是一種非細(xì)胞型微生物，病毒的復(fù)制過(guò)程是在宿主活細(xì)胞內(nèi)完成的，必須依靠宿主細(xì)胞提供能量和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等進(jìn)行代謝。每一種病毒僅有一種核酸(RNA或DNA)作為其遺傳物質(zhì)，也就是抗病毒藥物有其專(zhuān)一性[7]，單磷酸阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸（DNA）的抗病毒藥，其作用機(jī)制為與病毒的脫氧核糖核酸（DNA）聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過(guò)磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）和阿糖腺苷三磷酸（Ara-ADP）抗病毒活性主要為Ara-ADP，Ara-ADP于脫氧腺苷三磷酸（dATP）競(jìng)爭(zhēng)的結(jié)合到DNAP上，從而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成，同時(shí)抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核甘酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使Ara-A滲入到病病毒的DNA中并連接在DNA鏈3-OH位置的末端，抑制了DNA的繼續(xù)合成。作用機(jī)制未提到針對(duì)RNA病毒的作用。多數(shù)文獻(xiàn)支持[3-6]單磷酸阿糖腺苷對(duì)RNA病毒是無(wú)效的，其用于RNA病毒性感染為超適應(yīng)癥用藥。如手足口病、皰疹性咽峽炎、急性胃腸炎以及呼吸道感染，引起手足口病、皰疹性咽峽炎的病原菌為柯薩奇病毒，該病毒為RNA病毒，并無(wú)權(quán)威指南推薦單磷酸阿糖腺苷用于柯薩奇病毒。兒童胃腸炎的主要病原菌為病毒，常見(jiàn)病原體為輪狀病毒、諾如病毒、星狀病毒、札幌病毒以及腸道腺病毒。其中僅腸道腺病毒為RNA病毒，其余為RNA病毒[4]。兒童病毒性呼吸道感染常見(jiàn)病原菌為呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒以及新近發(fā)現(xiàn)的人偏肺病毒、人博卡病毒和人冠狀病毒。其中腺病毒、人博卡病毒均為DNA病毒，其余病原體為RNA病毒。且除流感病毒、呼吸道合胞病毒外，病毒性呼吸道感染無(wú)特異性抗病毒藥。無(wú)相關(guān)權(quán)威指南推薦單磷酸腺苷用于病毒性呼吸道感染。流行性腮腺炎以及幼兒急疹均為兒童自限性疾病，無(wú)特異性藥物，對(duì)癥治療即可[4]。傳染性單核細(xì)胞增多癥、皰疹性齦口炎、皰疹性腦炎其病原菌為DNA病毒人皰疹病毒，相關(guān)指南將阿昔洛韋作為推薦用藥，不良反應(yīng)較單磷酸阿糖腺苷較小。劉建軍等在《單磷酸阿糖腺苷對(duì)RNA病毒抑制的研究進(jìn)展》中提到[2]，單磷酸阿糖腺苷對(duì)RNA病毒也有抑制作用，其依據(jù)為部分小樣本病例研究，國(guó)內(nèi)不乏針對(duì)單磷酸阿糖腺苷用于手足口病、病毒性肺炎、皰疹性口腔炎、甚至登革熱的樣本較少的療效觀(guān)察研究，療效安全性雖然是肯定的，但是缺乏大樣本的有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，綜上所述，單磷酸阿糖腺苷適應(yīng)癥還是限于DNA病毒引起的感染，用于RNA病毒引起的感染還是缺乏相關(guān)依據(jù)的。

那么單磷酸阿糖腺苷是否應(yīng)當(dāng)用于兒童的病毒感染性疾病呢？首先在其說(shuō)明中的兒童用藥并無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù),無(wú)相關(guān)用法用量推薦。兒童使用單磷酸阿糖腺苷存在較大的安全隱患，其次，該藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高。在2016年CFDA發(fā)布的第70期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中提到該藥存在嚴(yán)重的超適應(yīng)癥現(xiàn)象，其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較高達(dá)5.05%，包括過(guò)敏性休克、呼吸困難、紫紺等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、紅細(xì)胞減少、血小板減少等血液系統(tǒng)損害以及震顫、四肢麻木、意識(shí)障礙、幻覺(jué)嚴(yán)重的精神和神經(jīng)系統(tǒng)損害。兒科抗病毒治療在有不良反應(yīng)較小的藥物可選時(shí)不宜選擇該藥。

兒童，特別是嬰幼兒，對(duì)病毒感染的天然屏障和有關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)等不夠完善。如其黏膜及皮膚的發(fā)育不夠成熟，容易成為病毒侵入的門(mén)戶(hù)，加之其吞噬細(xì)胞的功能亦較成人差，因而病毒感染是兒科的常見(jiàn)疾病兒科病毒感染仍然是常見(jiàn)病、針對(duì)兒科抗病毒治療如何選擇抗病毒藥物呢？單純皰疹病毒、以及水痘帶狀皰疹病毒的治療相關(guān)指南推薦選擇阿昔洛韋；巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)皰疹病毒-6引起的感染權(quán)威指南以及參考資料推薦選擇更昔洛韋；流行性感冒感病的抗病毒治療首選神經(jīng)氨酸酶抑制劑；普通感冒、傳染性單核細(xì)胞增多癥、過(guò)敏性紫癜等病毒相關(guān)性疾病多為自限性疾病，治療原則多為對(duì)癥綜合治療，無(wú)需使用抗病毒藥[7]。對(duì)于腺病毒引起的呼吸道感染，抗感染治療指導(dǎo)書(shū)《熱病》推薦西多福韋一線(xiàn)治療，對(duì)更昔洛韋以及單磷酸阿糖腺苷提及可能有效，缺乏相關(guān)證據(jù)?？梢?jiàn)，常見(jiàn)兒童病毒感染性疾病的治療

綜上所述，兒童是關(guān)系到國(guó)家、民族未來(lái)同時(shí)也是處在生長(zhǎng)發(fā)育期的一個(gè)特殊群體，兒童肝藥酶系統(tǒng)功能不全，藥物代謝緩慢、半衰期長(zhǎng)，藥物易在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性，兒童用藥應(yīng)當(dāng)安全性放在非常重要的位置。兒科醫(yī)師用藥指南和說(shuō)明書(shū)是重要的依據(jù)同時(shí)應(yīng)當(dāng)根據(jù)患兒的年齡、臨床表現(xiàn)選擇有針對(duì)性且安全有效的治療方案，能用口服藥不選擇注射，能用一種藥物不選擇藥物的聯(lián)用。多篇文獻(xiàn)支持國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在兒科使用單磷酸阿糖腺苷超適應(yīng)癥、用藥依據(jù)不足的問(wèn)題。根據(jù)此藥在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用存在的問(wèn)題，筆者建議在醫(yī)師為兒童使用單磷酸阿糖腺苷時(shí)，應(yīng)當(dāng)慎之又慎，應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)合理的解釋?zhuān)邢嚓P(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，個(gè)別療效觀(guān)察文獻(xiàn)不宜作為相關(guān)參考依據(jù)，以最大限度的保證藥物使用的安全性和有效性。同時(shí)呼吁有關(guān)部門(mén)修訂說(shuō)明書(shū)，完善單磷酸阿糖腺苷是否應(yīng)當(dāng)用于兒科患者的相關(guān)資料，同時(shí)督促各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)以臨床藥學(xué)為抓手，規(guī)范單磷酸阿糖腺苷的合理使用，保證兒童用藥的安全性和有效性。