羅德榮（綜述） 潘耀振（審校）

（貴州醫(yī)科大學 貴州 貴陽 550000）

肝細胞癌（HCC）是全世界的范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，同時在癌癥引起的死亡中處于第三位。雖然近年在HCC治療上取得的巨大進步但是復發(fā)率和轉移率居高不下，總體療效并不令人滿意。如能在HCC早期發(fā)現(xiàn)并加以積極治療，對患者預后及生存率有著明顯改善，因此早期診斷及治療HCC是臨床上迫切的需要。

1.AFP

甲胎蛋白(AFP)是目前臨床診斷PHC常用的腫瘤標志物，也是PHC治療后復查及觀察治療療效的一種重要的檢查手段。早在上世紀七十年代甲胎蛋白（AFP）被廣泛的應用于大規(guī)模的臨床篩查。我國是乙肝大國，HBV是肝癌主要的致病因素，而且HBV在全世界80%的HCC中起重著要作用。全球有超過4億患者感染慢性HBV，相當于全世界總人口的5%以上，據(jù)估計，這些感染者中約有20%可能最終發(fā)生HCC[1]，如此HBV和HCC之間的關系已經(jīng)明確。Hann HW等[2]進行了一項基于臨床的縱向隊列研究（617例，隨訪最近22年）回顧性地確定基線AFP值在預測HBV患者發(fā)生HCC長期風險中的預測作用。他們的結論是血清AFP升高與HBV患者HCC風險增加顯著相關，高血清AFP水平與非癌癥HBV患者發(fā)生HCC的風險增高有關。國外的多項研究表明[3，4]，乙肝患者在肝炎活動時，AFP與AST、ALT均同向升高，如AFP與AST、ALT兩者曲線相分離，此時需警惕HCC的發(fā)生。在同一HCC患者中不同時期AFP的值會發(fā)生變化，研究表明，隨著腫瘤大小的增加，患者的血清AFP濃度逐漸升高，并且隨著腫瘤大小的增加，血清AFP濃度（＜20ug/L）的陰性率下降[5]。這特別關注腫瘤大小和不同的值可能有助于建議篩查和診斷HCC的標準值。此外，有研究指出，高血清AFP水平是HCC患者血管侵犯發(fā)生率較高的良好指征，AFP濃度與腫瘤有血管侵襲存在關聯(lián)，即與沒有血管侵犯的HCC患者相比，各種血管侵犯患者的血清AFP值顯著升高[5，6]。我國學者就AFP對早期HCC診斷進行了一項大樣本研究[7]，所收集的869例早期肝癌的患者，發(fā)現(xiàn)超過約30%的早期HCC患者血清中AFP為陰性，由此說明AFP對肝癌的診斷中有著很高的價值，但也存在一定的漏診率。

2.高爾基體蛋白73

高爾基體蛋白73（GP73）是高爾基體順面膜囊上的一種整合蛋白。Block等利用HBV感染土撥鼠建立HCC模型，應用糖蛋白組學手段分析HCC組和正常血清中的蛋白表達差異，結果發(fā)現(xiàn)HCC組血清中出現(xiàn)一個明顯增強的FcA2G2組分，進一步分析發(fā)現(xiàn)其代表了GP73組分，從而推測其可能是HCC的重要腫瘤標志物，并在人HCC患者中得到證實[8]。Marrero等[9]利用免疫印跡法檢測血清GP73，通過分析352名受試者（包括健康對照，肝硬化及HCC患者），與肝硬化患者相比，HCC患者血清GP73水平顯著升高，更重要的是，早期HCC（T1/T2）患者血清GP73水平顯著高于肝硬化患者（無論病因如何），且GP73對早期HCC具有69%的靈敏度和75%的特異性。對相同受試著進行AFP檢測，在血清AFP水平低于20ng/ml的HCC患者血清中GP73水平升高57%（32/56），其研究表明GP73優(yōu)于AFP作為早期檢測HCC的血清標志物。近年來，眾多科學家經(jīng)過不斷的研究及實踐，證實了GP73是有價值的肝癌腫瘤標志物。

3.維生素K缺乏誘導蛋白

維生素K缺乏誘導蛋白(PIVKA-II)，又被稱為γ-羧基凝血素或異常凝血酶原II(DCP)。凝血酶原前體在肝臟中的谷氨酸羧化產(chǎn)生正常的凝血酶原，其含有10個γ-羧基谷氨酸殘基。該過程取決于維生素K的存在。在病理狀態(tài)下，當維生素K缺乏或存在維生素K依賴性羧化酶拮抗劑時，谷氨酸的羧化不足導致PIVKA-II的產(chǎn)生。1984年Liebman等人[10]首次提出了血清PIVKA-II作為HCC腫瘤標志物，隨后越來越多的學者研究表明PIVKA-II作為HCC標志物的真實性及有效性，并且指出HBV相關的HCC患者，其在早期既從血清中檢測出PIVKA-II，且PIVKA-II血清值相較于非HCC乙肝后肝硬化患者及單純HBV患者明顯升高[11，12]，雖然HBV感染可影響肝臟代謝功能,通常存在高膽紅素血癥可導致維生素K吸光度失調，從而在HBV感染的受試者中誘導異常水平的PIVKA-II，但上述相關研究表明PIVKA-II可作為HBV相關HCC患者的特異性生物標志物，且其研究還指出了血清PIVKA-II對HCC診斷的最佳臨界值估計為30至42mAU/mL，在評估PIVKA-II作為HCC生物標志物的診斷性能時，其他研究通常將40mAU/mL作為臨界值[11]。有研究指出，血清中PIVKA-II水平可作為HCC微血管侵犯的的相關預測指標[13]，其可能存在如下因素，首先PIVKA-II可以促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，PIVKA-II還可以促進肝癌細胞系中血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生[14],HCC細胞產(chǎn)生PIVKA-II促進血管生成，從而誘導微血管侵犯[15]。綜上所述研究對我們臨床工作中對肝癌預后的評估及治療后效果評價起到重要的指導作用。

4.結語

隨著肝癌腫瘤標志物不斷深入的研究，越來越多的腫瘤標志物被發(fā)現(xiàn)，但目前其臨床中的應用仍未大規(guī)模的開展及應用，單一的腫瘤標志物對早期的HCC漏診率又較高，所以GP-73、PIVKA-II是對AFP很好的補充，在有條件的醫(yī)院開展多種腫瘤標志物的聯(lián)合檢測是提高我國肝癌尤其是早期肝癌診斷水平的必然要求。