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低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展*

2018-01-17 04:36魏建行李利華
關(guān)鍵詞:亞基泛素低氧

魏建行,李利華

(大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科,云南 大理 671000)

高血壓不僅與高鹽飲食、吸煙、肥胖、遺傳以及種族等有關(guān),還與居住的地理環(huán)境密切相關(guān)。高海拔地區(qū)獨(dú)特的地理位置以及氣候特點(diǎn)(低氣壓、低氧、低溫、紫外照射強(qiáng)等),是導(dǎo)致高海拔地區(qū)人群的高血壓發(fā)病率高于平原地區(qū)以及降壓療效不及平原地區(qū)的重要因素之一[1]。此外,因?yàn)樽匀贿x擇而導(dǎo)致的高鹽攝入可能也是導(dǎo)致高海拔地區(qū)高血壓發(fā)病的重要因素。HIF-1α是和缺氧相關(guān)的重要因子之一,在低氧濃度環(huán)境中容易被激活,進(jìn)而激活其靶基因。低氧環(huán)境下HIF1-α基因的表達(dá)顯著增加,可以調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、遷移和凋亡等過(guò)程[2],導(dǎo)致與血液粘稠度[3,4]和血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)有關(guān)的基因異常表達(dá)[5],上述過(guò)程可能與高血壓的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。本綜述旨在總結(jié)HIF-1α及其信號(hào)通路與血壓調(diào)節(jié)的關(guān)系。

1 低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)

1.1 低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的結(jié)構(gòu)

缺氧可導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂甚至細(xì)胞死亡。在缺氧應(yīng)激中,機(jī)體形成了復(fù)雜的反應(yīng)機(jī)制,其中缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia inducible factor-1,HIF-1)及其信號(hào)通路起重要作用[6]。HIF是1992年Semenza等[6]發(fā)現(xiàn)的一種特殊蛋白,是由調(diào)節(jié)亞基α(HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α中的一個(gè))和構(gòu)造亞基β(HIF-β,也稱(chēng)為ARNT)組成的異二聚體[7]。調(diào)節(jié)亞基α為功能和活性亞基,在不同氧濃度的影響下,使特異性脯氨酰羥化酶發(fā)揮作用,調(diào)節(jié)HIF-1的活性;β亞基是結(jié)構(gòu)亞基,穩(wěn)定存在于胞漿或核質(zhì)中,不受氧濃度的調(diào)節(jié)[8]。HIF-1α遍布于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中,是現(xiàn)在已知缺氧狀態(tài)下僅有的發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子,在多條信號(hào)通路中發(fā)揮作用,是介導(dǎo)缺氧信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)中樞。HIF-1α是螺旋-環(huán)-螺旋蛋白家族中的重要成員,是HIF-1在細(xì)胞質(zhì)中的活性亞基,是低氧應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵因子[9]。其N(xiāo)端為含有bHLH的基本結(jié)構(gòu),是與DNA結(jié)合的必需結(jié)構(gòu)。下游脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸(Pro/Ser/Thr)的特殊結(jié)構(gòu)參與異二聚體的形成及其與靶基因的結(jié)合[7]。HIF-1α的C末端含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域,一個(gè)是反式激活結(jié)構(gòu)域-C(轉(zhuǎn)錄調(diào)控),一個(gè)是反式激活結(jié)構(gòu)域-N(轉(zhuǎn)錄激活),還有一個(gè)是氧依賴(lài)降解結(jié)構(gòu)域(含Pro/Ser/Thr),能夠通過(guò)泛素化途徑降解HIF-1α[10]。C末端還具有核定位信號(hào)功能,協(xié)助HIF-1α蛋白和核孔蛋白結(jié)合到細(xì)胞核中。N末端激活區(qū)使HIF-1α與HIF-1β結(jié)合形成異二聚體HIF-1,并結(jié)合到缺氧反應(yīng)的順式作用元件進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。α亞基與脯氨酰羥化酶PHD1(也稱(chēng)EGLN2)、PHD2(也稱(chēng)EGLN1)和PHD3(也稱(chēng)EGLN3)共同構(gòu)成氧依賴(lài)性降解結(jié)構(gòu)域[11]。其降解主要取決于脯氨酸羥化酶(PHD)對(duì)α亞基中脯氨酸殘基的羥基化,通過(guò)pVHL與泛素連接酶形成復(fù)合物并進(jìn)行降解。在正常氧含量條件下,HIF-1α介導(dǎo)的泛素-蛋白酶體通路迅速抑制,檢測(cè)不到HIF-1α的表達(dá);在缺氧條件下(<5%),通過(guò)降低泛素化和羥基化水平,抑制HIF-1α的降解,而羥基化、乙?;⒘姿峄葘?duì)HIF-1α蛋白表達(dá)有增強(qiáng)作用[12]。

1.2 低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的調(diào)節(jié)

低氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的調(diào)節(jié)主要包括PHDs調(diào)節(jié)、pVHL調(diào)節(jié)、泛素連接酶和蛋白酶體以及轉(zhuǎn)錄后修飾調(diào)節(jié)等方式,其中PHDs可通過(guò)氧依賴(lài)性和非氧依賴(lài)性機(jī)制調(diào)節(jié)HIF-1α的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。低氧環(huán)境下,一方面,α亞基持續(xù)轉(zhuǎn)錄翻譯,另一方面HIF-1α隨時(shí)被降解。在正常氧濃度情況下,α亞基羥基化后,HIF-1α降解至極低水平。脯氨酰羥化酶(PHDs)是一類(lèi)非血紅素鐵依賴(lài)性雙加氧酶,具有激發(fā)HIF-1α羥基化的作用[13]。PHDs是調(diào)節(jié)HIF-1α的關(guān)鍵酶。PHDs家族包括PHD1、PHD2、PHD3、PHD4、PHD5和PDH6,目前對(duì)于PHD1、PHD2、PHD3研究較多。PHD1主要分布于細(xì)胞核內(nèi),而PHD2和PHD3主要位于細(xì)胞漿,其結(jié)構(gòu)亞基C-末端具有高度相似性。PHD2 N-末端具有的鋅指結(jié)構(gòu),為HIF-1α的穩(wěn)態(tài)水平調(diào)節(jié)的關(guān)鍵感器[11]。PHD1和PHD2可以使HIF-1α的脯氨酸亞基(pro-564或 pro-402)羥基化,羥基化的HIF-1α可與抗腫瘤蛋白泛素連接酶復(fù)合物(pVHL-E3)結(jié)合。pVHL是抑癌基因VHL(von Hippel-Lindau)的表達(dá)產(chǎn)物,是一種靶向低氧誘導(dǎo)因子α(HIF-1α)的泛素連接酶[14]。pVHL通過(guò)與HIF-1α和HIF-2α的相互作用,在調(diào)節(jié)動(dòng)物氧穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。pVHL是一種以α亞基為靶位,進(jìn)行蛋白酶體水解的多組分泛素連接酶的識(shí)別組分。pVHL與延長(zhǎng)因子C/B結(jié)合并相互作用,形成多組分泛素連接酶復(fù)合物(VCB),并結(jié)合到羥基化的HIF-1α上,導(dǎo)致其泛素化并通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解[14]。在pVHL中存在兩個(gè)分別與延伸因子C和HIF-1α結(jié)合的亞結(jié)構(gòu)域(α和β)。染色體中間消除分析顯示pVHL與氧依賴(lài)性HIF-1α降解結(jié)構(gòu)域(ODD)相互作用[15]。泛素蛋白通過(guò)泛素激活酶(E1s)、泛素結(jié)合酶(E2s)和泛素連接酶(E3s)的協(xié)同機(jī)制附著于它們的靶點(diǎn)。泛素蛋白和底物蛋白之間形成異肽鍵,隨后泛素蛋白可進(jìn)一步連接到附加的泛素蛋白上,導(dǎo)致聚泛素化。例如通過(guò)K48連接的泛素蛋白鏈可以使底物蛋白進(jìn)行蛋白酶靶向降解,其降解調(diào)控包括脯氨酰羥基化酶的抑制,VHL介導(dǎo)的多泛素化和HIF-1α蛋白酶體降解[16]。最近的研究表明,在缺氧環(huán)境中,SUMO化修飾能夠增強(qiáng)HIF-1α的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性[17]。

2 與HIF-1α相關(guān)的信號(hào)通路及其靶基因調(diào)控

2.1 與HIF-1α相關(guān)的信號(hào)通路

在缺氧環(huán)境中,PI3K/Akt/HIF-1α信號(hào)通路在PI3K激活并在與Akt下游結(jié)合中發(fā)揮重要作用,可使Akt磷酸化的同時(shí)增加HIF-1α活性。HIF-1α活性增強(qiáng),下游靶基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)一步啟動(dòng),促進(jìn)細(xì)胞增殖以及降低細(xì)胞凋亡數(shù)量[18]。低氧可抑制脯氨酸羥化酶活性,從而使得HIF-1α水平增高。SENP1/HIF-1α信號(hào)通路是其重要的調(diào)節(jié)途徑,能促進(jìn)缺氧條件下HIF-1α的SUMO修飾,提高其穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性[19],并激活下游靶基因的表達(dá)。低氧能夠刺激ERK磷酸化,ERK是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶,屬絲裂原活化蛋白激酶MAPK蛋白家族,起促進(jìn)細(xì)胞增殖及抗凋亡作用。激活MAPK/HIF-1α信號(hào)通路,能夠促進(jìn)ERK磷酸化,從而提高HIF-1α的表達(dá)量[20]。最新研究認(rèn)為,HIF-1α相關(guān)的信號(hào)通路可能與pVHL和熱休克蛋白90(Hsp90)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)等有關(guān)。pVHL的表達(dá)導(dǎo)致HIF-1α和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)降低,抑制血管生成。Hsp90相關(guān)的信號(hào)通路在肝癌、胰腺癌和乳腺癌等腫瘤發(fā)病中起重要作用[21]。在低氧條件下,Hsp90與HIF-1α的bHLH-PAS結(jié)構(gòu)域結(jié)合,激活HIF-1α的表達(dá),調(diào)控下游靶基因進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。在缺氧條件下,HIF-1α可大量表達(dá),與COX-2啟動(dòng)子上的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合,促進(jìn)COX-2的表達(dá),而該通路在腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和抗凋亡等方面發(fā)揮著重要作用[22]。

2.2 HIF-1α信號(hào)通路的靶基因調(diào)控

在低氧時(shí),細(xì)胞內(nèi)HIF-1α的穩(wěn)定表達(dá),有助于調(diào)節(jié)其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。HIF-1α的靶基因有40多種,其中EPO、VEGF、AM和腎上腺素能受體等基因與血壓調(diào)節(jié)最為密切。在低氧環(huán)境中,HIF-1α激活VEGF、AM基因的表達(dá);HIF-1α還能激活EPO基因的表達(dá),增加紅細(xì)胞生成量,提高紅細(xì)胞攜氧能力。高海拔地區(qū)人群HIF-1α的水平相對(duì)較高,可能會(huì)導(dǎo)致某些靶基因異常表達(dá),增加血粘度,降低血管壁的彈性,促使動(dòng)脈硬化的發(fā)生,導(dǎo)致高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。

3 HIF-1α與高血壓的關(guān)系

3.1 低氧與血壓調(diào)節(jié)的可能機(jī)制

目前低氧引起高血壓的機(jī)制并未完全闡明,目前主要集中在交感神經(jīng)激活及氧化應(yīng)激方面。

長(zhǎng)期低氧可使交感神經(jīng)激活,兒茶酚胺分泌增加,壓力感受器及化學(xué)感受器的敏感性增強(qiáng),而上述過(guò)程均受腦干孤束核的控制。研究表明,低氧刺激信號(hào)通過(guò)外周化學(xué)感受器傳達(dá)腦干孤束核,整合后傳遞至延髓室旁核以及延髓腹外側(cè),以增加交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)的電活動(dòng)[23]。交感神經(jīng)電活動(dòng)的增強(qiáng)進(jìn)一步刺激腎臟,致外周血管緊張素Ⅱ釋放增加。長(zhǎng)期慢性低氧還可以刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸,導(dǎo)致外周皮質(zhì)醇含量增加,繼而提高交感神經(jīng)的興奮性(具體機(jī)制尚不清楚)[23]。因此,長(zhǎng)期慢性缺氧時(shí),交感神經(jīng)在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控下活性明顯增加,同時(shí)伴隨著血管結(jié)構(gòu)的改變,使血壓持續(xù)增高[24]。

長(zhǎng)期慢性缺氧增加活性氧ROS的產(chǎn)生并清除一氧化氮,導(dǎo)致血管舒張功能受損,血管舒張受損可導(dǎo)致血壓升高。研究表明,超氧化物歧化酶模擬物(Tempol)可預(yù)防低氧誘導(dǎo)的血漿內(nèi)皮素ET-1水平和血壓的升高[25]。缺氧已被證實(shí)可在心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)內(nèi)皮素ET-1轉(zhuǎn)錄[24]。長(zhǎng)期服用內(nèi)皮素受體阻斷劑,可預(yù)防并治療由慢性低氧導(dǎo)致的血壓增高。此外,活性氧ROS還可通過(guò)增加血管緊張素原的合成,促進(jìn)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活。血管緊張素II因活性氧的增加導(dǎo)致ET-1的表達(dá)上調(diào)??傊?,交感神經(jīng)過(guò)度激活以及氧化應(yīng)激機(jī)制在長(zhǎng)期低氧導(dǎo)致血壓升高過(guò)程中起重要作用。

3.2 HIF-1α參與血壓調(diào)節(jié)的可能機(jī)制

與HIF信號(hào)通路相關(guān)的多個(gè)基因和血管的收縮、舒張密切相關(guān)。研究者觀(guān)察到楚瓦什紅細(xì)胞增多癥(Chuvash polycythemia)患者與對(duì)照者相比其血壓水平較低[26],提示與HIF相關(guān)的基因可能和血壓調(diào)節(jié)有關(guān)。一氧化氮是重要的血管舒張因子。最近的研究發(fā)現(xiàn),HIF-1α和HIF-2α可以通過(guò)調(diào)節(jié)NO的平衡進(jìn)而影響血壓水平[27]。在巨噬細(xì)胞,Th1細(xì)胞因子誘導(dǎo)的HIF-1α可增加一氧化氮合成酶2(NOS2)的合成,進(jìn)而增加NO合成[28];而Th2細(xì)胞因子可間接通過(guò)精氨酸酶1降低左旋精氨酸水平,從而減少NO合成[27]。反過(guò)來(lái),NO也可影響HIF-1α。在正常氧合下,NO能增加HIF-1α的穩(wěn)定性[29];在缺氧時(shí),在不同細(xì)胞中則可增加[30]或抑制HIF-1α的活性[31]。此外,HIF-1α和HIF-2α之間的平衡是頸動(dòng)脈體和腎髓質(zhì)對(duì)氧感受以及心肺功能穩(wěn)定的前提條件[32]。慢性間歇性缺氧可以打破上述平衡,進(jìn)而通過(guò)促進(jìn)氧化應(yīng)激而損傷化學(xué)感受反射,致高血壓的發(fā)生[33]。

腎臟水鹽代謝在血壓調(diào)節(jié)、高血壓發(fā)病,尤其是鹽敏感性高血壓的發(fā)病中起重要作用。在高鹽攝入下,HIF-1α能夠激活血紅素氧合酶1(HO-1)、環(huán)氧化酶2(COX-2)和一氧化氮合成酶(NOS)等抗高血壓基因的表達(dá),促進(jìn)尿鈉排泄。然而,在鹽敏感性高血壓動(dòng)物模型中,HIF-1α對(duì)上述基因的調(diào)控作用則消失。Zhu等[34]通過(guò)PHD2 shRNA抑制PHD2的表達(dá),發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)增加,HO-1和COX-2的表達(dá)也增加,壓力利鈉作用增強(qiáng),在急性鹽水負(fù)荷和慢性高鹽誘導(dǎo)下尿鈉排泄均增加,從而使鹽敏感性高血壓得以緩解。Li等[35]利用誘騙寡核苷酸技術(shù)(decoy oligodeoxynucleotides,ODNs)抑制HIF-1α在單側(cè)腎切除大鼠腎髓質(zhì)中的結(jié)合活性,從而下調(diào)NOS、HO-1等HIF-1α靶基因的轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)壓力性鈉通道復(fù)位,降低因腎臟灌注壓增加導(dǎo)致的髓質(zhì)血流增加,進(jìn)一步導(dǎo)致鈉潴留,誘導(dǎo)鹽敏感性高血壓的發(fā)生;而HIF-1α不被抑制的大鼠則血壓無(wú)變化。值得注意的是,在沒(méi)有高鹽刺激時(shí),即使抑制HIF-1α下游的基因有轉(zhuǎn)錄也不會(huì)導(dǎo)致高血壓[36]。因此,HIF-1介導(dǎo)的信號(hào)通路可能通過(guò)調(diào)節(jié)腎臟髓質(zhì)功能和水鹽電解質(zhì)平衡參與血壓調(diào)節(jié)[35],通過(guò)干預(yù)PHD2和/或HIF-1α的表達(dá)治療鹽敏感性高血壓。然而,長(zhǎng)期過(guò)度激活HIF-1α也并非好事,可導(dǎo)致腎臟慢性缺血/缺氧損傷,通過(guò)shRNA降低HIF-1α的表達(dá)可緩解腎臟的損傷[37]。此外,內(nèi)皮HIF-1α的表達(dá)增加也可加重腎小球的損傷進(jìn)而促進(jìn)高血壓腎損害的發(fā)生[38]。另外,目前一些小樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn),PHD抑制劑BAY 85-3934有降壓作用,藥效與依那普利相當(dāng),且不伴有腎素原水平的增加[39]。其他一些臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中,這些試驗(yàn)結(jié)果將對(duì)了解PHD抑制劑在血壓調(diào)節(jié)中的作用提供幫助[36]。

3.3 高海拔地區(qū)血壓調(diào)節(jié)的特點(diǎn)及與HIF-1α的關(guān)系

高海拔地區(qū)居民的血壓與環(huán)境因素和遺傳因素有關(guān)。該地區(qū)居民具有長(zhǎng)期居住高海拔地區(qū)、相對(duì)隔離、高鹽攝入等特點(diǎn),是研究人類(lèi)低氧環(huán)境下血壓變化機(jī)制的較好對(duì)象。高海拔地區(qū)血壓的調(diào)節(jié)機(jī)制非常復(fù)雜,與停留時(shí)間長(zhǎng)短和缺氧的嚴(yán)重程度等多種因素相關(guān)。在進(jìn)入高海拔地區(qū)的較短時(shí)間內(nèi),缺氧可通過(guò)刺激一氧化氮合成促進(jìn)紅細(xì)胞中三磷酸腺苷釋放,同時(shí)通過(guò)HIF-1介導(dǎo)其他機(jī)制共同促使血管擴(kuò)張,對(duì)抗由化學(xué)感受器激活而誘導(dǎo)的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活,以暫時(shí)維持血壓穩(wěn)定。隨著在高海拔地區(qū)停留時(shí)間的延長(zhǎng),交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在血壓調(diào)節(jié)中起主要作用。持續(xù)缺氧是交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的主要原因。有研究發(fā)現(xiàn),在高海拔地區(qū)居民心率偏快,血漿去甲腎上腺素水平明顯升高,而腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性卻降低[40,41]。交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可增加心肌收縮力,加快心率,增加外周血管阻力。此外,長(zhǎng)期缺氧還可導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多,血粘度增加,致外周血管阻力增加,使血壓尤其是舒張壓升高[41]。也有研究提示高海拔暴露導(dǎo)致ET-1分泌增加、大動(dòng)脈彈性減弱和脈搏波傳導(dǎo)速度增加等可能也與血壓升高有關(guān)。當(dāng)在高海拔地區(qū)居住較長(zhǎng)一段時(shí)間后,肺通氣和肺換氣基本適應(yīng)低氣壓、低氧環(huán)境,紅細(xì)胞比容逐漸升高,血氧濃度也逐漸升高,上述提及的升高血壓機(jī)制將部分被抑制致血壓水平逐漸下降。然而,大多數(shù)人的血壓仍持續(xù)偏高。

3.4 缺氧對(duì)降壓藥物可能存在的影響

高海拔地區(qū)居民舒張期高血壓患者較多,合并紅細(xì)胞增多比例較高,他們中的多數(shù)人鹽攝入較多[42]。因此,高海拔地區(qū)和高原地區(qū)的高血壓防治策略應(yīng)不同于平原地區(qū),特別是合并紅細(xì)胞明顯增多的高血壓患者,應(yīng)采取個(gè)體化的降壓治療。高海拔地區(qū)鈉鹽攝入較多可能是人類(lèi)遺傳進(jìn)化的結(jié)果,因?yàn)槿毖跻鸬睦^發(fā)性紅細(xì)胞增多可使血液粘稠,易致血栓,保持適量的鈉鹽攝入可通過(guò)水鈉潴留在一定程度上降低血粘度,降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。然而,缺氧和高鹽攝入可能存在顯著交互作用,通過(guò)HIF-1α介導(dǎo)的機(jī)制參與高血壓的發(fā)病。因此,避免攝鹽過(guò)多對(duì)于預(yù)防和治療高海拔人群的高血壓可能至關(guān)重要。

目前僅有極少數(shù)研究評(píng)估了不同種類(lèi)降壓藥物在高海拔地區(qū)的降壓療效。部分研究顯示β受體阻斷劑以及鈣通道阻滯劑對(duì)高海拔地區(qū)高血壓患者或急進(jìn)高海拔地區(qū)的高血壓患者具有較好的療效[42],而血管緊張素受體拮抗劑和血管緊張素酶抑制劑的降壓療效較弱,可能與隨著海拔升高,缺氧加重,RAAS活性被抑制有關(guān)[43, 44]。對(duì)于那些攝鹽較多的鹽敏感性高血壓患者,利尿劑通過(guò)利鈉有助于血壓控制,但也應(yīng)該考慮到利尿?qū)е卵赫扯仍龈咧卵L(fēng)險(xiǎn)增加。

4 結(jié)論及展望

缺氧導(dǎo)致的HIF-1α信號(hào)通路激活可能通過(guò)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)活性、合成NO和利鈉等機(jī)制參與血壓的調(diào)節(jié)。缺氧和高鹽攝入可能存在交互作用,致鹽敏感性高血壓。不同種類(lèi)降壓藥物在高海拔地區(qū)療效差異較大,不同于平原地區(qū)。進(jìn)一步開(kāi)展高海拔地區(qū)甚至高原地區(qū)不同種類(lèi)降壓藥物之間的療效比較以及對(duì)血栓相關(guān)事件的影響研究,將可能提高這些地區(qū)的高血壓防治水平。在上述基礎(chǔ)上挖掘針對(duì)HIF-1α或下游的PHD的新型藥物,通過(guò)穩(wěn)定HIF-1α或抑制PHD的表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)血壓,可能為高海拔地區(qū)的高血壓防治提供新的靶點(diǎn)。

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泛素鏈的體外制備、磷酸化修飾與標(biāo)記方法
97份安徽省種植小麥品種HMW-GS組成及品質(zhì)分析
胃癌中主要SWI/SNF復(fù)合物亞基突變/缺失與臨床預(yù)后及腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)系
泛素化在心肌梗死后的心肌保護(hù)與促再生作用的研究進(jìn)展
近三百年來(lái)長(zhǎng)江口泥質(zhì)區(qū)沉積環(huán)境變化及與低氧關(guān)系的初步分析
間歇性低氧干預(yù)對(duì)腦缺血大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)的影響
心臟鈉通道β2亞基轉(zhuǎn)運(yùn)和功能分析
蛋白質(zhì)泛素化修飾與腫瘤的研究進(jìn)展
藍(lán)隱藻藻藍(lán)蛋白亞基的分離及特性研究
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