樊永香

（山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院產(chǎn)科 山西 太原 030001）

妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病，迄今為止沒有一種學(xué)說能夠圓滿的給以解釋。1969年McCully認(rèn)為升高的血漿同型半胱氨酸（homocystine,Hcy）水平是心、腦血管以及周圍血管AS性疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，之后大量的流行病學(xué)研究結(jié)果證實(shí)了這個觀點(diǎn)。高Hcy致心血管病的機(jī)制包括：損傷血管內(nèi)皮功能，致血栓的作用，致脂肪、糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂等多方面作用[1]；現(xiàn)認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是妊娠高血壓疾病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。本文就Hcy在妊娠期高血壓疾病的作用機(jī)制以及其相關(guān)治療進(jìn)行綜述。

1.Hcy及代謝特點(diǎn)

Hcy在體內(nèi)代謝：（1）轉(zhuǎn)硫途徑：Hcy在胱硫醚-β合成酶催化下形成胱硫醚，在胱硫醚裂解酶催化下形成半胱氨酸，此過程需要VitB6參與。（2）甲硫氨酸循環(huán)：蛋氨酸在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶催化下，與三磷酸腺苷（ATP）形成S-Hcy，后者脫腺苷生成Hcy。肝臟中是由甜菜堿提供甲基，Hcy通過再甲基化作用生成蛋氨酸；其他組織中是由5-甲基四氫葉酸提供甲基，在蛋氨酸合成酶的作用下形成甲硫氨酸，此過程需要vitaB12作為輔酶參與。（3）直接釋放到細(xì)胞外液。

2.高Hcy導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的可能機(jī)制

2.1 Hcy的氧化應(yīng)激機(jī)制

Hcy在自身硫基氧化過程中會產(chǎn)生H202,OH-和超氧陰離子（02-）等活性氧物質(zhì)（ROS），隨Hcy水平的增加，導(dǎo)致氧化還原系統(tǒng)平衡失調(diào)，繼而出現(xiàn)氧化應(yīng)激狀態(tài)并損傷血管內(nèi)皮，最終出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病的病理改變。高濃度的Hcy致使內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能出現(xiàn)異常，內(nèi)皮素及血栓素A2血管收縮因子合成增加，而一氧化氮及依前列醇血管舒張因子合成與釋放減少，導(dǎo)致血管收縮，外周阻力增加，小血管痙攣，導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病一系列病理生理表現(xiàn)。

2.2 Hcy的致血栓作用

Hcy及其衍生物能夠抑制組織纖溶酶活性物的活性，抑制抗凝和纖溶物質(zhì)，使黏血栓形成因子Ⅲ和Ⅶ的活性降低，增加血小板凝血惡烷劑，啟動凝血因子V，從而促進(jìn)了血小板聚集。

另外，Hcy的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制，促使細(xì)胞中膽固醇及甘油三酯的合成和激活、未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）；Hcy的基因毒性，它可抑制體內(nèi)的所有甲基化反應(yīng)，從而引起DNA低甲基化，出現(xiàn)染色體的斷裂及小核形成，繼而出現(xiàn)基因突變、蛋白合成錯誤和尿嘧啶錯摻，最終出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能改變；Hcy對血管平滑肌細(xì)胞的有害影響，它可以誘導(dǎo)c-fos、c-myc基因及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（cdc-2）的基因表達(dá), 促使血管平滑肌細(xì)胞從G0期向S期轉(zhuǎn)化；Hcy觸發(fā)金屬蛋白酶對血管重構(gòu)的作用。

3.Hcy與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系

1995年Dekker研究發(fā)現(xiàn)妊娠高血壓疾病患者的血清Hcy水平顯著高于正常對照組孕婦。還有研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的血清Hcy水平在早孕期已經(jīng)高于血壓正常的孕婦，故可通過檢測Hcy水平對妊娠高血壓疾病進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)及預(yù)防。又有研究發(fā)現(xiàn)子癇前期和子癇患者血清Hcy水平要顯著高于妊娠期高血壓疾病和正常晚期妊娠婦女，提示血清Hcy水平與妊娠期高血壓疾病程度呈正相關(guān)。

4.Hcy基因多態(tài)性在妊娠期高血壓疾病發(fā)病遺傳機(jī)制中的作用

4.1 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）相關(guān)基因

Frosst等首次發(fā)現(xiàn)了MTHFR基因第677位點(diǎn)上C→T的多態(tài)性，導(dǎo)致第223位氨基酸殘基由丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸，使MTHFR蛋白質(zhì)分子對熱不穩(wěn)定，其活性降低。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)C677T MTHFR的基因多態(tài)性與高血壓及妊娠期高血壓疾病有關(guān)，MTHFR基因C677T的是導(dǎo)致Hcy血癥的主要原因之一。

4.2 蛋氨酸合成酶還原酶（MTRR）相關(guān)基因

Wilson等報(bào)道了MTRR基因的一種錯義多態(tài)性A66G，該突變在人群中常見，可導(dǎo)致異亮氨酸被蛋氨酸殘基取代。Gaughan等研究發(fā)現(xiàn)66AA基因型對同型半胱氨酸升高的影響?yīng)毩⒂谌~酸、VitB12和VitB6水平。

4.3 蛋氨酸合成酶（MS）相關(guān)基因

有研究表明妊娠高血壓疾病組MS 野生型A等位基因的頻率明顯高于對照組，但突變型G等位基因的頻率明顯低于對照組，結(jié)果提示MS基因核苷酸序列上2756位，突變型G等位基因與妊娠高血壓疾病呈負(fù)相關(guān)，而野生型等位基因A與妊娠高血壓疾病呈正相關(guān)。

4.4 胱硫醚β-合成酶（CBS）相關(guān)基因

已發(fā)現(xiàn)CBS基因多態(tài)性位點(diǎn)至少有153個，其中以G919A、T833C、844ins68最為常見； CBS基因存在基因多態(tài)性，且存在性別、民族、地域間差異。

5.Hcy代謝相關(guān)因子在妊娠期高血壓疾病機(jī)制中的作用

研究結(jié)果表明，妊娠合并子癇前期患者的紅細(xì)胞葉酸濃度顯著降低，Hcy水平顯著升高，早發(fā)型重度子癇前期組的漿Hcy水平顯著高于晚發(fā)型重度子癇前期組和正常妊娠組；血清葉酸及維生素B12水平顯著低于晚發(fā)型重度子癇前期和正常妊娠組，提示體內(nèi)葉酸和vitB12絕對或相對不足是早發(fā)型重度子癇前期高Hcy血癥的可能原因，是早發(fā)型相對晚發(fā)型更能引起嚴(yán)重母兒并發(fā)癥的病因之一。

6.Hcy代謝相關(guān)因子在妊娠高血壓疾病預(yù)防中的應(yīng)用

雖然大量研究表明葉酸能降低Hcy水平，但是孕期增補(bǔ)葉酸能否降低子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)果不一致。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，孕婦口服適當(dāng)劑量含葉酸的復(fù)合維生素可明顯降低妊娠期高血壓和子癇前期發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但是單用葉酸組無此作用[2]。有研究報(bào)道，對于高同型半胱氨酸血癥并攜帶MTHFR 677位點(diǎn)TT純合突變的婦女，孕前及孕早期葉酸增補(bǔ)劑量每日高達(dá)15mg。

7.Hcy代謝相關(guān)因子在妊娠高血壓疾病治療中的應(yīng)用

現(xiàn)公認(rèn)葉酸是降低血漿高Hcy血癥最基本有效的藥物，葉酸與維生素B12合用會進(jìn)一步降低血漿Hcy。國際“維生素B補(bǔ)充／降低協(xié)作組”研究顯示：每日補(bǔ)充葉酸0.5～5mg可降低Hcy水平約25%，每日再增加VitB120.5mg可使Hcy濃度進(jìn)一步降低7%，但是每日補(bǔ)充VitB6l6.5mg對Hcy無明顯降低作用。有研究表明，對133例子癇前期患者常規(guī)治療加維生素B6及維生素B12治療2周后，60%輕度患者及14%重度患者的血壓正?；蛳陆?，尿蛋白出現(xiàn)轉(zhuǎn)陰或下降，治療前后Hcy水平無變化，40%輕度患者及86%重度患者無好轉(zhuǎn)，治療前后Hcy上升。

8.結(jié)語

Hcy參與了妊娠高血壓疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，通過檢測Hcy水平預(yù)測妊娠期高血壓疾病，通過補(bǔ)充葉酸及維生素B12來糾正Hcy水平，從而預(yù)防并輔佐治療妊娠期高血壓疾病的。但其在臨床應(yīng)用過程中，葉酸的最佳劑量及療程，尚待于進(jìn)一步研究。多項(xiàng)系統(tǒng)性評價將Hcy血漿濃度當(dāng)作衡量葉酸水平的標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。因此，醫(yī)生可根據(jù)婦女的膳食葉酸攝入量、血液葉酸濃度、血液同型半胱氨酸濃度、葉酸代謝酶關(guān)鍵基因的突變情況、服用藥物情況、慢性病患病情況及備孕時間長短等因素，對葉酸增補(bǔ)劑量和增補(bǔ)期限進(jìn)行個性化調(diào)整[5]，保證體內(nèi)葉酸水平足量且不過量。

[1]王玫,李霞.高同型半骯氨酸血癥與心腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(22):3444-3447.

[2]Yang X, Chen H, Du Y, et al. Periconceptional folic acid fortification for the risk of gestational hypertension and pre-eclampsia: a meta-analysis of prospective studies.[J].Maternal & Child Nutrition, 2016, 12(4):669.

[3]Wu C Y, Yang M, Lin M, et al. MTHFR C677T polymorphism was an ethnicity-dependent risk factor for cervical cancer development: evidence based on a meta-analysis[J]. Archives of Gynecology & Obstetrics, 2013, 288(3):595-605.

[4]Rai V, Yadav U, Kumar P, et al. Maternal methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and down syndrome risk: a meta-analysis from 34 studies[J]. Plos One, 2014, 9(9):e108552.

[5]圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南工作組.圍受孕期增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷指南(2017)[J].中國生育健康雜志,2017,28(5)406.