沈玲燕 周賢斌 黃勤 陳春曉

患者 女，66歲。因胸悶、氣急伴腹脹6個(gè)月入院。6個(gè)月前患者出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶、氣急，伴腹脹、納差，自覺(jué)手腳麻木，無(wú)發(fā)熱、胸痛、腹痛等，初未重視，后癥狀逐漸加重，4個(gè)月前就診于外院。B超檢查顯示：腹腔積液、兩側(cè)胸腔積液、盆腔積液、脾大。胸部CT檢查顯示：兩側(cè)胸腔積液、心包積液。腹部CT檢查顯示：雙側(cè)胸腔、腹腔、盆腔及心包廣泛積液，網(wǎng)膜及系膜水腫；雙腎多發(fā)囊腫，雙下肺膨脹不全；脾稍大。胸水穿刺提示：李凡它試驗(yàn)弱陽(yáng)性，余無(wú)殊，胸腹水均未找到腫瘤細(xì)胞?？购丝贵w1∶100。流式細(xì)胞檢查顯示：B細(xì)胞28%。骨髓穿刺顯示：增生活躍的骨髓組織形態(tài)學(xué)改變，未見(jiàn)幼稚細(xì)胞增多，漿細(xì)胞稍增多。淋巴結(jié)活檢提示反應(yīng)性增生。予利尿、降壓、調(diào)脂、抗感染等治療，患者癥狀未緩解，為進(jìn)一步診治于9個(gè)月后入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化科治療?；颊?個(gè)月前有“腦梗死”病史，遺留左側(cè)肢體肌力減退。入院體檢：神志清，精神軟，消瘦貌，頸部、兩側(cè)腋下均可及腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地硬，最大者約2.0cm×1.0cm，無(wú)壓痛，兩下肺呼吸音偏低，未聞及啰音，心音偏低，心律齊，未聞及病理性雜音，腹膨隆，肝脾觸診不滿意，無(wú)壓痛、反跳痛，移動(dòng)性濁音（+），雙下肢無(wú)浮腫；神經(jīng)系統(tǒng)檢查：左側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)，雙側(cè)腱反射減退。實(shí)驗(yàn)室檢查提示，腫瘤標(biāo)記物：糖類(lèi)抗原 125（CA125）：102.4U/m l。甲狀腺功能：總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）:0.41nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）:1.69pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）：9.2pmol/L，促甲狀腺素（TSH）6.524mU/L。血生化：肌酐111μmol/L，尿素13.8mmol/L，尿酸 721mmol/L。IgA435mg/dl，抗核抗體：1∶20，腹水常規(guī)：黃色清晰，李凡它試驗(yàn)陰性，紅細(xì)胞380/μl，有 核 細(xì) 胞 97/μl， 乳 酸 脫 氫 酶（LDH）35U/L，白蛋白（ALB）28.73 g/L，腺苷脫氨酶（ADA）6.0U/L。24h尿蛋白定量：0.35g/L。尿 K輕鏈：7.19 m g/d l，尿 IgG7.6m g/d l，尿微量白蛋白25.76m g/d l，尿β2微球蛋白0.272 m g/d l。血免疫固定電泳：IgA單克隆免疫球蛋白（+）。血常規(guī)、糞便常規(guī)、B型尿鈉肽（B N P）、血凝系列、IgG、IgM、補(bǔ)體3、補(bǔ)體 4、抗溶血鏈球菌“O”（A S O）、類(lèi)風(fēng)濕因子（R F）、C反應(yīng)蛋白（C R P）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、p A N CA、c-A N CA、A P S相關(guān)抗體（A C L-IgG、A C L-IgM、A C L-IgA）、抗髓過(guò)氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、抗線粒體抗體、T S P O T、血K輕鏈、血L輕鏈、生殖激素、血清蛋白電泳無(wú)明顯異常。腹水未找到腫瘤細(xì)胞。B超檢查顯示：主動(dòng)脈硬化，左心增大，主動(dòng)脈瓣及二、三尖瓣輕度反流，左心室舒張功能減退，心包積液；雙側(cè)甲狀腺未見(jiàn)明顯異常；腹腔大量積液；雙側(cè)胸腔積液；雙側(cè)頸部、腋下、腹股溝均見(jiàn)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。PET-CT檢查顯示：掃描區(qū)域多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，氟脫氧葡萄糖（F D G）代謝輕度增高，脾臟增大伴F D G代謝輕度增高，骨髓腔F D G代謝欠均勻，略增高，雙側(cè)胸腔、腹盆腔積液、心包積液，均伴F D G代謝輕度增高，建議結(jié)合臨床、骨髓活檢鑒別免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或炎癥反應(yīng)性病變可能。胸部檢查CT顯示：兩側(cè)胸腔積液伴兩下肺部分萎陷，兩下肺滲出性病變；心包積液；兩腋下稍大淋巴結(jié)，附見(jiàn)大量腹水，左肝低強(qiáng)化結(jié)節(jié)。肌電圖檢查顯示：四肢周?chē)窠?jīng)明顯損害。

入院后予螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)T14N 117）氫氯噻嗪片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批號(hào)043171103）、左甲狀腺素鈉片（德國(guó)默克集團(tuán)生產(chǎn)，商品名：優(yōu)甲樂(lè)，批號(hào)135764）治療，患者家屬拒絕骨髓穿刺、淋巴結(jié)活檢、骨盆X線等進(jìn)一步診治，于入院后17d出院。

討論 POEMS綜合征由C r o w在1958年首先描述,1968年日本F u k a s e將它作為一個(gè)獨(dú)立綜合征提出。1980年B a r d w i c k認(rèn)為該綜合征的主要表現(xiàn)為:多發(fā)性周?chē)陨窠?jīng)病（P o l y g n e u r o p a t h y）、臟器腫大（O r g a-n o m e g a l y）、內(nèi)分泌病（E n d o c r i n o p at h y）、M 蛋 白 （M-p r o t e i n） 和 皮膚改變（S k i n-c h a n g e s），取其英文之首字母,稱為POEMS綜合征。另外,也有學(xué)者稱之為C r o w-F u k a s e綜合征、S h i m p o s綜合征、P E P綜合征、T a k t s u t i綜合征或P A S E D O O綜合征。目前,較常用POEMS綜合征或C r o w-F u k a s e綜合征。

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 本病病因不明，可能與以下幾方面有關(guān)：（1）單克隆免疫球蛋白升高：漿細(xì)胞增生并分泌M蛋白[1]，對(duì)周?chē)窠?jīng)細(xì)胞、內(nèi)分泌腺體、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和造血系統(tǒng)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，從而引起多個(gè)系統(tǒng)功能改變。（2）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過(guò)表達(dá)：VEGF主要來(lái)自于成骨細(xì)胞[2]、漿細(xì)胞[3]及血小板[4]，起主要作用的單體是VEGF165，它作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受體，能促進(jìn)血管生長(zhǎng)，并能迅速且可逆性地增加血管的通透性。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)VEGF水平升高在多發(fā)性周?chē)陨窠?jīng)病變[5]、臟器腫大[6]、內(nèi)分泌紊亂[7]及皮膚損害[8]的發(fā)病中均起到一定的作用。（3）前炎性細(xì)胞因子水平增高：前炎性細(xì)胞因子水平包括 IL-6、IL-2、IL-α、IL-1β、T N F-α等。細(xì)胞因子過(guò)度生成和表達(dá)可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害、胰島素分泌減少、臟器腫大、皮膚損害和水腫等表現(xiàn)。（4）其他：基質(zhì)金屬蛋白酶（M M P）水平增高、E B病毒或人皰疹病毒8、有毒的環(huán)境因素也可能與本病的發(fā)生相關(guān)。

2.2 臨床表現(xiàn) 此綜合征發(fā)病年齡為26～80歲，45歲左右多見(jiàn)，男女比例為2～3∶1，呈慢性病程，常累及多系統(tǒng)。（1）多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病:見(jiàn)于所有患者，也是最常見(jiàn)、最顯著的首發(fā)癥狀。往往呈進(jìn)行性、對(duì)稱性感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)損害，從四肢遠(yuǎn)端向近端發(fā)展，感覺(jué)麻木、疼痛、乏力、軟弱，肌肉逐漸萎縮，可致癱瘓，腱反射消失。常以感覺(jué)受累在先，運(yùn)動(dòng)損害在后。顱神經(jīng)中除視乳頭水腫較常見(jiàn)外，其他顱神經(jīng)和自主神經(jīng)受累僅見(jiàn)個(gè)別報(bào)道。C u i等[9]認(rèn)為視乳頭水腫是P O M E S綜合征獨(dú)立的死亡預(yù)測(cè)因子。（2）臟器腫大：主要為肝和（或）脾大，部分患者可有淋巴結(jié)腫大。肝脾腫大較常見(jiàn)，分別為62%～82%、39%～62%，但肝功能多正常，且很少有食管靜脈曲張和脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)。其次為彌漫性淋巴結(jié)腫大，淺表及深部淋巴結(jié)均可累及[10]。近年亦有子宮增大、雙側(cè)腎上腺增生等的報(bào)道。（3）內(nèi)分泌改變：表現(xiàn)為內(nèi)分泌腺功能紊亂，常影響性腺、甲狀腺等?？赡苡捎诖萍に卦龈摺⒚谌樗卦龈?、睪丸酮下降致女性閉經(jīng)、痛性乳房增大、溢乳、男性陽(yáng)痿、女性化乳房；糖耐量異常，血糖升高；甲狀腺多示功能低下，部分可見(jiàn)甲亢；也可見(jiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退改變。多數(shù)患者為合并多器官的內(nèi)分泌功能紊亂[11]。（4）合并漿細(xì)胞增生性疾?。鹤畛Ｒ?jiàn)為骨硬化性骨髓瘤，其次為髓外漿細(xì)胞瘤，溶骨性多發(fā)性骨髓瘤少見(jiàn)。（5）皮膚改變：常見(jiàn)皮膚色素沉著，以四肢及頭面部為主，可以遍及全身，呈棕黑色，乳暈呈黑色；皮膚增厚、變硬、多毛，有皮膚搔癢，部分患者可有類(lèi)似皮肌炎或硬皮病的皮膚改變，也可有杵狀指、雷諾氏征、指甲白化、血管瘤形成、獲得性面部脂肪萎縮等。（6）其他：水腫相當(dāng)多見(jiàn)，常為首發(fā)癥狀，多見(jiàn)于雙下肢凹陷性浮腫，也可為全身性，部分患者可合并有肺動(dòng)脈高壓[12]、胸腔積液、腹水、低熱及多汗，類(lèi)似于增殖性腎小球腎炎的腎病、急性動(dòng)脈閉塞、限制性或彌散性通氣功能障礙、心包積液、消瘦、腹瀉、癲癇發(fā)作、心肌梗死、維生素B缺乏癥、肥大性骨關(guān)節(jié)病、脊髓病變、血小板增多和真性紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增多。

2.3 檢查

2.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 M蛋白的檢出對(duì)診斷非常重要。其血清蛋白電泳可有M蛋白，但增高不顯著，多為IgG，少數(shù)為IgA。其成分多為λ型輕鏈，很少為κ鏈。部分患者可有雙克隆、多克隆蛋白，抗核抗體和類(lèi)風(fēng)濕因子可陽(yáng)性。目前認(rèn)為M蛋白免疫固定電泳的陽(yáng)性率明顯高于蛋白電泳。腦脊液檢查可發(fā)現(xiàn)蛋白和細(xì)胞分離，亦可見(jiàn)M蛋白。尿檢查可有本-周蛋白。因其影響多個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)，故需完善甲狀腺功能、性腺、腎上腺皮質(zhì)激素等檢查。

2.3.2 穿刺及活檢檢查 骨髓穿刺可見(jiàn)漿細(xì)胞增生，但漿細(xì)胞比例多在5%以下。當(dāng)M蛋白檢測(cè)陰性且高度疑診本病時(shí)，應(yīng)進(jìn)行多部位骨髓穿刺和活檢以及可疑病變組織活檢如淋巴結(jié)活檢做免疫組化查找單克隆漿細(xì)胞增生的證據(jù)。神經(jīng)活檢顯示聯(lián)合的軸突退化和原發(fā)脫髓鞘改變。

2.3.3 影像學(xué)檢查 部分患者骨骼X線檢查有孤立性或多灶性骨病，表現(xiàn)為骨骼增生或破壞，分為骨硬化型、骨硬化兼融骨混合型和融骨型，以軀干、四肢遠(yuǎn)端和骨盆受累多見(jiàn)。其他如超聲、CT、MR、PET/CT[13]均可用于檢查臟器腫大、漿膜腔積液、骨骼變化、腺體改變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等。

2.3.4 肌電圖檢查 呈神經(jīng)源性損害，運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度均減慢。

2.4 診斷 目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)POEMS綜合征的診斷尚無(wú)一致的標(biāo)準(zhǔn)。1984年Nakanishi等[14]、2003及 2007年 D ispenzieri等[15-16]均提出診斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)也曾出臺(tái)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]，但最常用的仍是2003年D ispenzieri等提出的標(biāo)準(zhǔn)，即主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）多發(fā)性神經(jīng)病變；（2）單克隆漿細(xì)胞異常增殖；次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）硬化性骨病變；（2）巨大淋巴結(jié)增生癥（Castlem an?。?；（3）臟器腫大（脾、肝或淋巴結(jié)腫大）；（4）水腫（肢體水腫、胸腔積液或腹水）；（5）內(nèi)分泌病變（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺或胰腺）；（6）皮膚改變（色素沉著、多毛癥、血管瘤、多血癥、白甲）；（7）視乳頭水腫。符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)便可診斷為POEMS綜合征。本例患者存在多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變、IgA單克隆免疫球蛋白陽(yáng)性、多臟器腫大、多漿膜腔積液、甲狀腺功能減退，故POEMS綜合征診斷明確。

2.5 鑒別診斷 POEMS綜合征累及多個(gè)系統(tǒng)，各主癥不一定同時(shí)出現(xiàn)，在不同時(shí)期表現(xiàn)各異，常易誤診、漏診，需注意與下列疾病鑒別：（1）慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)?。–ID P）：常伴顱神經(jīng)損害的表現(xiàn)，一般不出現(xiàn)皮膚損害及內(nèi)分泌功能障礙，無(wú)骨骼損害及M蛋白、漿細(xì)胞浸潤(rùn)等。通常不伴有VEGF升高[2]，即使升高，也＜500 n g/L，POEMS綜合征中卻可以達(dá)到 1500～2500 n g/L。（2）結(jié)締組織?。阂部沙霈F(xiàn)多系統(tǒng)損害，但其肌肉損害多為肌源性，血清蛋白電泳不出現(xiàn)M蛋白，血中可測(cè)出自身抗體等以鑒別。但有報(bào)告硬皮病或系統(tǒng)性紅斑狼瘡與POEMS綜合征同時(shí)存在。（3）多發(fā)性骨髓瘤：本病的首發(fā)癥狀是骨部疼痛，而非多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病，其發(fā)病年齡較POEMS綜合征晚，肝、脾腫大常見(jiàn)，但周?chē)馨徒Y(jié)腫大較后者少，血沉增快，血鈣增高及M蛋白、尿本-周蛋白出現(xiàn)的頻率明顯高于POEMS綜合征，X線普遍顯示骨質(zhì)疏松、多發(fā)性溶骨性破壞，骨硬化少見(jiàn)。合并腎臟損害多見(jiàn)，可有淀粉樣變，內(nèi)分泌改變較POEMS綜合征少，骨髓穿刺漿細(xì)胞明顯增高。本病亦需與腎炎、肝硬化、原發(fā)性甲狀腺功能低下、慢性心力衰竭、多發(fā)性肌炎、糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)炎、結(jié)核病、骨轉(zhuǎn)移等疾病相鑒別。

2.6 治療 目前尚無(wú)特殊療法，主要以綜合治療為主。（1）支持治療：神經(jīng)病變者可予B族維生素、維生素E、胞磷膽堿等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。漿膜腔積液、水腫患者應(yīng)限制鹽的攝入、胸腹腔穿刺抽液、利尿、糾正低蛋白等治療。物理治療是POEMS綜合征患者治療的重要組成部分，包括康復(fù)鍛煉、踝部助力器的使用以及防止足下垂措施等。對(duì)于有內(nèi)分泌功能異常的患者，應(yīng)給予有效的激素（包括甲狀腺素和糖皮質(zhì)激素）替代治療。對(duì)于呼吸衰竭的患者，持續(xù)氧療或正壓通氣可緩解癥狀。（2）免疫抑制劑治療：免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等）治療對(duì)肢端水腫、低熱等改善明顯，但單用糖皮質(zhì)激素有效率較低，僅為15%左右，目前已很少應(yīng)用。對(duì)于激素及免疫抑制劑無(wú)效者可試用抗雌激素藥物如他莫西芬等。（3）局部放療：放療可顯著改善孤立性骨病患者的臨床癥狀[18]，少數(shù)患者甚至可能治愈，但是絕大多數(shù)患者均會(huì)在2～3年后復(fù)發(fā)。因此，明確病灶是否為孤立性非常重要。（4）化療：R o y e r等[19]使用來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松方案治療20例POEMS綜合征患者，其中80%的周?chē)窠?jīng)病變、100%的臟器腫大、93.3%的外周水腫、100%的肺動(dòng)脈高壓均得到緩解，68%的患者癥狀明顯緩解，26%的患者癥狀部分緩解，85.0%的患者血清V E F G水平明顯下降。隨訪22個(gè)月后僅4例患者復(fù)發(fā)，治療過(guò)程中骨髓抑制等反應(yīng)輕微。另有馬法蘭聯(lián)合地塞米松（M D e x）治療[20]、硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案[21]、沙利度胺[22]等均可用于部分POEMS綜合征患者的治療，但確切療效仍需大樣本的調(diào)查。（5）自體造血干細(xì)胞移植（A S CT）：有文獻(xiàn)報(bào)道A S CT能明顯緩解POEMS患者的癥狀[23]，且復(fù)發(fā)率低，但是，A S CT費(fèi)用昂貴，且植入綜合征、移植相關(guān)病死率高。（6）貝伐單抗：貝伐單抗對(duì)部分POEMS治療有效。S e k i g u c h i等[24]對(duì)6例患者使用貝伐單抗進(jìn)行治療，雖然血清VEGF水平均明顯下降，但4例患者臨床癥狀無(wú)絲毫改善，其中2例患者死亡，另2例患者因聯(lián)合應(yīng)用其他治療而取得一定的臨床緩解。文章還復(fù)習(xí)了相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)11例患者進(jìn)行了貝伐單抗的治療，僅1例是單用貝伐單抗，其余10例均為聯(lián)合治療，4例患者對(duì)治療毫無(wú)反應(yīng)，最終死亡。（7）其他：對(duì)于孤立性漿細(xì)胞瘤也可采用手術(shù)切除。另報(bào)道大劑量靜脈滴注免疫球蛋白、血漿置換術(shù)對(duì)部分POEMS綜合征患者有效。

2.7 預(yù)后 POEMS綜合征進(jìn)展緩慢，致殘率高，患者中位生存期約為5～7年。其表現(xiàn)的臨床特征數(shù)目并不影響生存率，死亡原因與漿細(xì)胞惡性增生無(wú)關(guān)，主要與全身衰竭或多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病有關(guān)，心肺衰竭和感染是本征最常見(jiàn)的死因，包括治療無(wú)效的胸水、腹水、心包積液導(dǎo)致的呼吸衰竭、心力衰竭、進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良、毛細(xì)血管滲漏綜合征、腎衰竭及凝血功能異常導(dǎo)致的血栓、彌漫性血管內(nèi)凝血、長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑引發(fā)的感染等。

綜上所述，當(dāng)臨床出現(xiàn)多漿膜腔積液、多系統(tǒng)損害者，應(yīng)考慮POEMS綜合征的可能，懷疑本病時(shí)可行肌電圖、骨髓穿刺、免疫固定電泳等檢查幫助診斷，確診本病后需積極給予相關(guān)治療。

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