方延學，馬丹，劉宇琴

（甘肅省藥品和醫(yī)療器械不良反應監(jiān)測中心，甘肅 蘭州 730070）

根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心2016年年度報告統(tǒng)計顯示，我國有85.6%的藥品不良反應病例報告來源于醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)，12.8%來源于經(jīng)營企業(yè)，1.4%來自于藥品生產(chǎn)企業(yè)[1]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）收到的藥品不良反應報告90%來自藥品生產(chǎn)企業(yè)[2]，日本約64%來自藥品生產(chǎn)企業(yè)[3]。表明我國大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)未真正建立藥品不良反應監(jiān)測制度和體系，部分企業(yè)盡管有機構(gòu)和制度，但流于形式。藥品生產(chǎn)企業(yè)不關(guān)注藥品不良反應監(jiān)測和上市后安全再評價，因此也缺乏通過藥品不良反應監(jiān)測發(fā)現(xiàn)、處理和控制潛在風險的能力。

1 藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測工作的現(xiàn)狀與問題

1.1 企業(yè)是藥品不良反應監(jiān)測第一責任人意識淡薄

企業(yè)是藥品安全責任體系中第一責任人，對產(chǎn)品使用安全負責。藥品不良反應是藥品安全責任體系的重要組成部分，是發(fā)現(xiàn)臨床使用風險的重要途徑，但目前藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)測意識淡薄，認為監(jiān)測工作是藥監(jiān)部門或醫(yī)療部門的責任，與己無關(guān)。對藥品不良反應報告和監(jiān)測的重視程度及責任意識水平較低，不重視、不關(guān)心、不投入，未真正擔負藥品不良反應第一責任[4]。

1.2 企業(yè)藥品不良反應監(jiān)測能力、分析評價能力薄弱

目前，藥品生產(chǎn)企業(yè)缺乏醫(yī)學、流行病學、統(tǒng)計學、藥學等專業(yè)人員從事藥品不良反應監(jiān)測工作，加之藥品不良反應發(fā)生的復雜性導致企業(yè)對藥品不良反應信息分析能力不足，對國家中心反饋的全國企業(yè)藥品不良反應數(shù)據(jù)的評價能力有限，不能從眾多數(shù)據(jù)中探索與企業(yè)產(chǎn)品風險關(guān)聯(lián)的因素；針對藥品定期安全性更新報告，企業(yè)主要存在3點問題：①缺乏主動收集藥品不良反應(ADR)的報告渠道和能力；②缺乏文獻檢索風險信息能力；③無專職專業(yè)人員。

1.3 對藥品不良反應存在“四怕”心理

目前，社會、公眾、企業(yè)對藥品不良反應監(jiān)測均存在一定的誤區(qū)，尤其是藥品生產(chǎn)企業(yè)有“四怕”心理：第一擔心因藥品不良反應導致藥品召回而帶來損失和賠償。第二在公眾對藥品不良反應認知度有限的現(xiàn)狀下，擔心藥品不良反應影響藥品的銷售及企業(yè)形象；第三擔心社會和公眾簡單將藥品不良反應和質(zhì)量問題劃等號；第四擔心不良反應報告會增加工作量，耗費人力，且無法帶來直接收益。此心理是導致企業(yè)不重視藥品不良反應監(jiān)測工作的重要原因[5]。

1.4 企業(yè)內(nèi)部監(jiān)測體系和制度流于形式

目前，為適應法律法規(guī)和監(jiān)管要求，藥品生產(chǎn)企業(yè)已成立藥品不良反應監(jiān)測機構(gòu)，并建立了相關(guān)報告、調(diào)查、分析制度，但實際運行中多采用兼職人員，企業(yè)內(nèi)部監(jiān)測制度和體系流于形式[6]。

1.5 法律法規(guī)威懾力和執(zhí)行力有待提高

當前，《藥品管理法》（第7l條）及《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》是我國開展藥品不良反應監(jiān)測工作的法律依據(jù)?！端幤饭芾矸ā分?，明確國家實行藥品不良反應報告制度，但無相應處罰條款,《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》盡管有罰則但處罰力度輕，且我國還無企業(yè)因為藥品不良反應監(jiān)測工作而受到處罰的先例，不能有效震懾拒不開展或應付開展監(jiān)測工作的藥品生產(chǎn)企業(yè)[7]。

2 藥品不良反應監(jiān)測對藥品安全風險管控和企業(yè)健康有序發(fā)展的積極作用

2.1 通過監(jiān)測，可幫助企業(yè)查找風險原因，提高藥品質(zhì)量

藥品不良反應可源于藥品有效成分本身，也可源于藥用輔料，或生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，以及貯存、運輸和保管過程中不可預知的因素。藥品不良反應監(jiān)測是藥品生產(chǎn)企業(yè)掌握產(chǎn)品安全信息的最早信號，通過收集病例、匯總整理、研究分析、查找規(guī)律、總結(jié)問題，幫助企業(yè)改進工藝、處方或儲運等方法，有針對性的提高產(chǎn)品質(zhì)量[8]。同時還能夠幫助企業(yè)充分履行上市后再評價的責任和義務，發(fā)現(xiàn)由于上市前監(jiān)測局限性而未發(fā)現(xiàn)的藥品安全性問題，盡可能減少未知不良反應對公眾的傷害。

2.2 通過數(shù)據(jù)反饋，幫助生產(chǎn)企業(yè)查找藥品安全風險

目前，國家藥品不良反應中心定期向藥品生產(chǎn)企業(yè)反饋其產(chǎn)品在全國范圍內(nèi)發(fā)生的藥品不良反應信息，這些數(shù)據(jù)可使企業(yè)準確及時掌握產(chǎn)品的安全性信息，據(jù)此可對產(chǎn)品的安全性、經(jīng)濟性、有效性等進行綜合風險與利益評估，幫助企業(yè)制定合理有效的風控措施。

2.3 通過藥品不良反應監(jiān)測并定期匯總分析，可彌補藥品上市前臨床研究的不足，實現(xiàn)風險管控。

眾所周知，藥品在上市前需經(jīng)歷嚴格的臨床前實驗和臨床實驗研究，但臨床研究普遍存在研究病例少、目的單純、時間較短等不足。藥品不良反應監(jiān)測是上市后藥品再評價的重要方式，藥品生產(chǎn)企業(yè)可通過監(jiān)測和藥品定期安全性更新報告，回顧性匯總分析藥品安全性信息，以幫助企業(yè)和監(jiān)管監(jiān)測部門觀察和掌握產(chǎn)品在上市前未監(jiān)測到的不良反應，暴露上市前臨床研究的不足，實現(xiàn)風險管控。

2.4 通過藥品不良反應預警，可及時發(fā)現(xiàn)和控制藥品安全問題

藥品不良反應監(jiān)測預警系統(tǒng)是通過信息共享而達到藥品臨床使用安全事件共享和預警的手段，可及時發(fā)現(xiàn)藥品安全事件，防止藥害事件蔓延擴大，對保障用藥安全和社會穩(wěn)定具有重要的現(xiàn)實意義。通過預警工作可及時發(fā)現(xiàn)并處置如假藥、質(zhì)量、不合理用藥等問題，有效防止“問題藥品”再次損害公眾身體健康，降低企業(yè)風險。

2.5 逐步建立直報制度，促進上市后產(chǎn)品風險評價

2017年6月，我國正式成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）成員，2018年成為管委會成員，因此我國藥品生產(chǎn)企業(yè)逐步建立適應ICH規(guī)則的上市許可持有人直報制度勢在必行。做好藥品不良反應監(jiān)測，建立適應ICH的藥物警戒體系，探索通過藥品不良反應監(jiān)測服務企業(yè)發(fā)展的新方式、新方法，盡快適應國際規(guī)則，既是藥品生產(chǎn)企業(yè)安全發(fā)展的需要，也是法律賦予的責任和義務[9]。

2.6 企業(yè)開展藥品安全監(jiān)測工作是樹立企業(yè)的良好形象，維護企業(yè)利益的有效手段

藥品生產(chǎn)企業(yè)遇到集中出現(xiàn)的、可能對企業(yè)聲譽、生產(chǎn)等造成較大影響的藥品安全問題時，如果已有效開展藥品不良反應監(jiān)測工作，可快速根據(jù)所收集的數(shù)據(jù)，評估和論證此藥品安全性，有效保護企業(yè)的名譽和利益。藥品生產(chǎn)企業(yè)主動開展監(jiān)測工作，定期向用戶公開和反饋安全信息，可樹立良好企業(yè)形象，提高公眾對企業(yè)的信任[10]。

3 加強藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品不良反應監(jiān)測的建議

3.1 企業(yè)需認真履行監(jiān)測職責，主動開展監(jiān)測工作

藥品生產(chǎn)企業(yè)要主動履行藥品不良反應監(jiān)測主體責任，按照法律法規(guī)主動上報藥品不良反應，按期認真撰寫上報藥品定期安全性更新報告。針對高風險及主要品種，企業(yè)要開展重點品種監(jiān)測，準確完整掌握產(chǎn)品安全信息；加強風險應急管理，尤其重視死亡病例、群體性不良事件和聚集性信號的及時處置，強化產(chǎn)品召回等風險控制措施的應急演練，提高應急處置能力；根據(jù)產(chǎn)品風險情況，通過修改說明書、開展宣傳培訓、開展臨床合理用藥等方式控制產(chǎn)品質(zhì)量風險。

3.2 監(jiān)管部門需統(tǒng)籌加強監(jiān)管力度，監(jiān)督開展監(jiān)測工作

一是建議監(jiān)管部門將藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測和報告作為藥品再注冊的重要審查內(nèi)容，對批準文號有效期內(nèi)不能履行持續(xù)考察藥品質(zhì)量、療效和不良反應責任的，不予再注冊。二是建議監(jiān)管部門將藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應監(jiān)測和報告工作開展情況作為藥品生產(chǎn)許可的重要檢查內(nèi)容。凡藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)測體系不健全、不履行監(jiān)測責任和義務、不及時報告新的、嚴重的藥品不良反應病例、提交藥品定期安全性更新報告（PSUR）的，現(xiàn)場檢查時作為重點存在問題。三是建議將藥品生產(chǎn)企業(yè)不良反應報告和監(jiān)測作為監(jiān)管部門日常監(jiān)管、專項檢查的重要內(nèi)容，督促企業(yè)完善監(jiān)測制度和體系，履行報告和監(jiān)測職責。

3.3 需加強風險會商，聯(lián)防聯(lián)控風險

建議監(jiān)管部門建立和完善監(jiān)測、抽驗、檢查和稽查聯(lián)動機制，對日常監(jiān)管和不良反應監(jiān)測工作中發(fā)現(xiàn)的各類風險信息，及時進行部門間風險預警、風險告知、風險會商，繼而采取有效風險防控措施，及時控制風險。

3.4 企業(yè)需建立健全監(jiān)測機構(gòu)、配備專職人員

藥品不良反應監(jiān)測工作是一項專業(yè)性很強的技術(shù)性工作，涉及到藥學、臨床醫(yī)學、流行病學、統(tǒng)計學等方面的知識。藥品生產(chǎn)企業(yè)需設立監(jiān)測機構(gòu)，配備具有專業(yè)能力的人員從事監(jiān)測工作，解決企業(yè)ADR監(jiān)測人員專業(yè)水平不匹配和不足的問題。

3.5 加大宣傳培訓力度，消除報告誤區(qū)，探索運用行政處罰程序促進監(jiān)測工作有效開展

建議監(jiān)管部門對于長期不主動開展藥品不良反應監(jiān)測工作的企業(yè)應予責令整改、通報批評或者約談警告，探索啟動處罰程序；對于認真開展藥品不良反應監(jiān)測的藥品生產(chǎn)企業(yè)，要給予技術(shù)和信息的指導與幫助。加強針對公眾、醫(yī)療機構(gòu)、媒體、生產(chǎn)企業(yè)的藥品不良反應知識宣傳活動，促進全社會對藥品不良反應的正確理解。

4 結(jié)語

藥品的有效性是企業(yè)發(fā)展的生命線，藥品的安全性是企業(yè)生存的生命線。企業(yè)應明確自身監(jiān)測法律義務及應盡職責，提高主動開展監(jiān)測工作的積極性和風險管理意識，通過藥品不良反應監(jiān)測發(fā)現(xiàn)藥品安全使用風險，確保公眾用藥安全和企業(yè)產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展。