王 娛，顏洪竹，張 偉，楊世俊，韋先明，鄒 娟，徐東東，寧志豐，劉復(fù)興

多巴胺是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，與認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶、內(nèi)分泌調(diào)解、血壓調(diào)節(jié)等重要生命活動(dòng)密切相關(guān)，并通過(guò)與相應(yīng)的多巴胺受體特異性結(jié)合而進(jìn)一步發(fā)揮作用。多巴胺受體屬于7個(gè)跨膜區(qū)域組成的G蛋白偶聯(lián)家族。近代研究已將多巴胺受體分為5類，根據(jù)性質(zhì)分為D1類和D2類2大類。其中又可將D1類分為D1和D5受體，D2類分為D2、D3和D4受體。而D2類受體又可分為長(zhǎng)亞型(D2L)及短亞型(D2S)2種[1]。D1類受體可以通過(guò)Gs蛋白與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶。而D2類受體則抑制腺苷酸環(huán)化酶，并抑制Ca2+離子通道、激活K+離子通道、轉(zhuǎn)換磷脂酰肌醇。多巴胺受體還具有激活其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的能力，如調(diào)節(jié)磷脂酶C、磷脂酶D活性，調(diào)節(jié)花生四烯酸釋放、Na+/H+交換及Na+-K+ATP酶的活性等[2]。多巴胺信號(hào)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起很重要的作用，是動(dòng)機(jī)啟動(dòng)、愉悅、認(rèn)知、記憶、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)控制的調(diào)節(jié)因子。多巴胺能信號(hào)通路的異常與神經(jīng)及精神疾病，如帕金森病、精神分裂癥、雙向情感障礙密切相關(guān)。除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多巴胺在不同的器官起不同的作用。多巴胺是血管舒張劑、可刺激腎臟分泌尿液、在胰腺中抑制胰島素分泌。最新研究表明，多巴胺受體在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也起到重要的調(diào)節(jié)作用。

1 多巴胺受體與垂體腺瘤

垂體腺瘤系良性腺瘤，是鞍區(qū)最常見(jiàn)的腫瘤，約10萬(wàn)人口中即有l(wèi)例，近年來(lái)有增多趨勢(shì)，特別是在育齡婦女群體中。研究人員在研究垂體腺瘤的發(fā)展和治療的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)放射核素、原位雜交、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)及免疫組化等手段，可以在大多數(shù)的泌乳素型垂體腺瘤中檢測(cè)到高表達(dá)的D2受體，生長(zhǎng)激素型腺瘤次之，促性腺素型垂體腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、促甲狀腺激素型腺瘤中D2受體的表達(dá)依次遞減。

泌乳素瘤是垂體腺瘤中常見(jiàn)的一種，約占垂體瘤的40%～60%，是目前唯一以藥物治療為首選的垂體瘤。傳統(tǒng)方式治療泌乳素瘤時(shí)，不僅要將腫瘤組織及大部分正常垂體組織切除，同時(shí)需要注意保留和恢復(fù)其內(nèi)分泌功能。有資料顯示，在泌乳素瘤中D2受體的陽(yáng)性表達(dá)率達(dá)80%～90%。并且在針對(duì)泌乳素瘤的治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，使用D2受體激動(dòng)劑往往可以達(dá)到良好的治療效果。故將多巴胺受體激動(dòng)劑(如溴隱亭)作為首選治療藥物，這些藥物不僅可以使腫瘤的體積縮小，并且可通過(guò)抑制泌乳素過(guò)度分泌而恢復(fù)患者生育功能。但部分泌乳素瘤對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性，且出現(xiàn)兩極分化的治療效果，一部分患者可緩解，一部分患者則表現(xiàn)為完全抵抗。對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑的抵抗可表現(xiàn)為泌乳素不能降至正常水平，或者不能降至可排卵的水平。還有一部分人對(duì)不同的多巴胺受體激動(dòng)劑表現(xiàn)出不同的抵抗，可能對(duì)一種多巴胺受體激動(dòng)劑部分反應(yīng)或完全不反應(yīng)，但是對(duì)另一種多巴胺受體激動(dòng)劑則反應(yīng)良好。更有甚者在治療開(kāi)始時(shí)有效而一段時(shí)間后則轉(zhuǎn)變成難治性泌乳素瘤。Shimazu等[3]將12例泌乳素瘤患者根據(jù)多巴胺受體激動(dòng)劑治療后其分泌泌乳素和腫瘤體積變化進(jìn)行分組，并檢測(cè)患者多巴胺受體D2L、D2S mRNA等的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑治療效果較好的一組其D2L表達(dá)較應(yīng)答較差的組別要多。推測(cè)泌乳素瘤對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑的抵抗與D2L的表達(dá)水平有關(guān)。董家軍等[4]研究顯示D2S mRNA在侵襲性泌乳素腺瘤中呈低水平表達(dá)。 雌激素還通過(guò)抑制下丘腦分泌多巴胺并下調(diào)D2R受體的表達(dá)，促進(jìn)泌乳素瘤的分泌。故推測(cè)D2R在侵襲性泌乳素瘤中的低表達(dá)導(dǎo)致侵襲性泌乳素瘤更容易對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑耐藥。

目前，通過(guò)臨床大量病例顯示，多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)泌乳素瘤的治療是有效的，雖然對(duì)于一小部分的病例對(duì)泌乳素瘤抵抗的具體機(jī)制尚不明確，但是可以肯定和D2受體有緊密的關(guān)系。

2 多巴胺受體與胃癌

胃癌目前在全球腫瘤發(fā)病率中排名中第二，在我國(guó)，胃癌的死亡率是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的4～8倍。近幾年的研究表明，多巴胺受體在胃腸道廣泛表達(dá)，以D4、D5受體為主。其中D4受體表達(dá)量以胃黏膜最高，而在十二指腸，D4、D5受體主要分布在黏膜十二指腸腺的間質(zhì)細(xì)胞上。和正常的胃黏膜組織相比較而言，D4受體在胃癌組織中的表達(dá)率明顯下降，且在腫瘤直徑≥5 cm的實(shí)驗(yàn)組中D4表達(dá)率明顯低于腫瘤直徑<5 cm組[5]。科研人員在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，另一種與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因—c-fos基因在許多腫瘤中表達(dá)活躍，如結(jié)腸癌、肝癌等[6-7]。張冬紅[8]在研究中發(fā)現(xiàn)胃癌組織中D4受體表達(dá)陽(yáng)性的實(shí)驗(yàn)組中c-fos陽(yáng)性率明顯低于D4陰性組,D4受體表達(dá)水平與c-fos基因表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，由此推斷，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中D4受體和c-fos可能是2個(gè)相互作用的反向調(diào)節(jié)因子。不僅如此，Ganguly等[9]發(fā)現(xiàn)多巴胺可以通過(guò)多巴胺受體上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子KLFs家族中的轉(zhuǎn)錄因子KLF4抑制胃癌AGS細(xì)胞中胰島素一號(hào)增長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的增殖。不論多巴胺受體通過(guò)何種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞，多巴胺受體在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)均大幅度的減少。不僅如此，Sarkar等[10]發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中多巴胺強(qiáng)烈選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)血管生成，而胃癌是高度血管生成的并且依賴血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)和進(jìn)展的。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中用無(wú)毒低劑量的多巴胺注入1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍誘導(dǎo)的大鼠惡性胃腫瘤和移植人胃癌的裸鼠體內(nèi)生長(zhǎng)，均可抑制其生長(zhǎng)。多巴胺已在臨床用于其他治療目的的同時(shí)可能具有抑制胃癌血管生成的作用。

3 多巴胺受體與肝癌

肝癌是世界第六大腫瘤，也是腫瘤導(dǎo)致相關(guān)死亡的第三大腫瘤[11]。與其他腫瘤組織中多巴胺受體低表達(dá)相反，研究人員發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞中多巴胺受體D1、D5高表達(dá)，其中D5受體的表達(dá)高于肝癌組織的癌旁組織，D1受體則相反，而D2、D3、D4表現(xiàn)為低表達(dá)甚至不表達(dá)[12]。肝癌系高度血管依賴性腫瘤，而血管的生成主要依靠表皮生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)-1,2、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等的調(diào)控。在肝癌的不同階段進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在肝癌的早早期、早期、進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移期，表皮生長(zhǎng)因子受體均明顯升高，VEGFR1、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等只在肝癌的進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移期明顯升高，而VEGFR2僅在肝癌的進(jìn)展期明顯升高。在對(duì)肝癌生存相關(guān)分析中，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析肝癌中Dl受體的蛋白高表達(dá)與乙肝表面抗原以及血管侵犯的相關(guān)性具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而與患者的性別、年齡、腫瘤大小等無(wú)關(guān)，因此，D1受體可作為預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立分子標(biāo)志物[13]。近幾年研究顯示多巴胺受體拮抗劑作用在多種腫瘤細(xì)胞中均有拮抗作用。嚴(yán)儼等[13]發(fā)現(xiàn)在對(duì)肝癌細(xì)胞中加入多巴胺受體拮抗劑SCH23390明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖,多巴胺受體激動(dòng)劑SKF38393則明顯促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。曹明麗[14]分別在肝癌細(xì)胞系SNU449,LM3,Huh7、荷瘤裸鼠中加入多巴胺受體拮抗劑硫利達(dá)嗪發(fā)現(xiàn)其通過(guò)阻滯細(xì)胞周期G0/G1期阻礙干細(xì)胞基因CD133、Oct4和EpCam抑制誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞微球體的形成，并通過(guò)抑制上皮-間充質(zhì)或遷移相關(guān)基因，抑制肝癌細(xì)胞的遷移。因此，對(duì)于這一方面的研究可能為肝癌的治療乃至治愈提供新的思路。

4 多巴胺受體與乳腺癌

乳腺癌是最常見(jiàn)的女性腫瘤疾病之一，雖然我國(guó)女性乳腺癌患病率及死亡率低于全世界水平，但是基于我國(guó)龐大的人口基數(shù)，每年仍有16.9萬(wàn)的乳腺癌患者被確診[15]。在對(duì)精神分裂癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，遺傳與環(huán)境這2種因素對(duì)該病的發(fā)生發(fā)展有重要的作用。大量的研究和實(shí)驗(yàn)顯示，D2受體基因是精神分裂癥患者的重要的候選基因。在對(duì)精神分裂癥患者和雙向情感障礙患者進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，D2受體的基因表達(dá)較其他基因更為活躍，提示D2受體表達(dá)水平異?？赡苁沁@2種疾病最初始的發(fā)病機(jī)制[16]。目前，大部分抗精神病藥物為多巴胺受體拮抗劑，抗精神病藥物通過(guò)阻斷D2受體[17-18]，從而引起高泌乳素血癥[19-20]，而高泌乳素血癥在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，這就初步解釋了抗精神病藥物與乳腺癌之間的關(guān)系問(wèn)題。但是目前沒(méi)有研究顯示服用抗精神病藥物可增加乳腺癌發(fā)病率，相反其可能起到抑制乳腺癌的作用[21],如抗精神病藥物甲硫達(dá)嗪可明顯促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和MCF-7的凋亡,并可抑制乳腺癌小鼠模型中腫瘤的生長(zhǎng)[22]。

研究發(fā)現(xiàn)，不僅多巴胺受體拮抗劑具有抑制乳腺癌的作用，多巴胺受體激動(dòng)劑同樣有抑制乳腺癌發(fā)生發(fā)展的作用。多巴胺及多巴胺受體激動(dòng)劑，通過(guò)cGMP蛋白激酶G通路抑制乳腺癌細(xì)胞活力及侵襲能力，并誘導(dǎo)多發(fā)性乳腺癌凋亡。在乳腺癌腫瘤組織中，D1受體同樣表達(dá)活躍，故可將D1受體作為針對(duì)乳腺癌的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。比如，非諾多泮是一種外周多巴胺受體激動(dòng)劑，用熒光成像等試驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)，在D1受體大量表達(dá)的異種移植瘤的乳腺癌小鼠模型中，非諾多泮顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡及壞死[23]。

5 多巴胺受體與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度很高的腫瘤，其發(fā)病早期無(wú)特異性臨床癥狀并且發(fā)病迅速、死亡率高，目前臨床上尚無(wú)有效的特異性方法能發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。經(jīng)過(guò)微整列數(shù)據(jù)分析，胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中多巴胺D2受體的表達(dá)大幅增加。而在PDAC中將其與非腫瘤組織相對(duì)比，有1 676個(gè)基因明顯上調(diào)、1 166個(gè)基因明顯下調(diào)。其中一個(gè)上調(diào)基因與一個(gè)在PDAC中失調(diào)的復(fù)合通路G protein subunit αi2有關(guān)，此復(fù)合通路以往并未被認(rèn)識(shí)到與PDCA相關(guān)。G protein subunit αi2信號(hào)通路經(jīng)多巴胺D2受體介導(dǎo)環(huán)磷酸信號(hào)通路，當(dāng)通過(guò)DRD2的RNA干擾沉默或使用DRD2拮抗劑則可減少PDCA的增殖、遷移并可減緩小鼠異種移植腫瘤的生長(zhǎng)[24]。

6 多巴胺受體與惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，常見(jiàn)治療方法是通過(guò)手術(shù)切除腫瘤并在術(shù)后聯(lián)合放、化療治療。在體外動(dòng)物模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，多巴胺D2受體廣泛分布于腦內(nèi)，如紋狀體、尾殼核、前額皮層、海馬等[25]。在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，多巴胺D2L受體mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)均增加，并且多巴胺D2受體可通過(guò)多種調(diào)節(jié)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)。如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II等可正性調(diào)節(jié)多巴胺D2受體,而多巴胺D2受體又可以刺激MAPK通路[26]。通過(guò)全基因組shRNA掃描發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體是惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤分子電路通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之一，這些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的失活將對(duì)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生一定的影響，多巴胺D2受體可部分通過(guò)GNAI2/Rap1/Ras/ERK信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤增殖，而在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)多巴胺D2受體拮抗劑均可抑制人體神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。聯(lián)合抑制多巴胺D2受體和表皮生長(zhǎng)因子受體所導(dǎo)致對(duì)腫瘤的抑制作用和單獨(dú)抑制ERK信號(hào)通路的效果是一樣的[27]。在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，多巴胺可以通過(guò)多巴胺D2受體調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)血管的生成，從而影響膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展。在大鼠C6膠質(zhì)瘤模型中，多巴胺可以抑制腫瘤生長(zhǎng)、減少腫瘤中微血管密度及缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達(dá)。而僅作用于多巴胺D2受體的多巴胺受體拮抗劑伊替比利可以去除多巴胺所誘導(dǎo)的腫瘤惡型性退化和血管正?；痆28]。同時(shí)在C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase iNOS)在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，iNOS可通過(guò)IFN-γ或LPS誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化產(chǎn)生NO[29]，而NO又可以正性調(diào)節(jié)腫瘤的分化、轉(zhuǎn)移等[30]。多巴胺可以抑制iNOS轉(zhuǎn)錄，使用多巴胺D1受體激動(dòng)劑SKF-38393可以抑制iNOS[31]。