趙振宙，靳宏星 ，楚 琳，冀鯤鵬

（1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，山西 太原030001；2.山西省腫瘤醫(yī)院CT/MR室，山西 太原 030001）

肺癌是世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。近年來我國肺癌發(fā)病率逐年上升，居我國癌癥死亡率的首位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancers，NSCLC）占肺癌的80%以上，且大多數(shù)患者就診時已處于晚期［1］。對多數(shù)患者而言，傳統(tǒng)手術(shù)治療、放療及化療臨床治療效果較差。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展及靶向治療的進(jìn)展，針對肺癌表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的靶向治療取得了巨大的臨床效果，研究［2］證實酪氨酸激酶抑制劑能夠顯著延長患者的無進(jìn)展生存期。因此，判斷EGFR突變狀態(tài)對肺癌靶向治療有著至關(guān)重要的意義。同時影像技術(shù)和影像手段迅猛發(fā)展，影像學(xué)與肺癌臨床診斷聯(lián)系日益密切，不斷有新的影像技術(shù)應(yīng)用于肺癌基因檢測。本文主要對近年來EGFR突變的影像進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 EGFR及其突變

EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族，是一種跨膜蛋白，由細(xì)胞外配體結(jié)合域、疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域3個部分組成，通過與配體結(jié)合反應(yīng)，導(dǎo)致其細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化、下游信號通路激活與適配器分子相互作用，從而參與細(xì)胞的增殖、分化、血管形成及轉(zhuǎn)移［3］。EGFR基因突變主要發(fā)生在編碼細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的18-21外顯子，最常見的突變?yōu)?9外顯子的缺失性突變和21外顯子的L858R點突變。EGFR特定位點的突變表達(dá)后，可不依賴于配體的結(jié)合，直接激活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶自動磷酸化，啟動下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［4］，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

2 NSCLC EGFR突變與臨床病理關(guān)系

2012年美國臨床腫瘤學(xué)會會議上報道［5］，EGFR是亞洲地區(qū)NSCLC，尤其是肺腺癌最常見的驅(qū)動基因。同時大量研究［6-8］表明，EGFR 突變與患者性別、種族、吸煙、病理類型有關(guān)，在東方人群、女性、非吸煙、腺癌的患者中變異發(fā)生率較高。此外，凌云等［9］關(guān)于EGFR突變與腫瘤分化程度的關(guān)系研究表明，高中分化腫瘤的突變率高于低分化腫瘤。

3 肺癌EGFR基因突變的檢測現(xiàn)狀

肺癌組織學(xué)標(biāo)本檢測是最早的驅(qū)動基因檢測標(biāo)本類型，其特異性及靈敏性遠(yuǎn)高于其他類型標(biāo)本，常作為其他標(biāo)本對比檢測結(jié)果的金標(biāo)準(zhǔn)。肺癌組織學(xué)標(biāo)本獲得依賴手術(shù)、支氣管鏡或穿刺等有創(chuàng)手段，且部分病灶所處部位不理想，難以取得標(biāo)本，實際臨床中僅不到30%的患者能夠通過手術(shù)獲得足夠的組織標(biāo)本［10］。由于肺癌的高度隱匿性，部分確診肺癌需依賴惡性胸腔積液或支氣管鏡下灌洗液。Ellison等［11］對肺癌細(xì)胞的EGFR突變進(jìn)行檢測，總體敏感度僅20%～70%。針對惡性胸腔積液，尚無統(tǒng)一的檢測標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤患者外周血檢測循環(huán)腫瘤細(xì)胞及其DNA、RNA、蛋白質(zhì)等手段稱為“液體活檢”［12］，取材方便，具有廣闊的發(fā)展前景。但目前研究尚淺，且存在較大爭議，仍需大量的實驗研究證實。

目前臨床上NSCLC EGFR基因突變的檢測存在諸多不足，因此需要影像檢測手段獲取更多有效信息，幫助臨床鑒別EGFR突變情況。

4 NSCLC EGFR基因突變相關(guān)影像學(xué)進(jìn)展

近年來，國內(nèi)外對NSCLC EGFR突變的影像學(xué)方法研究較少，且主要集中在CT征象、CT灌注成像研究上。隨著能譜技術(shù)的發(fā)展和廣泛應(yīng)用，其具有物質(zhì)分離及單能量成像等諸多優(yōu)勢，可替代傳統(tǒng)的CT掃描技術(shù)，獲得更多的組織學(xué)信息。

4.1 EGFR突變與CT征象研究 Rizzo等［13］通過研究285例NSCLC患者病灶的影像特征與基因突變的關(guān)系，結(jié)果顯示EGFR基因突變與空氣支氣管征、胸膜凹陷征、非吸煙女性、小病灶、不伴纖維化相關(guān)。李峻等［14-15］研究表明，CT征象中深分葉征、棘突征、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及強(qiáng)化與周圍型NSCLC的EGFR的過量表達(dá)相關(guān)。國內(nèi)外學(xué)者對NSCLC的EGFR突變CT征象的研究結(jié)論存在差異，原因可能與影像征象無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。

4.2 EGFR突變與CT灌注成像的研究 CT灌注成像通過注射對比劑對同一層面連續(xù)掃描，獲得該層面每一像素的TDC，反映對比劑在器官內(nèi)的濃度，間接反映器官血流灌注情況。EGFR突變與CT灌注參數(shù)相關(guān)性研究如下：EGFR突變—EGFR活性↑—血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生、微血管密度（microvessl density，MVD）生成↑—反映血流的灌注參數(shù)↑。劉愷［16］研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變型患者灌注參數(shù)血流量、血容量較野生型患者高。目前該方向研究少，尚未有定論，需更多的病例加以驗證。

4.3 EGFR突變與能譜CT相關(guān)研究 CT能譜成像利用高低管電壓的瞬時切換，得到一系列相應(yīng)能量水平的CT圖像［17］。能譜CT的單能量圖像可明顯消除硬化偽影及CT值漂移，提高圖像質(zhì)量、SNR及對比噪聲比，進(jìn)而優(yōu)化腫瘤細(xì)微結(jié)構(gòu)的顯示。此外，能譜CT還能利用物質(zhì)的衰減特性，將任何組織或結(jié)構(gòu)通過2種基物質(zhì)產(chǎn)生相同的衰減效應(yīng)來表達(dá)，表現(xiàn)為2種基物質(zhì)的密度圖，此過程稱為物質(zhì)分離。能譜CT通過物質(zhì)分離技術(shù)實現(xiàn)物質(zhì)的定量分析，完成了CT值的單參數(shù)成像向多參數(shù)成像轉(zhuǎn)變［18］。

能譜CT可獲得的常規(guī)參數(shù)包括標(biāo)準(zhǔn)碘濃度值、能譜曲線斜率、有效原子序數(shù)、不同keV下的CT值等。Wang等［19］研究表明，肺炎與肺惡性腫瘤的碘濃度值、能譜斜率曲線、40 keV的CT值存在顯著差異。Yang等［20］研究顯示，NSCLC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)動脈期、靜脈期的能譜曲線斜率明顯增高，且動脈期差異更明顯。邴晶［21］研究表明，肺癌能譜CT的碘基質(zhì)與CD105標(biāo)記的MVD直接相關(guān)。因此，筆者認(rèn)為EGFR突變導(dǎo)致的MVD增高可通過能譜CT參數(shù)反映，這與周航［22］報道的標(biāo)準(zhǔn)碘含量、能譜曲線斜率與EGFR表達(dá)密切相關(guān)相符。由于能譜成像技術(shù)與EGFR突變研究例數(shù)有限，仍需進(jìn)一步研究證實。

4.4 EGFR突變與PET-CT相關(guān)研究 PET-CT利用18F-FDG檢測NSCLC EGFR突變狀態(tài)已成為近10年來分子影像學(xué)研究的熱點，實現(xiàn)了基因、蛋白質(zhì)表達(dá)與實時影像相融合，成為一種重要的在體檢測技術(shù)［23］。近年來，PET-CT分子標(biāo)記顯像劑得到進(jìn)一步發(fā)展，研究［24］表明18F標(biāo)記的吉非替尼較常規(guī)顯像劑18F-FDG診斷EGFR表達(dá)有更好的特異性，對EGFRTKI臨床應(yīng)用有指導(dǎo)性意義。Pyo等［25］對小鼠的實驗結(jié)果顯示，64Cu-rEgA復(fù)合物對EGFR表達(dá)腫瘤的特異性和快速攝取，可能成為PET針對EGFR表達(dá)的新型顯像劑。

4.5 EGFR突變與MRI相關(guān)研究 近年來，MRI快速成像序列迅速發(fā)展，胸部MRI掃描已經(jīng)初步開展，其組織分辨力高、可多參數(shù)、多功能成像。目前，DWI對預(yù)測EGFR突變型與野生型肺癌化療療效已有初步研究［26］。

5 不足和展望

目前，針對NSCLC EGFR基因突變的臨床應(yīng)用已取得很大進(jìn)展，包括特異性靶向藥物治療的敏感性及治療效果，腦轉(zhuǎn)移患者的治療、預(yù)后分析等，但對肺癌EGFR基因突變狀態(tài)尚無統(tǒng)一完善的檢測手段。CT作為一種常規(guī)的肺癌影像學(xué)檢測手段，現(xiàn)階段研究主要集中在肺癌EGFR突變的CT征象，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)，且研究結(jié)論尚有爭議，因此，目前臨床意義有限。CT能譜成像、CT灌注成像作為新興的影像技術(shù)，解決了常規(guī)CT存在的許多問題，但定量分析EGFR突變狀態(tài)有待進(jìn)一步研究證實。PET-CT在基因蛋白表達(dá)的檢測領(lǐng)域，尤其是EGFR突變狀態(tài)檢測方向技術(shù)逐漸成熟，并不斷涌現(xiàn)出新興的顯像方法，其將發(fā)揮越來越大的作用。DWI、動態(tài)對比增強(qiáng)MRI等技術(shù)對EGFR突變狀態(tài)研究尚淺，其研究價值有待證實。近年來，影像組學(xué)作為一門新興的研究方法，利用自動化算法從影像的ROI內(nèi)提取出大量的特征信息作為研究對象，并進(jìn)一步采用多樣化的統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)挖掘方法提取關(guān)鍵信息，獲取病變的本質(zhì)特征。該研究方法已逐步應(yīng)用在惡性腫瘤病變基因突變領(lǐng)域，Gevaert等［27］利用該模型對NSCLC EGFR突變狀態(tài)預(yù)測已有初步研究。

綜上所述，影像技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是影像組學(xué)和分子影像學(xué)日漸成熟，進(jìn)一步加深了影像學(xué)與分子生物學(xué)的聯(lián)系，推動了影像學(xué)與臨床相結(jié)合，可為臨床提供更多的信息，同時影像技術(shù)也將在基因突變領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。