王少妍 李慧麗

（上海交通大學(xué)藥學(xué)院 上海201210）

引言

任何藥品在上市前都必須經(jīng)過臨床試驗(yàn),由于這是藥物第一次用于人體，是否會造成損害、有多大損害不得而知，因此，大多數(shù)國家制定了相應(yīng)的法律法規(guī)來規(guī)范臨床試驗(yàn)，保證試驗(yàn)的順利進(jìn)行，保護(hù)受試者的權(quán)益。

中國的臨床試驗(yàn)起步較晚，其質(zhì)量管理規(guī)范是以世界衛(wèi)生組織和人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范為藍(lán)本，結(jié)合我國實(shí)際情況而擬定。和歐美GCP比較，中國GCP在臨床研究批準(zhǔn)、試驗(yàn)基地、IRB/EC設(shè)置、職責(zé)和組成要求、申辦者職責(zé)、研究者資質(zhì)、監(jiān)察員要求、研究者手冊和試驗(yàn)資料保存等方面有自己的特點(diǎn)。本文結(jié)合最近影響較大的幾個案例對中國與歐美GCP的比較進(jìn)行幾點(diǎn)思考。

1.中國和歐美GCP審批制度不同

國外的臨床試驗(yàn)是“寬進(jìn)嚴(yán)出”，側(cè)重于研究實(shí)施過程中的監(jiān)督管理，美國對臨床試驗(yàn)申請實(shí)行較為寬松的備案制。美國食品藥品監(jiān)督管理局收到新藥試驗(yàn)申請日起30天內(nèi)，申辦者如未收到FDA任何有異議通知，即可自行開始新藥試驗(yàn),但中間質(zhì)量監(jiān)督、安全性報(bào)控及最后準(zhǔn)不準(zhǔn)許生產(chǎn)的審批將會非?？量毯蛧?yán)格。由于國外的臨床研究已經(jīng)進(jìn)行了許多年，有比較完備的規(guī)范和成熟的經(jīng)驗(yàn)，各大制藥公司與監(jiān)管部門有非常良好的互動，往往是一個新藥從研發(fā)開始就已經(jīng)在監(jiān)管部門有了備案。同時(shí)，美國FDA有四條特別審批通道，即快速通道、優(yōu)先審評、加速批準(zhǔn)和突破性藥物通道。相對于普通藥物而言，進(jìn)入特別審批通道的藥物批準(zhǔn)速度明顯加快，上市周期明顯縮短，制藥公司可以盡快從中獲得利潤，患者也可以盡快從新藥中獲益。

而中國的臨床試驗(yàn)管理傾向于“嚴(yán)進(jìn)寬出”，注重加強(qiáng)臨床研究的批準(zhǔn)權(quán)和管理權(quán)的集中控制，即批準(zhǔn)研究在制度上要求較高，很看重允不允許做，誰有資格做臨床研究，什么時(shí)間內(nèi)能做。采用“先審批，后試驗(yàn)”。

中國采用的這種審批制度可以在一定程度上可以減少低水平重復(fù)、投機(jī)性的臨床試驗(yàn)。但是，由于審批流程涉及多個國家部門，加之國家食品藥品監(jiān)督管理局審評專家人數(shù)不夠，某些部門缺乏有效的溝通，導(dǎo)致審批時(shí)間比美國長得多。按照國家規(guī)定，無論國產(chǎn)創(chuàng)新藥物還是進(jìn)口藥品，都必須在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)后方可上市，而審批過程的拖沓，參與臨床試驗(yàn)各方的經(jīng)驗(yàn)不足，都會導(dǎo)致上市日期比國外晚了幾年。一個明顯不利的后果創(chuàng)新藥物無法及時(shí)上市，使得患者無法及時(shí)從創(chuàng)新科技中獲益。

2010年發(fā)生的“眼藥門”事件，就是與藥品無法在中國及時(shí)上市，而病人對該藥品卻有著迫切需求有關(guān)。安維汀是一種能抑制新生血管的新藥，美國FDA已批準(zhǔn)老年黃斑變性是安維汀治療的適應(yīng)癥之一。較之其他醫(yī)療手段，安維汀治療效果非常好，價(jià)格也相對便宜。在中國大陸，即使安維汀已于2013年9月份上市，但是僅批準(zhǔn)于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，并不能用于眼科用藥。許多患有老年黃斑變性的病人便冒險(xiǎn)從國外或者香港采購安維汀，由于每次用量不多，每瓶藥被用于多個病人，這便帶來藥品污染和交叉感染的危險(xiǎn)。2010年9月9日，上海市衛(wèi)生局發(fā)布消息稱，上海市第一人民醫(yī)院對患有老年黃斑變性的患者進(jìn)行眼內(nèi)注射安維汀藥物后，有55例患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等局部反應(yīng)癥狀。眼科界專家指出，國內(nèi)立法對藥物審批的滯后，使人們無法及時(shí)和合法地使用國外最新品種的藥物，而嚴(yán)格不允許適應(yīng)癥外應(yīng)用的現(xiàn)狀，則可能打擊醫(yī)生進(jìn)行臨床試驗(yàn)的積極性。

從上述比較來看，備案制能夠更好保護(hù)制藥公司和研發(fā)機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新積極性，從“先審批后試驗(yàn)”到備案制的過渡是今后的趨勢，隨著中國臨床研究走向國際化，越來越多的全球項(xiàng)目將中國納入研究目標(biāo)，以求加快在中國大陸的上市速度，這就要求中國改進(jìn)審批制度，各方都嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn)，各司其職，同時(shí)中國臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的積累，法律法規(guī)的日益規(guī)范更會為備案制的實(shí)施提供良好的平臺。

2.藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不同

在我國，藥監(jiān)局要求臨床試驗(yàn)必須在實(shí)驗(yàn)基地進(jìn)行。目前，藥監(jiān)局批準(zhǔn)的臨床藥理基地只有400家左右，對于每個適應(yīng)癥，可能只有幾十家基地可以選擇，這就嚴(yán)重限制了臨床研究在中國的開展。有限的幾家臨床藥理基地經(jīng)常項(xiàng)目扎堆，再加上都是三甲醫(yī)院，本身就人滿為患，工作繁忙的醫(yī)生們是否有時(shí)間和精力來開展臨床試驗(yàn)，管理試驗(yàn)質(zhì)量是否有保證都是個問題。

而在歐美，ICH-GCP里面提到的“Investigator/Institution”，并不特指公立醫(yī)院，符合條件的私人診所也可以成為一個研究中心，研究中心遍地開花，這樣就使得病人入組容易了許多。

從2008年開始，我國開始逐漸興起臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理組織(Site Management Organization, SMO)，協(xié)助臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場管理、臨床研究的執(zhí)行和具體的操作。SMO通過派遣臨床研究協(xié)調(diào)員（Clinical Research Coordinator, CRC)給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供專業(yè)支持，獲取高質(zhì)量的試驗(yàn)數(shù)據(jù)等一系列非醫(yī)學(xué)判斷性工作，確保臨床研究過程嚴(yán)格按照GCP原則和研究方案的規(guī)定執(zhí)行。委托合同研究機(jī)構(gòu)(CRO)或藥廠委托SMO進(jìn)行臨床研究并彼此簽署臨床研究合同，SMO與各個研究中心簽署合同，根據(jù)研究者在臨床研究中的實(shí)際工作量，付給研究者費(fèi)用。同時(shí)，SMO還負(fù)責(zé)研究者的培訓(xùn)、幫助受試者入選、倫理委員會申報(bào)、不良事件報(bào)告、知情同意書的準(zhǔn)備或翻譯、財(cái)務(wù)管理和稅務(wù)的申報(bào)等等，可以減少醫(yī)生的負(fù)擔(dān)，提高研究質(zhì)量。

比較歐美各國，由于他們的醫(yī)療體系的完善和臨床試驗(yàn)條件的成熟，SMO開展得并不多，許多研究者不但研究經(jīng)驗(yàn)豐富，而且人員配備充足，設(shè)備完善，并不需要SMO的協(xié)助。就算有SMO參與其中，也往往不派遣CRC，而是使用研究中心自己的護(hù)士等工作人員。

綜上所述，基于我國目前臨床試驗(yàn)水平較低、研究者經(jīng)驗(yàn)不足、工作繁忙等情況，SMO是一個有益的嘗試，能夠幫助我們快速趕上歐美國家，參與到全球試驗(yàn)項(xiàng)目中去。

3.對患者的保險(xiǎn)制度的不同

中國與歐美對患者的保險(xiǎn)制度有不一樣的規(guī)定。我國規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)的申辦方對參加臨床試驗(yàn)的“受試者”提供保險(xiǎn)。但在ICH-GCP中，保險(xiǎn)并不是提供給個人，而是給研究者和研究機(jī)構(gòu)的，也就是合同的雙方是申辦方和研究者或研究機(jī)構(gòu)，與受試者無關(guān)，一旦受試者受到與試驗(yàn)相關(guān)的傷害，申辦方只需要支付其治療費(fèi)用即可。

2013年初引起爭論的拜耳老太休克案就是兩邊法規(guī)不一致導(dǎo)致的糾紛。

據(jù)新聞報(bào)道，張女士在閱讀了《患者須知》和關(guān)于參加新藥試驗(yàn)的《知情同意書》后，同意參加拜耳醫(yī)藥公司生產(chǎn)的一種預(yù)防術(shù)后血栓的新藥BAY59-7939片劑的臨床試驗(yàn)。該臨床試驗(yàn)內(nèi)容包括雙下肢靜脈造影檢查。在造影結(jié)束時(shí)，患者出現(xiàn)了休克。事后，拜耳醫(yī)藥公司只給付了她醫(yī)保報(bào)銷以外自行負(fù)擔(dān)的部分醫(yī)藥費(fèi)，未予其他賠償。張女士遂將拜耳公司訴至法院，要求判令拜耳醫(yī)藥公司在保險(xiǎn)合同為每個受試者的最高保額50萬歐元范圍內(nèi)賠償15萬歐元，同時(shí)承擔(dān)臨床試驗(yàn)的醫(yī)院負(fù)有連帶責(zé)任。

針對拜耳公司是否需要對其進(jìn)行賠償，糾紛各方有著不同的意見。

張女士認(rèn)為，她與拜耳醫(yī)藥公司之間存在新藥試驗(yàn)合同關(guān)系，人民醫(yī)院與拜耳醫(yī)藥公司之間系委托關(guān)系，她所出現(xiàn)的休克屬新藥試驗(yàn)中的嚴(yán)重不良事件，故拜耳醫(yī)藥公司應(yīng)承擔(dān)主要賠償責(zé)任，醫(yī)院承擔(dān)連帶責(zé)任。。

拜耳醫(yī)藥公司認(rèn)為，公司與人民醫(yī)院有委托其進(jìn)行新藥試驗(yàn)的協(xié)議，與張女士之間并不存在合同關(guān)系，張女士在靜脈造影過程中休克并非試用新藥造成，而是造影劑過敏，因此不同意對她進(jìn)行賠償。

醫(yī)院認(rèn)為，拜耳醫(yī)藥公司應(yīng)購買特殊保險(xiǎn)，以保護(hù)受試者的經(jīng)濟(jì)損失，保險(xiǎn)賠付范圍應(yīng)包括受試者因參加本次試驗(yàn)包括有關(guān)藥物等所致的損害，每例患者保額為50萬歐元。原告知悉《患者須知》的內(nèi)容并在《知情同意書》上簽字，表明其愿意承擔(dān)造影劑過敏風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)院受拜耳醫(yī)藥公司委托，與原告發(fā)生新藥試驗(yàn)關(guān)系，不應(yīng)承擔(dān)賠償責(zé)任，相應(yīng)責(zé)任應(yīng)由拜耳醫(yī)藥公司承擔(dān)。

實(shí)際上，從上述引用的兩地的GCP，可以看出糾紛的由來是由于制度及解讀的不同所致。在中國越來越深入地被納入臨床試驗(yàn)研究的今天，應(yīng)當(dāng)完善保險(xiǎn)制度，保證保險(xiǎn)是針對受試者個人，而不是研究者或者研究機(jī)構(gòu)，這樣才能最大程度地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，保護(hù)自己的利益，以保證臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行。

4.結(jié)語

加快藥品的上市速度，是各個制藥公司所追求的，出于知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)考慮，制藥公司往往在實(shí)驗(yàn)室階段便申請藥品專利，藥品晚上市一天便會有巨額的市場損失，因此縮短臨床試驗(yàn)期，盡快拿到申請上市所需要的數(shù)據(jù)，就成為各方努力的目標(biāo)，這就要求參與臨床試驗(yàn)的各方相互協(xié)作，共同推動項(xiàng)目前進(jìn)。

我國得益于其巨大的人口基數(shù)和經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，許多制藥公司將我國納入臨床試驗(yàn)基地；而鑒于中國臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀：起步較晚、水平較低、對法律法規(guī)理解不夠透徹、審批時(shí)間過長等問題，我們應(yīng)當(dāng)盡快與國際接軌，盡量參與到國際多中心試驗(yàn)中去，在法律法規(guī)甚至理念上與國際通行標(biāo)準(zhǔn)靠攏，認(rèn)真學(xué)習(xí)歐美的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，在客觀條件仍達(dá)不到要求的情況下，發(fā)展臨床研究合作組織，如SMO和CRO，協(xié)助試驗(yàn)基地和制藥公司在中國開展臨床試驗(yàn)，保證試驗(yàn)?zāi)車?yán)格按照試驗(yàn)方案進(jìn)行和數(shù)據(jù)的真實(shí)性、有效性。

】

[1]《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第2號）.

[2]《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第3號）.