曹博涵 吳光哲

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為急慢性缺血綜合征的原因是心外膜冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊形成，冠脈血流受阻所致，但有10%～20%的患者冠脈造影正常。自20世紀(jì)70年代，很多研究推測(cè)這些心絞痛樣癥狀是由于冠脈微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致，被稱為X綜合征。2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病治療指南中正式將此病命名為微血管功能異常[1]。隨著循證醫(yī)學(xué)和介入性心臟病學(xué)的迅速發(fā)展，冠狀動(dòng)脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)的臨床意義日益受到人們的高度重視，CMVD涉及的患者人群廣泛，但目前對(duì)CMVD的研究尚處于起步階段，對(duì)于CMVD的探索和干預(yù)將是未來(lái)冠心病治療新的突破點(diǎn)之一[2]。

1 CMVD的基本概念

冠脈微循環(huán)是指直徑＜150 μm的微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)。CMVD是指在多種致病因素的作用下，冠狀微血管的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。CMVD是導(dǎo)致冠心病的基本機(jī)制之一，并且會(huì)增加患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。CMVD可以單獨(dú)存在，也可以和阻塞性冠脈病變并存。

2 CMVD的流行病學(xué)

目前尚無(wú)大型流行病學(xué)資料。小樣本臨床研究顯示[4]，在具有心肌缺血癥狀冠脈造影顯示非阻塞性病變的患者中，CMVD的發(fā)生率為45%～60%。2014年研究發(fā)現(xiàn)[5]，在無(wú)冠心病病史和無(wú)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像心肌灌注顯像異常的患者中，以冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備作為判定標(biāo)準(zhǔn)，女性患者發(fā)病率為54%，男性患者發(fā)病率為51%。

3 CMVD的發(fā)病機(jī)制

2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南強(qiáng)調(diào)穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病具有多種發(fā)病機(jī)制，并首次強(qiáng)調(diào)了小血管和微血管病變?cè)诠谛牟“l(fā)病機(jī)制中的作用[1]。CMVD的發(fā)病機(jī)制目前尚不是特別清楚，其中微循環(huán)結(jié)構(gòu)改變、功能改變(內(nèi)皮功能異常、微血栓形成、微血管痙攣等)以及血管外機(jī)制(外部擠壓、組織水腫、心臟舒張時(shí)間縮短)等均參與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的發(fā)病。

3.1 冠脈微血管結(jié)構(gòu)異常 肥厚性心肌病和高血壓由于平滑肌細(xì)胞肥厚和膠原沉積所致室壁間小動(dòng)脈的中膜肥厚，常伴有內(nèi)膜增厚，從而導(dǎo)致小動(dòng)脈管腔面積的輕度縮小。

3.2 冠脈微血管功能異常

3.2.1 血管內(nèi)皮損傷及功能異常 多數(shù)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素及其他心血管疾病危險(xiǎn)因素?cái)y帶者，因一氧化氮的合成和釋放異常，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張異常，發(fā)生微血管持續(xù)性痙攣；另一方面因腫脹的內(nèi)皮細(xì)胞可能阻塞了毛細(xì)血管腔，直接導(dǎo)致微循環(huán)障礙[6-7]。同時(shí)再灌注損傷后產(chǎn)生大量血管活性物質(zhì)，通過刺激血管平滑肌細(xì)胞膜受體和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路而產(chǎn)生的微血管舒張異常。

3.2.2 冠脈微血管縮窄 近年研究發(fā)現(xiàn)破裂斑塊遠(yuǎn)端的微血管出現(xiàn)縮窄而非擴(kuò)張，可能是由于斑塊破裂后激活血小板，導(dǎo)致微栓塞或釋放縮血管、促炎癥和促黏附因子，使微血管阻力升高，而抗血小板藥物可改善微血管灌注[7]。

3.2.3 冠脈微血栓形成 內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性在微血栓形成過程中起到重要作用。眾多冠心病的危險(xiǎn)因素及心肌再灌注過程均可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，通過內(nèi)皮黃嘌呤生成和中性粒細(xì)胞激活產(chǎn)生大量自由基及血管活性物質(zhì)，使血小板激活和聚集、纖維蛋白沉積，共同參與微血栓形成。冠脈微循環(huán)栓塞也可由心外膜冠脈內(nèi)含有膽固醇的纖維斑塊碎片、微栓子或嗜中性粒細(xì)胞-血小板聚集物所產(chǎn)生；隨著介入技術(shù)的迅速發(fā)展，冠脈微栓塞逐漸成為焦點(diǎn)，醫(yī)源性血栓脫落導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈末端分支血管機(jī)械性堵塞，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)圍手術(shù)期冠脈微栓塞的平均發(fā)生率為25%。

3.2.4 血液黏度增高 血液黏度是反映血液流動(dòng)性質(zhì)的重要指標(biāo)，正常的血液黏度是保證微循環(huán)正常運(yùn)行的重要條件。如果血液黏度升高，將導(dǎo)致血流阻力加大，血液流動(dòng)減慢，尤其對(duì)小動(dòng)脈和毛細(xì)血管及微循環(huán)影響明顯。同時(shí)大量脂質(zhì)、脫落的內(nèi)皮細(xì)胞等易沉積在血管內(nèi)膜上，導(dǎo)致血管狹窄，當(dāng)血液黏度增高到一定程度時(shí)，會(huì)發(fā)生凝血，即出現(xiàn)血液凝聚塊，造成血管栓塞，從而引發(fā)缺血性心血管疾病。一旦微循環(huán)灌注區(qū)局部血液黏度和心肌毛細(xì)血管阻力增加[8]，將影響微循環(huán)正常灌注。

3.3 血管外機(jī)制 左心室舒張壓明顯升高的疾病如左心室肥厚、左心室纖維化及冠狀動(dòng)脈舒張壓降低的疾病如主動(dòng)脈瓣狹窄、前小動(dòng)脈縮窄、低血壓等。同時(shí)患者發(fā)生心肌缺血、缺氧后多會(huì)由于微血管被機(jī)械壓迫和心肌細(xì)胞腫脹的原因，出現(xiàn)微血管血流受阻的情況。

4 CMVD的臨床分型

近年歐洲和我國(guó)學(xué)者對(duì)于CMVD分型都給予了高度關(guān)注和討論[9-11]。根據(jù)CMVD病因可分三類：不合并阻塞性冠脈疾病的CMVD；合并阻塞性冠脈疾病的CMVD；其他類型的CMVD。

4.1 不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD 又稱為原發(fā)性微血管心絞痛，根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛和原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛。常伴有動(dòng)脈粥樣硬化的多種危險(xiǎn)因素(如糖尿病、高血壓、血脂異常、吸煙、慢性炎癥等)，通過內(nèi)皮細(xì)胞依賴性和非依賴性機(jī)制導(dǎo)致微血管功能異常。是可逆的，可通過去除危險(xiǎn)因素帶來(lái)獲益。糖尿病患者多為彌漫性多支血管病變、小血管及遠(yuǎn)端血管病變，由于氧化應(yīng)激和糖基化反應(yīng)，增加了血管收縮和血栓形成的可能性。女性冠脈微血管病變主要由于圍絕經(jīng)期雌激素缺乏導(dǎo)致血管收縮異常，包括冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損、血液黏稠度和血流動(dòng)力學(xué)改變、炎癥反應(yīng)、心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)等。有35%的高血壓患者存在冠脈微血管病變，高血壓、左室肥厚、心電圖提示ST-T改變的心肌勞損，很有可能是冠脈微血管病變，需要盡早干預(yù)。

4.2 合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD 可分為穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動(dòng)脈綜合征，也包括冠狀動(dòng)脈介入治療或心臟旁路手術(shù)后術(shù)后CMVD。

4.2.1 穩(wěn)定型心絞痛 當(dāng)CMVD和心外膜下阻塞性冠狀動(dòng)脈病變共同導(dǎo)致穩(wěn)定型心絞痛時(shí)，臨床表現(xiàn)為心絞痛發(fā)作時(shí)間較長(zhǎng)，誘發(fā)心絞痛的體力活動(dòng)閾值變異較大，而且心絞痛發(fā)作程度重于冠狀動(dòng)脈狹窄程度所預(yù)期的癥狀。在PCI解除心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄病變后，如冠脈血流貯備＜2.0或冠狀動(dòng)脈內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)后心外膜下冠狀動(dòng)脈無(wú)痙攣但出現(xiàn)典型心絞痛和心電圖缺血型ST-T改變，可確診合并存在的CMVD[12]。

4.2.2 急性冠脈綜合征 急性心肌梗死本身可造成冠脈微血管病變，總體發(fā)生率為53%，即使血流恢復(fù)后，病變也不能完全逆轉(zhuǎn)。其中急性ST段抬高型心肌梗死患者冠脈微血管阻塞發(fā)生率是非ST段升高心肌梗死患者的兩倍。心梗后血栓碎屑可以堵塞遠(yuǎn)端微血管，心肌水腫擠壓微血管床，心肌缺血后引起微血管痙攣和心肌炎癥反應(yīng)。合并CMVD的急性心肌梗死患者往往預(yù)后不良，因此，在開通大血管的同時(shí)，應(yīng)同時(shí)處理微血管病變。

4.2.3 醫(yī)源性導(dǎo)致的CMVD 部分患者在PCI成功后心外膜下冠狀動(dòng)脈再通，但心肌再灌注未恢復(fù)，發(fā)生無(wú)復(fù)流或慢血流，這種嚴(yán)重并發(fā)癥屬于急性CMVD。一方面是因?yàn)镻CI手術(shù)相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊碎片、微栓子和中性粒細(xì)胞-血小板聚集物可導(dǎo)致冠脈微循環(huán)栓塞；另一方面是因?yàn)榍蚰覕U(kuò)張誘發(fā)的缺血及動(dòng)脈機(jī)械牽張引起交感-α腎上腺素能系統(tǒng)活性增強(qiáng)，使冠脈微血管收縮及功能改變。類似冠脈微循環(huán)障礙也可出現(xiàn)在心臟旁路手術(shù)后，將顯著增加患者的心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 其他類型的CMVD 在原發(fā)性心肌病的患者中，雖然冠脈造影結(jié)果正常，但是仍然出現(xiàn)了心肌缺血的癥狀和體征。如肥厚性心肌病患者，無(wú)論在肥厚的室間隔還是在肥厚不明顯的左室游離壁均有明顯的冠脈血流儲(chǔ)備減低。這種冠脈微循環(huán)障礙將增加室性心律失常、猝死、左室重塑和心臟收縮功能障礙等不良事件的發(fā)生。主動(dòng)脈瓣狹窄患者盡管冠狀動(dòng)脈未發(fā)生阻塞，但由于冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備受損，常常出現(xiàn)心絞痛癥狀。在經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，由于血管外壓力減少和舒張期灌注時(shí)間延長(zhǎng)，冠狀動(dòng)脈生理儲(chǔ)備和心肌灌注明顯改善。Anderson-Fabry病是由于先天性細(xì)胞內(nèi)溶酶體α-半乳糖苷酶缺乏，因鞘糖脂在心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮和瓣膜組織，血管內(nèi)皮沉積，導(dǎo)致微循環(huán)阻力增加和冠脈血流儲(chǔ)備減低[13]，主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈功能不全或冠狀動(dòng)脈阻塞、心肌病、瓣膜與升主動(dòng)脈退行性病變等。

5 CMVD的防治探索

臨床工作者應(yīng)該關(guān)注和重視冠脈微循環(huán)及心肌缺血的聯(lián)系，并逐步探索CMVD防治經(jīng)驗(yàn)，以改善患者預(yù)后，降低不良事件的發(fā)生[14]。

5.1 不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD的治療

5.1.1 原發(fā)性穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療 首先是控制危險(xiǎn)因素如通過降壓、調(diào)脂、血糖控制、減輕體質(zhì)量、戒煙等改善冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能。其次是抗心肌缺血藥物治療。一線治療藥物是β-受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑，若不能耐受β-受體阻滯劑可應(yīng)用竇房結(jié)起搏電流阻滯劑伊伐布雷定[15]，改善冠狀動(dòng)脈微血管心絞痛癥狀。尼可地爾是首個(gè)應(yīng)用于臨床的腺苷三磷酸(ATP)敏感的鉀離子通道開放劑，能有效擴(kuò)張心外膜下冠狀動(dòng)脈和冠狀小動(dòng)脈，可作為冠狀動(dòng)脈微血管心絞痛的首選推薦藥物[16]。

5.1.2 原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛的治療目前推薦的有兩種藥物：一是咪貝拉地爾，屬于T型鈣離子通道阻滯劑，通過改善原發(fā)性不穩(wěn)定型微血管心絞痛患者的心絞痛癥狀和冠狀動(dòng)脈微血管功能，可作為一線治療。二是法舒地爾，其分子結(jié)構(gòu)為5-異喹啉磺酰胺衍生物，為Rho激酶抑制物，通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴(kuò)張血管，降低內(nèi)皮細(xì)胞的張力，維持冠脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的正常。在少數(shù)微血管痙攣所致ST段上抬和心絞痛的患者，可抑制乙酰膽堿誘發(fā)的微血管痙攣，減少心絞痛發(fā)作。

5.2 合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD的藥物治療

5.2.1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 對(duì)于合并心外膜大血管狹窄，特別是急性心肌梗死接受直接PCI的患者，早期有效的抗血小板聚集治療可預(yù)防無(wú)復(fù)流的發(fā)生。替羅非班適用于血液高凝、血栓負(fù)荷重的AMI患者急診介入治療，早期應(yīng)用可引起更好的心外膜血流，在微循環(huán)水平產(chǎn)生更好的血流灌注，減少再梗死率和死亡率[17]。阿昔單抗通過阻斷纖維蛋白原、VWD因子和其他有黏性的分子與受體位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制血小板聚集防止形成血栓。在防治CMVD方面，通過改善心肌微循環(huán)灌注，進(jìn)一步降低患者遠(yuǎn)期死亡率[18]，但可能增加患者早期出血風(fēng)險(xiǎn)。

5.2.2 腺苷 可直接進(jìn)入心肌經(jīng)磷酸化生成腺苷酸，參與心肌能量代謝，同時(shí)還參與擴(kuò)張冠脈血管，增加血流量。雖然腺苷的藥理作用及臨床效果已經(jīng)得到了認(rèn)可，但是否能夠改善無(wú)復(fù)流的發(fā)生、縮小心肌梗死面積尚存在爭(zhēng)議。

5.2.3 鈣通道阻滯劑 維拉帕米和地爾硫卓均已被證實(shí)可以顯著降低PCI術(shù)后CMVD的發(fā)生。其中維拉帕米對(duì)冠狀動(dòng)脈有舒張作用，可增加冠脈流量，改善心肌供氧，同時(shí)可抑制血小板聚集。但也可因血壓下降而反射性心率加快。地爾硫卓能在動(dòng)作電位2相與慢鈣離子通道結(jié)合，防止鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)，使冠狀動(dòng)脈和外周血管明顯擴(kuò)張，可消除冠脈血管痙攣，增加冠狀動(dòng)脈供血，改善心肌血供。因地爾硫卓對(duì)血壓、心率及心臟傳導(dǎo)的影響較弱，應(yīng)用相對(duì)安全[19]。

5.2.4 硝普鈉 具有擴(kuò)張微動(dòng)脈能力，不依賴血管內(nèi)皮細(xì)胞激活血管平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶，增加冠脈微循環(huán)血流量，是目前治療圍手術(shù)期無(wú)復(fù)流的重要藥物之一。

5.2.5 前列地爾 是一種具有多種生物活性的血管擴(kuò)張劑。通過調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶和磷酸二酯酶活性促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度增加，激活依賴環(huán)磷酸腺苷的一系列蛋白激酶使血管擴(kuò)張，抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞變形能力，從而改善組織微循環(huán)狀態(tài)。

5.2.6 山莨菪堿 由茄科植物唐古特山莨菪中提取的生物堿，隨著研究的進(jìn)一步深入，對(duì)于解除微血管痙攣、改善冠脈微循環(huán)、防治缺血/再灌注損傷、逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流，進(jìn)而改善心肌微梗死面積，增加局部心肌血流量，均有較好的效果[20]。

5.2.7 曲美他嗪 能降低血管阻力，增加冠脈血流量及周圍循環(huán)血流量，促進(jìn)心肌代謝及心肌能量的產(chǎn)生，同時(shí)降低心肌耗氧量，減低心臟工作負(fù)荷。近年研究表明，PCI術(shù)前應(yīng)用曲美他嗪可以逆轉(zhuǎn)無(wú)復(fù)流狀態(tài)[21]。然而，對(duì)于微血管性心絞痛，曲美他嗪的效果仍存在爭(zhēng)議。

5.2.8 中藥制劑治療 目前應(yīng)用于防治CMVD的中成藥制劑主要有麝香保心丸、通心絡(luò)膠囊、丹紅注射液等等。麝香保心丸可有效調(diào)節(jié)微動(dòng)脈作用機(jī)制，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能、促進(jìn)治療性血管新生、促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)建立的目的，長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著減少臨床事件發(fā)生[22]。通心絡(luò)膠囊可降低心肌梗死面積，改善微循環(huán)灌注[23]。丹紅注射液具有較好的活血化瘀、減輕細(xì)胞水腫和改善微循環(huán)的作用[24]。

5.3 非藥物治療 目前一些機(jī)械方法已用于預(yù)防PCI后的遠(yuǎn)端栓塞，包括介入治療過程中的遠(yuǎn)端閉塞球囊、遠(yuǎn)端濾網(wǎng)以及血栓抽吸，如在接受直接PCI治療的冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷較重患者，血栓抽吸術(shù)可能有助于改善心肌微循環(huán)和再灌注[25]。在大隱靜脈橋血管介入術(shù)中應(yīng)用遠(yuǎn)端和近端保護(hù)裝置可顯著降低圍手術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率。

5.4 其他類型CMVD的治療 存在肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、應(yīng)激性心肌病(Takotsubo心肌病)、主動(dòng)脈瓣狹窄、Anderson-Fabry病等疾病的患者中，存在著CMVD的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，但目前缺乏針對(duì)這些CMVD的特異性的治療方法。

6 討論

冠脈微循環(huán)是心肌獲得足夠血流灌注的基礎(chǔ)，CMVD是導(dǎo)致冠心病的基本機(jī)制，在臨床上廣泛存在，且明顯增加心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于CMVD的防治工作至關(guān)重要。目前對(duì)CMVD的認(rèn)識(shí)尚處于起步階段，國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為CMVD主要是由于冠狀動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)或功能改變?nèi)缥⒀芄δ墚惓?、血管?nèi)皮功能障礙、解剖異常、炎癥反應(yīng)等，這些因素相互作用、相互影響所導(dǎo)致的，但尚有很多未知領(lǐng)域需進(jìn)一步研究。近年來(lái)伴隨新興藥物的研發(fā)、基礎(chǔ)藥理研究的深入及臨床研究的開展，各類作用于CMVD治療的中西藥不僅要保證治療效果更要兼顧安全性，很多藥物還沒有得到臨床的完全認(rèn)可。相信隨著對(duì)冠脈微循環(huán)障礙發(fā)生機(jī)制及臨床研究的不斷深入，采用更有效、更優(yōu)化的治療方案，將會(huì)進(jìn)一步減少心血管事件的發(fā)生，使更多的冠心病患者獲益。