侯進輝　唐良秋

Salusins是一種具有多種生物學效應的生物活性多肽，包括 Salusin-α和 Salusin-β兩個亞型，廣泛分布在人體和大鼠的多個系統(tǒng)中。近十年的研究發(fā)現(xiàn)它在高血壓病、動脈粥樣硬化等心血管疾病中起到重要作用，但其具體分子機制欠清晰，有待進一步研究探討［1-3］。Salusins 對血流動力學的影響較為復雜，在不同區(qū)域對血壓和心率有不同的影響，可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）有關。另外，血清Salusin-α濃度下降和 Salusin-β濃度升高與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展關系密切。本文就 Salusins 在心血管系統(tǒng)中效應的研究進展做一綜述。

1　Salusins 的來源與生理特點

Salusins是 Shichiri等［4］在2003年通過生物信息學分析人類全長cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)的內源性生物活性多肽，有2個亞型，分別為包含28個氨基酸殘基的Salusin-α和包含20個氨基酸殘基的Salusin-β，它們均是從Preprosalusin產(chǎn)生的，Preprosalusin是一個有242個氨基酸殘基的前體。Preprosalusin的cDNA序列與大鼠胚胎cDNAs（AK03976和AK019246）和人類扭轉應力障礙基因（TOR2A）同源［5-6］。Preprosalusin的mRNA正是通過對TOR2A選擇性剪接得到的［4］。Preprosalusin廣泛分布于人體不同的組織中，并可以剪切成Salusins分布在多種組織及體液中［4，7］。正常人體血清中Salusin-α水平范圍是11.0～40.4 pmol/L，尿液中Salusin-α 水平范圍是 18.6～367.3 pmol/L。Salusin-β在正常人體血液中濃度范圍為1.9～6.6 nmol/L，在尿液中的濃度范圍是 0.23～2.22 nmol/ L［8］。Salusin-β溶于水后容易黏附到聚丙烯、聚苯丙烯及玻璃等原料的常用試管上，將溶劑替換為Hepes緩沖液可以有效減輕Salusin-β黏附管壁的問題［8］。

目前尚未完全清楚Salusins的合成與分泌機制［9］。Kengo等［10］證實了Salusin-α在人類源性細胞系中合成及分泌。Salusin-β可能是單核和（或）巨噬細胞通過自分泌或旁分泌的方式釋放的，可以介導巨噬細胞和泡沫細胞的形成，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［11］。大鼠的神經(jīng)內分泌Salusin-β是由神經(jīng)垂體和下丘腦中的精氨酸加壓素（AVP）表達神經(jīng)元合成的，因此推測Salusin-β是通過神經(jīng)元軸突末梢分泌到血液循環(huán)中的［12］。然而，外周循環(huán)中的Salusin-β大部分不是來源于垂體，神經(jīng)內分泌Salusin-β對外周總Salusin-β的影響僅占次要作用［9］。類Salusin-β免疫反應存在于大鼠的系統(tǒng)巨噬細胞及人類冠狀動脈粥樣硬化斑塊中，但在人類和大鼠的正常心臟組織中幾乎檢測不到［13］。Salusin-β水平有晝夜差別，日間高，晨起低，這種變化的機制尚未清楚，有研究發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)活動增強會降低血漿 Salusin-β的水平［14］。

人類Salusin-βN末端前18個氨基酸與大鼠Salusin-βN末端高度同源，但是人類Salusin-α的氨基酸序列與大鼠Salusin-α 完全不同［13］，故而對 Salusin-β的研究較Salusin-α的研究多。Salusin-β是小鼠mas樣G蛋白偶聯(lián)受體MrgA1的替代配體［15］。至今仍未發(fā)現(xiàn)Salusins的受體。

2　Salusins 的血流動力學效應

2.1　Salusin-α的血流動力學效應

Salusin-α對大鼠腸系膜動脈具有舒張作用，并且能舒張去甲腎上腺素引起的血管收縮效應，而Salusin-β則沒有該效應［16］。經(jīng)外周靜脈注射 Salusin-α（0.1～1.0 nmol/kg）可以降低大鼠的血壓和心率，但效應較Salusin-β差［4］。在麻醉大鼠延髓孤束核（NST）時Salusin-α表現(xiàn)出降低血壓和減慢心率作用，并且該效應不受谷氨酸受體拮抗劑和切斷迷走神經(jīng)影響，但是能被γ氨基丁酸（GABA）受體激動劑蠅蕈醇（muscimol）完全消除，提示Salusin-α的這種效應可能與興奮GABA受體間接抑制延髓頭端外側區(qū)（RVLM）的前交感神經(jīng)相關［17］。原發(fā)性高血壓病患者血清Salusin-α水平明顯低于血壓正常的對照組［18］。在原發(fā)性高血壓病的兒童和青少年中，血清Salusin-α水平幾乎檢測不到［19］。

2.2　Salusin-β的血流動力學效應

2.2.1Salusin-β在中樞區(qū)域的血流動力學效應Salusin-β可通過調節(jié)AVP相關的體液平衡來影響血壓［4，20］。在健康大鼠中，Salusin-β與AVP共同存于下丘腦-垂體神經(jīng)系統(tǒng)［20］。將Salusin-β顯微注射到大鼠大腦的不同區(qū)域會產(chǎn)生不同的血流動力學效應。（1）Salusin-β在下丘腦室旁核（PVN），可升高血漿AVP和去甲腎上腺素的水平，并且PVN會投射到RVLM，促進RVLM分泌AVP［21-22］。這種升壓作用與蛋白激酶C-NAD（P）H氧化酶-超氧陰離子通路有關［23］。在高血壓大鼠的PVN區(qū)域對Salusin-β進行阻斷，可降低其促炎癥因子、核因子κB（NF-κB）和活性氧（ROS）的水平，改變RAS的成分，導致血壓下降、循環(huán)中的去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ的水平下降，使心肌肥厚和心功能得到改善，但是抑制Salusin-β對正常血壓大鼠的血壓無明顯影響［2，23］。（2）在大鼠RVLM中，高血壓組的類Salusin-β免疫陽性的神經(jīng)元表達升高［22，24］，Salusin-β可能通過 RAS 產(chǎn)生升壓作用［12］。Salusin-β在RVLM能興奮心臟和腎交感神經(jīng)，從而升高中動脈壓力，加快心率，但對RVLM和血漿中的AVP水平無影響［22］。這種作用可以被毒蕈堿受體阻滯劑（阿托品）、谷氨酸受體阻滯劑（犬尿酸）和L型鈣離子拮抗劑（尼卡地平）減弱，但是不受一氧化氮合酶抑制劑（L-NAME）影響［25］。（3）Salusin-β在NST可產(chǎn)生劑量依賴性的低血壓和心動過緩，并提高了其壓力反射敏感度［26-27］。此效應不受谷氨酸受體拮抗劑（犬尿酸）和切斷迷走神經(jīng)影響，但GABA受體激動劑（muscimol）卻幾乎可以將其消除［27］，這與Salusin-α在 NST產(chǎn)生效應的機制類似，可能是通過抑制RVLM的前交感神經(jīng)產(chǎn)生的，而與谷氨酸受體及迷走神經(jīng)無關。（4）Salusin-β在側腦室可顯著降低大鼠的血壓而不影響心率，通過L-NAME預處理可以減弱其效應，因此猜測其降壓機制部分可能是由一氧化氮通路介導的［28］。

2.2.2Salusin-β在外周循環(huán)的血流動力學效應不同濃度Salusin-β注射到大鼠外周循環(huán)可產(chǎn)生不同的效應。低濃度注射 Salusin-β（0.0001～0.01 nmol/kg）可劑量依賴性地升高血壓而不影響心率，但高濃度Salusin-β（0.1～1.0 nmol/kg）可以產(chǎn)生快速、短暫而明顯的心輸出量、心率和血壓下降等效應，但不影響冠狀動脈的灌注和全身血管阻力，這種特性可以被蕈毒堿受體拮抗劑（阿托品）完全阻斷，不受β阻滯藥（普萘洛爾）影響，這可能是通過增加迷走神經(jīng)對心臟的刺激產(chǎn)生作用的［29］。Salusin-β可以產(chǎn)生直接的心肌負性變力和變時作用而影響心率，其心肌負性變力作用可能是通過抑制L型鈣通道產(chǎn)生的［30］。因此，Salusin-β不但能通過膽堿能神經(jīng)機制影響心臟的收縮，還可以直接作用于心肌細胞。原發(fā)性高血壓病患者血清Salusin-β水平比健康人稍低，但在兒童和青少年高血壓病患者血清中Salusin-β水平比正常的高，不能排除是由于高血壓組的體重指數(shù)（body mass index，BMI）比較高而引起的差異，因為肥胖是動脈粥樣硬化的高危因素，而動脈粥樣硬化患者Salusin-β水平會升高［31］。

3　Salusins 與動脈粥樣硬化

動物研究發(fā)現(xiàn)，Salusin-α可以抑制 ApoE 基因缺陷小鼠動脈粥樣硬化形成，而 Salusin-β則明顯加重其動脈粥樣硬化的形成［32］。在人體血液和血管組織中，Salusin-β的升高和（或）Salusin-α的降低與動脈粥樣硬化有緊密關系［12］。Salusin-α可能影響動脈彈性，其血清水平與動脈結構與功能的損害及左心室舒張功能下降程度呈負相關［18，33-34］。在維生素 D3和尼古丁誘導的大鼠血管鈣化模型中，血漿和主動脈組織中的 Salusin-β水平比正常對照組高［35］。Watanabe 等［18］發(fā)現(xiàn)，血清 Salusin-α 的水平與頸動脈內中膜厚度（IMT）呈獨立負相關，IMT 是2011 年發(fā)現(xiàn)的一個新的心血管疾病危險因子［36］。Salusin-β與冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度呈正相關［31］。冠狀動脈慢血流患者的血清 Salusin-β水平較正常冠狀動脈血流患者高，而且具有獨立相關性［37］。在有原發(fā)性高血壓病的兒童和青少年中，Salusin-β與 BMI 、三酰甘油（TG）和 TG/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）比率等動脈粥樣硬化危險因素呈正相關［19］?？傮w上看，Salusin-α抑制動脈粥樣硬化的形成且與病變嚴重程度呈負相關，而 Salusin-β相反。

3.1　Salusins 促進巨噬泡沫細胞形成

動脈粥樣硬化斑塊形成過程中，最重要是單核和（或）巨噬泡沫細胞的形成，它以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的修飾為特點，促使膽固醇酯在巨噬細胞中積累，形成泡沫細胞［38］。Watanabe 等［39］對人類單核源性巨噬細胞的研究發(fā)現(xiàn)，Salusins 的兩個亞型在巨噬泡沫細胞形成過程中表現(xiàn)出相反的作用，Salusin-α通過下調?；o酶 A，例如膽固醇?；D移酶-1（ACAT-1）表現(xiàn)出抑制作用，而Salusin-β通過上調 ACAT-1 起促進作用。已有研究證實Salusin-β可以介導巨噬泡沫細胞的形成［10，40］。Watanabe等［39］認為 Salusins對 ACAT-1 的調節(jié)可能是通過 G 蛋白/酪氨酸激酶 （c-Scr）/ 蛋白激酶 C（PKC）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路進行的。有研究認為，Salusin-β是通過 microRNA 155（miR155）/NADPH 氧化酶 2（NOX2）/NF-κB 通路上調血管平滑肌細胞（VSMCs）中 ACAT-1 和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）的表達，來誘導泡沫細胞的形成和單核細胞黏附的。

3.2　Salusins 促進VSMCs的增殖和纖維化

Salusin-β對VSMCs和成纖維細胞具有促進有絲分裂的作用，通過刺激細胞外Ca2+進入VSMCs增加細胞內Ca2+濃度，誘導靜止期的細胞增殖，這個作用可以被二氫吡啶類鈣離子拮抗劑（尼卡地平）阻斷［29］。Salusin-β通過MAPKs，以依賴核轉錄因子激活蛋白-1（AP-1）的方式上調細胞周期蛋白cyclin D1和cyclin E，來加速VSMCs的細胞周期，以促進 VSMCs的增殖［41］。Salusin-β還可能通過環(huán)磷酸腺苷蛋白激酶A（cAMP-PKA）/表皮生長因子受體（EGFR）/環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）/細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）通路促進VSMCs增殖，通過轉化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad信號通路促進血管纖維化，從而促進血管重構和高血壓的發(fā)生［3，42］。敲除Salusin-β減弱自發(fā)性高血壓大鼠VSMCs增殖和纖維化，提示在自發(fā)性高血壓大鼠抑制Salusin-β可以減輕高血壓和心血管重構［43］。Salusin-β對VSMCs和成纖維細胞的促絲裂原作用比Salusin-α 強［32］。Salusin-α 可以增強 Salusin-β對 VSMCs的促增殖作用，而減弱其促纖維化作用［42］。Salusin-β的促增殖作用可以被抗Salusin-β IgG去除，但抗Salusin-α IgG卻無作用［42］。當發(fā)生血管損傷時，Salusin-β可以通過活性氧（ROS）/NF-κB/基質金屬蛋白酶 -9（MMP-9）通路促進VSMCs 遷移和血管內膜增生［44］。

3.3　Salusins 對炎癥反應的調節(jié)

Salusin-β過度表達可能會產(chǎn)生強烈的炎癥反應，使血管損傷，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展［18，39］。Salusin-β可以通過 NF-κB 抑制蛋白 α（I-κBα）或 NF-κB 通路升高血管壁炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、VCAM-1 和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達，而 Salusin-α 不能［45-46］。Salusin-α 對脂多糖（LPS）誘導的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的炎癥反應無影響，而 Salusin-β可能通過 p38MAPK/NF-κB 通路和c-JunN端激酶 （JNK）/NF-κB 通路促進 HUVECs 表達和分泌炎癥因子 IL-6、TNF-α、VCAM-1 和 MCP-1［47］，還通過滅活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路促進高糖對HUVECs 的抑制增殖作用和促進凋亡作用［48］。Salusin-β可以促進人類血管內皮細胞的炎癥反應和單核細胞和（或）內皮細胞黏附作用［12］。在大鼠PVN 對 Salusin-β進行阻斷可降低下丘腦中促炎癥因子、NF-κB 和 ROS 的表達［2］。糖尿病性心肌病大鼠的研究提示，Salusin-β對其心肌具有促炎癥作用，這可能是通過 NOX2/ROS/NF-κB信號通路實現(xiàn)的，抑制 Salusin-β可以改善其心功能、減輕氧化應激和炎癥反應［49］。TNF-α和LPS 可促進單核細胞或巨噬細胞分泌 Salusin-β［11］，進一步支持了 Salusin-β和炎癥反應之間的可能聯(lián)系。因此，Salusins 可以通過調節(jié)炎癥反應促進動脈粥樣硬化的發(fā)生。

4　Salusins 對心臟的作用

Salusins能促進乳鼠心肌細胞鈣攝取和蛋白合成，且Salusin-β的作用比Salusin-α強，其機制可能與鈣通道、MAPK、PKC及鈣調神經(jīng)磷酸酶等信號轉導有關。Salusins可能對心肌細胞的增生和肥大具有調節(jié)作用，但對成年大鼠離體心臟功能沒有直接作用［50］。Salusins還具抗經(jīng)血清剝奪和過氧化氫誘導的新生大鼠心肌細胞凋亡損傷的作用，其主要機制可能是通過增加葡萄糖調節(jié)蛋白78（GRP78）和抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，降低Caspase-3的活性及細胞內游離鈣離子的瞬變頻率，減輕鈣超載實現(xiàn)的［51］。Salusin-β對急性缺血損傷的心肌有保護作用，對因結扎左前降支冠狀動脈引起的急性心肌缺血的大鼠，靜脈注射Salusin-β能改善其心功能、減少心肌梗死面積、降低心律失常評分［52］。Salusins可以通過抑制內質網(wǎng)應激和內質網(wǎng)應激相關的細胞凋亡來減輕心肌細胞的缺血損傷［53］。Salusin-β在心肌缺血再灌注組織周圍的巨噬細胞中大量表達，引起炎癥反應，而通過抗Salusin-β抗體處理后可以增強缺血再灌注區(qū)域的血管再生，說明Salusin-β對缺血再灌注損傷后的心肌重構具有抑制作用［54］。

5　小結

Salusins廣泛分布在各個系統(tǒng)中，在心血管系統(tǒng)，其作用主要表現(xiàn)在對血壓、心率和動脈粥樣硬化形成中的影響，對心肌細胞也有一定的作用。Salusin-α具有降壓、減慢心率、抗動脈粥樣硬化及保護心肌細胞的作用。Salusin-β的血流動力學效應較為復雜，在中樞區(qū)域，Salusin-β在PVN、RVLM具有升壓作用，在NST和側腦室具有降壓效果；在外周循環(huán)，低濃度Salusin-β可升高血壓，高濃度Salusin-β可降低血壓。Salusin-β能促動脈粥樣硬化，卻具有保護心肌作用。因此Salusins可能是一個潛在的反映心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的生物標志物。Salusins有望對高血壓、動脈粥樣硬化的診療、改善心肌細胞缺血/再灌注損傷提供幫助。但是，仍需要更多的研究來了解Salusins的具體作用機制與臨床應用價值，特別是目前對Salusin-α的研究相對較少。