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自身免疫性胰腺炎臨床特征的研究新進(jìn)展

2018-01-13 10:18李家速劉楓李兆申
中華胰腺病雜志 2018年4期
關(guān)鍵詞:胰管囊腫胰腺

李家速 劉楓 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是一種特殊類型的胰腺炎,由自身免疫機(jī)制介導(dǎo),多以進(jìn)行性加重的無痛性梗阻性黃疸為主要臨床表現(xiàn),部分患者還可表現(xiàn)為急、慢性胰腺炎的癥狀和體征,有其獨(dú)特的臨床、影像學(xué)、組織病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查特征。我國以1型淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(LPSP)為主,該型也是IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)累及胰腺時(shí)的一種特殊疾病形式,常需要與普通的慢性胰腺炎(CP)、胰腺癌等疾病鑒別診斷。既往研究認(rèn)為,與一般的CP不同,AIP少有胰腺鈣化、胰管結(jié)石、假性囊腫及胰管擴(kuò)張[1]。近年來隨著研究的深入,長期隨訪研究結(jié)果顯示AIP患者臨床可表現(xiàn)出胰腺萎縮鈣化、結(jié)石形成、內(nèi)外分泌功能不全、合并囊性病變等,給臨床診療工作帶來新的挑戰(zhàn)。本文就AIP臨床最新研究進(jìn)展做簡要介紹。

一、AIP長期隨訪結(jié)果

目前糖皮質(zhì)激素是治療AIP的首選。激素治療可協(xié)助診斷、緩解梗阻性黃疸等臨床癥狀,改善組織結(jié)構(gòu)異常、改善急性期胰腺內(nèi)外分泌功能等,尤其是對早期活動(dòng)性AIP療效較為肯定。隨訪超過1年的長期研究發(fā)現(xiàn),AIP患者未經(jīng)激素治療可出現(xiàn)遠(yuǎn)端膽管狹窄引起的梗阻性黃疸、胰腺假性囊腫、胰腺外膽管硬化性改變、腹膜后纖維化導(dǎo)致的腎積水和間質(zhì)性腎炎等不良事件,發(fā)生率高達(dá)70%,病初即伴梗阻性黃疸患者表現(xiàn)出更高的不良事件累積發(fā)生率[2]。對激素治療反應(yīng)較好的患者,其胰腺腫大、主胰管不規(guī)則狹窄、膽管狹窄、涎腺腫脹等形態(tài)學(xué)異常和胰腺內(nèi)外分泌功能均可得到不同程度的改善。但激素治療存在膽管下段狹窄改善不明顯、復(fù)發(fā)率高且維持治療替代方案有待改進(jìn)、激素耐受及間質(zhì)性肺炎、激素相關(guān)不良并發(fā)癥等問題,且激素治療和病初即伴發(fā)梗阻性黃疸是發(fā)生不良事件的顯著預(yù)測因素[2]。長期隨訪研究發(fā)現(xiàn),AIP患者后期胰腺萎縮發(fā)生率達(dá)33.0%~60.6%,疾病復(fù)發(fā)率達(dá)26.2%~52.0%[3-8]。Buijs等[9]報(bào)道激素治療后AIP復(fù)發(fā)率為52%,內(nèi)、外分泌功能不全發(fā)生率分別為57%和82%,但患者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命未受明顯影響。Ikeura等[10]總結(jié)報(bào)道了胰腺鈣化和結(jié)石形成、內(nèi)分泌及外分泌功能不全發(fā)生率分別為5%~41%、38%~57%和34%~82%,胰腺惡變率為0~4.8%,胰腺外腫瘤發(fā)生率為3.2%~16.7%。除了伴發(fā)腫瘤,罕有AIP相關(guān)并發(fā)癥引起的死亡。部分患者隨訪過程中可發(fā)生惡性腫瘤,尤其是在年老患者。

研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)82%的AIP可合并胰腺上皮內(nèi)瘤變,但與CP相比無顯著差異[11]。因此,AIP是否會(huì)增加胰腺惡變風(fēng)險(xiǎn)目前尚存在較大爭議,隨訪過程中常規(guī)嚴(yán)密監(jiān)測胰腺功能及其影像學(xué)的異常對疾病復(fù)發(fā)及并發(fā)癥的早診早治是十分必要且有意義的。

二、AIP病情復(fù)發(fā)

AIP具有反復(fù)發(fā)作和自行緩解的臨床特點(diǎn),其急性期的臨床特征不可能長期持續(xù)。95%疾病復(fù)發(fā)是在激素治療開始的3年內(nèi),1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率最高,達(dá)80%。單變量分析顯示,黃疸、血清IgG4陽性、彌漫性胰腺腫大、十二指腸乳頭炎、初始激素治療史、支持治療史等與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。多元回歸分析表明血清IgG4陽性、黃疸是疾病復(fù)發(fā)顯著的獨(dú)立預(yù)測因素[5]。未經(jīng)激素治療的患者自行緩解率可達(dá)65.0%,血清IgG4陽性同樣是其顯著的獨(dú)立預(yù)測因素[5]。Kawa等[6]報(bào)道AIP復(fù)發(fā)率約41%,胰腺結(jié)石形成率約18%,且復(fù)發(fā)組結(jié)石形成率顯著高于非復(fù)發(fā)組。該研究還發(fā)現(xiàn),免疫復(fù)合物水平可較好地預(yù)測復(fù)發(fā),其敏感度、特異度和有效性高達(dá)61.9%、70.0%和66.7%。此外,HLA和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)多態(tài)性、增高的血清IgG4水平(>4倍正常值上限)、診斷時(shí)的疼痛、其他器官受累情況(≥2個(gè)器官)、肝門部膽管狹窄等也與激素治療后AIP的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[6-7,12]。

Hart等[8]的國際多中心研究報(bào)道AIP復(fù)發(fā)率為31%,且合并IgG4相關(guān)的硬化性膽管炎的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)56%。復(fù)發(fā)部位多在膽管系統(tǒng)(占50.6%)和胰腺(占42.9%)。激素治療>6個(gè)月可顯著降低復(fù)發(fā)率,但可引起嚴(yán)重不良反應(yīng),尤其是對復(fù)發(fā)的患者。激素治療總的和嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率分別為75%和19.1%,且發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者的激素累積劑量顯著高于對照組。研究發(fā)現(xiàn),疾病復(fù)發(fā)是嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的顯著獨(dú)立預(yù)測危險(xiǎn)因素,而惡性腫瘤的發(fā)生與激素治療并無顯著關(guān)聯(lián)[13]。此外,Hirano等[14]報(bào)道需要繼續(xù)激素維持治療的臨床復(fù)發(fā)率為47.6%,IgG水平>1 600 mg/dl的血清學(xué)復(fù)發(fā)率為57.1%,Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示激素減量前的治療持續(xù)時(shí)間是疾病復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測參數(shù)。終止激素治療可導(dǎo)致高的臨床復(fù)發(fā)率,即使是長期維持治療的患者也需要繼續(xù)維持治療至少3年以最大程度降低疾病復(fù)發(fā)頻率,尤其是高危人群。目前復(fù)發(fā)治療方案尚無金標(biāo)準(zhǔn),預(yù)防復(fù)發(fā)的維持治療可替代方案如免疫抑制劑和利妥昔單抗等的長期療效還有待進(jìn)一步研究。

三、胰腺鈣化和結(jié)石形成

胰腺鈣化和結(jié)石形成多因腺泡細(xì)胞分泌蛋白過多和胰管不規(guī)則狹窄導(dǎo)致胰液淤滯,且與病情反復(fù)發(fā)作有關(guān),而蛋白分泌過多和近端胰管內(nèi)胰液淤滯及胰管內(nèi)壓力的增加或是引起后期胰體部胰管不規(guī)則擴(kuò)張的重要因素。Takada等[15]報(bào)道合并鈣化的CP及AIP患者切除標(biāo)本內(nèi)腺泡細(xì)胞骨橋蛋白表達(dá)水平顯著高于正常胰腺組織,部分CP和AIP患者的腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞還表達(dá)CD44。雄性Wistar大鼠模型胰腺炎癥區(qū)域和骨橋蛋白-CD44陽性細(xì)胞百分比隨著年齡的增長而增加,共同參與胰腺鈣化和結(jié)石形成。此外,胰液中乳鐵蛋白、胰石蛋白、胰蛋白酶等成分的變化及胰管細(xì)胞頂端質(zhì)膜Cl-通道編碼基因囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)的異常表達(dá)等均可引起蛋白沉淀成栓,繼而參與胰腺鈣化和結(jié)石形成[16-17]。

Takayama等[18]報(bào)道AIP的胰管結(jié)石形成率為19%,復(fù)發(fā)組結(jié)石形成率為54.5%,結(jié)石形成與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。Maruyama等[19]發(fā)現(xiàn)胰管結(jié)石形成與AIP特異性炎癥的臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)無顯著關(guān)聯(lián),但結(jié)石形成組胰頭腫大和胰頭區(qū)Wirsung-Santorini胰管狹窄更常見。多元回歸分析證實(shí)確診AIP時(shí)Wirsung-Santorini胰管狹窄是胰管結(jié)石形成的一個(gè)顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Matsubayashi等[20]報(bào)道胰管結(jié)石發(fā)生率為28%,隨訪時(shí)間越長、膽管支架置入、疾病復(fù)發(fā)、黃疸、十二指腸主乳頭腫大等的患者較易發(fā)生結(jié)石。多元回歸分析顯示膽管支架置入與結(jié)石形成顯著相關(guān),結(jié)石較早出現(xiàn)在主胰管或Santorini副胰管,與該區(qū)域膽管支架置入術(shù)后胰液引流不暢相關(guān)。

四、胰腺功能不全

研究發(fā)現(xiàn),確診AIP時(shí)患者即有胰腺內(nèi)外分泌功能不全,長期隨訪后有38%~57%和34%~82%AIP患者可發(fā)生內(nèi)、外分泌功能障礙[10]。AIP外分泌功能不全多表現(xiàn)為胰液分泌量減少和淀粉酶輸出不足,伴發(fā)糖尿病時(shí)胰腺α和β細(xì)胞反應(yīng)性均降低;組織學(xué)上AIP急性期淋巴漿細(xì)胞浸潤并未損傷胰管基膜,即使被纖維化包繞,胰島細(xì)胞功能也幾乎未受損??梢?,AIP外分泌功能不全與CP不同,其胰管可不規(guī)則狹窄,但分泌碳酸氫鹽的導(dǎo)管細(xì)胞功能仍然存在。AIP內(nèi)分泌功能不全則多繼發(fā)于胰源性糖尿病[21]。Maire等[7]報(bào)道,確診AIP后3年內(nèi)出現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)萎縮、內(nèi)分泌和外分泌功能不全表現(xiàn)分別為35%、39%和34%。單變量分析未發(fā)現(xiàn)外分泌功能不全相關(guān)預(yù)測因素,而女性、年齡的增長和1型AIP與內(nèi)分泌功能不全糖尿病的發(fā)生相關(guān)。激素治療可改善AIP患者胰腺內(nèi)、外分泌功能不全和唾液腺功能障礙[12],但激素或硫唑嘌呤治療并不能預(yù)防胰腺功能不全的發(fā)生[7]。Masuda等[22]報(bào)道,38.7% AIP患者經(jīng)激素治療后出現(xiàn)胰腺萎縮,胰腺萎縮組較非萎縮組表現(xiàn)出更高的糖尿病、血糖控制不佳和新發(fā)糖尿病等發(fā)生率。但該研究認(rèn)為胰腺萎縮與性別、其他器官受累、胰腺腫大類型(彌漫性或局灶性)、血清IgG4水平、飲酒和CT上胰腺鈣化表現(xiàn)等無顯著關(guān)聯(lián)。Hirano等[23]發(fā)現(xiàn)重度飲酒(>50 g/d)可增加胰管結(jié)石形成和胰腺實(shí)質(zhì)萎縮風(fēng)險(xiǎn)。該研究報(bào)道胰管結(jié)石發(fā)生率為18.3%,胰腺萎縮發(fā)生率為60.6%,且重度飲酒是胰管結(jié)石形成和胰腺萎縮的顯著危險(xiǎn)因素,而發(fā)病時(shí)的高齡是胰腺萎縮的另一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素。

Kanai等[24]報(bào)道AIP患者胰腺重度鈣化發(fā)生率為18%,AIP和CP患者糞彈性蛋白酶1(FEC)水平顯著低于正常對照組。以FEC<200 μg/g定義為外分泌功能不全,無重度鈣化患者外分泌功能不全發(fā)生率為39%,合并重度鈣化患者為56%,CP組為74%,CP組空腹免疫反應(yīng)性胰島素(IRI)和C肽反應(yīng)值顯著低于AIP組,而AIP有無鈣化組間無顯著差異。將空腹IRI<5.0 μU/ml定義為內(nèi)分泌功能不全,無重度鈣化患者內(nèi)分泌功能不全發(fā)生率為26%,合并重度鈣化患者為31%,CP組為59%。AIP患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)模型評估值均顯著高于CP組。可見,AIP合并鈣化后表現(xiàn)出胰腺內(nèi)外分泌功能不全狀態(tài),但程度較CP為輕。

五、胰腺囊性病變

AIP還可合并胰腺囊腫、胰源性腹水、胰漏等[25],其中胰腺假性囊腫多為個(gè)案報(bào)道。囊腫經(jīng)激素治療多可縮小或消失[26],但部分AIP合并囊腫形成對激素治療不敏感。胰腺囊腫形成與升高的胰酶水平、累及胰周血管和發(fā)病時(shí)胰周血管靜脈曲張形成顯著相關(guān);多元回歸分析顯示胰周血管靜脈曲張形成是胰腺囊腫形成的一個(gè)顯著的獨(dú)立預(yù)測因素,且囊腫直徑>55 mm對激素治療效果不佳[27]。Matsubayashi等[28]報(bào)道胰腺囊腫發(fā)生率可達(dá)22.4%,平均大小約30 mm,與血清淀粉酶升高的水平呈正相關(guān)。大部分單房性囊腫對激素治療反應(yīng)良好,但需警惕不典型的如多房性囊腫或囊腫對激素治療無明顯反應(yīng)者,后者一定程度上增加了與CP合并胰腺假性囊腫的鑒別診斷難度。

六、AIP的慢性演變

根據(jù)修訂版日本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),CP影像學(xué)表現(xiàn)主要為胰管結(jié)石、胰腺實(shí)質(zhì)鈣化和主胰管的不規(guī)則擴(kuò)張。隨著疾病進(jìn)程,AIP病情反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致胰腺鈣化和結(jié)石形成,或可在若干次復(fù)發(fā)后向一般的CP演變。Kawa等[6]報(bào)道既往診斷一般的CP患者中血清IgG4濃度異常升高者占7.4%。Maruyama等[29-30]報(bào)道22% AIP患者可進(jìn)展到符合修訂版日本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的CP,平均隨訪時(shí)間為33個(gè)月(16~124個(gè)月),Kaplan-Meier生存分析顯示3年CP進(jìn)展率為10%,10年為30%,10年后未再觀察到進(jìn)展病例,說明疾病進(jìn)展時(shí)間窗應(yīng)該在隨訪的10年內(nèi)。但該研究納入的患者在研究起始時(shí)病程已較長,可能對慢性化進(jìn)展時(shí)間窗有一定程度的影響。CP進(jìn)展組復(fù)發(fā)頻率更高,胰頭腫大和胰體部主胰管不規(guī)則擴(kuò)張是AIP進(jìn)展到CP的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果表明,具有這兩個(gè)危險(xiǎn)因素的高危組3年CP進(jìn)展率為30%,10年為60%,顯著高于具有1個(gè)危險(xiǎn)因素組。研究認(rèn)為,胰頭腫大、主胰管不規(guī)則狹窄和疾病復(fù)發(fā)史可導(dǎo)致上游胰液淤滯、胰管內(nèi)高壓和后期胰體部主胰管的不規(guī)則擴(kuò)張,最終導(dǎo)致胰腺萎縮、胰腺重度鈣化和結(jié)石形成,從而進(jìn)展到晚期CP階段。此處AIP進(jìn)展到CP的危險(xiǎn)因素胰體部主胰管不規(guī)則擴(kuò)張與前述結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素胰頭區(qū)Wirsung-Santorini胰管狹窄略存差異,后者包括了未達(dá)到CP診斷標(biāo)準(zhǔn)的小鈣化灶患者,或許可以推斷嚴(yán)重鈣化及結(jié)石形成只是進(jìn)展至CP的一個(gè)主要方面,還有待深入研究。

綜上所述,AIP長期隨訪可有疾病復(fù)發(fā)、胰腺鈣化和結(jié)石形成、胰腺萎縮和內(nèi)外分泌功能不全、胰腺囊性病變、腫瘤發(fā)生等表現(xiàn)。胰腺鈣化和結(jié)石形成是AIP向CP演變的主要表現(xiàn)的主要方面,與疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān),晚期AIP患者可能早前就隱匿在一般的CP患者中[6]。疾病進(jìn)程中約40%患者可形成胰管結(jié)石,嚴(yán)重組織損傷導(dǎo)致的特定炎癥性疾病進(jìn)程和胰頭腫大、胰頭區(qū)Wirsung-Santorini胰管狹窄引起的胰液淤滯等是主要的危險(xiǎn)因素。根據(jù)修訂版日本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),近20%晚期AIP患者可進(jìn)展到CP階段。因此,不可忽視AIP的臨床慢性演變及其給臨床診斷帶來的新的挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)師需不斷更新知識(shí),隨訪過程中密切關(guān)注患者胰腺功能及其影像學(xué)變化,積極篩查,早期干預(yù)。此外還需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)新的疾病特異性抗原抗體標(biāo)志物,優(yōu)化可替代性復(fù)發(fā)治療選擇方案,闡明慢性演變的精確機(jī)制等。

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