宋英曉 朱惠云 劉愛茹 曾彥博 杜奕奇

急性胰腺炎(AP)是一種可引起局部損傷、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和器官衰竭的胰腺常見炎性疾病，盡管大多數(shù)患者病情較輕，但10%～20%患者會(huì)發(fā)展為重癥急性胰腺炎[1]，整體病死率大約在5%[2]。AP治療主要包括禁食、補(bǔ)液、抗炎、抑酸抑酶以及緩解疼痛等，其中糾正低血容量和器官灌注不足的補(bǔ)液治療被認(rèn)為是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，液體復(fù)蘇的規(guī)范化治療仍未達(dá)成共識(shí)，復(fù)蘇液的選擇、復(fù)蘇目標(biāo)等問題在臨床上一直存在爭議。本文主要從AP液體復(fù)蘇的必要性及原理、液體種類、輸液速度及總量以及液體復(fù)蘇終點(diǎn)的評(píng)估做一綜述。

一、液體復(fù)蘇的必要性及原理

AP是異常激活的胰酶對(duì)胰腺組織的自身消化，各種致病因素導(dǎo)致胰腺微循環(huán)障礙，多種細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致毛細(xì)血管滲透性增高，動(dòng)脈收縮，胰腺低灌注，大量液體從血管內(nèi)滲透到血管外，導(dǎo)致血管內(nèi)血容量減少和“第三間隙”液體積聚[3]。液體丟失進(jìn)一步破壞了血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，致使組織器官氧合障礙。腎臟的低灌注可引起腎小管細(xì)胞缺血性損傷，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。腸黏膜微循環(huán)障礙可導(dǎo)致腸黏膜上皮壞死脫落，腸壁水腫，通透性增加，使腸道菌群易位，從而繼發(fā)膿毒血癥、多器官功能衰竭等。目前認(rèn)為胰腺缺血是AP病情由輕癥向重癥發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，灌注不足造成胰腺壞死，導(dǎo)致胰酶激活后的“二次打擊”，因此早期液體治療的目的主要是解決由于患者嘔吐、攝食減少、第三間隙液體積聚、呼吸丟失和發(fā)汗引起的繼發(fā)性低血容量[4]，同時(shí)減輕甚至避免一系列引發(fā)胰腺壞死的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[5]。此外AP的微循環(huán)障礙不同于由腫瘤或失血導(dǎo)致的簡單的低血容量，它是由于過度表達(dá)的炎癥因子、細(xì)胞因子損傷內(nèi)皮細(xì)胞，毛細(xì)血管通透性增加，致使液體丟失和毛細(xì)血管滲透綜合征[4]，因此AP早期有效的液體復(fù)蘇不僅僅是補(bǔ)充血容量，更是穩(wěn)定毛細(xì)血管的滲透性、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和維持腸道的屏障功能，延緩或阻止胰腺壞死，減少并發(fā)癥及病死率。

AP的臨床表現(xiàn)多種多樣，任何輕癥AP都有可能進(jìn)展為重癥。根據(jù)最新的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)可將AP分為輕癥(MAP)、中度重癥(MSAP)和重癥(SAP)三大類[6]。目前對(duì)于MAP的液體治療只需補(bǔ)充每天的生理需要量即可。MSAP可伴有SIRS、感染等全身并發(fā)癥，亦可表現(xiàn)為急性液體積聚、假性囊腫、胸腹水、胃流出道梗阻等局部并發(fā)癥，因此MSAP的治療重點(diǎn)是有效控制炎癥反應(yīng)、防治并發(fā)癥，液體治療除補(bǔ)充生理需要量外，需適當(dāng)補(bǔ)充因胰周滲出丟失的液體。SAP起病兇險(xiǎn)，病程長，通常伴有腎、呼吸等多器官功能衰竭，因此SAP治療重點(diǎn)是針對(duì)循環(huán)、呼吸、腎臟功能的維護(hù)，早期積極有效的液體治療可糾正由于SAP導(dǎo)致的低血容量休克，通過增加胰腺微循環(huán)的灌注而提高SAP患者的預(yù)后。

二、液體的種類及其應(yīng)用價(jià)值

液體復(fù)蘇是AP治療中的重要環(huán)節(jié)，但對(duì)于補(bǔ)液治療中使用的液體種類尚沒有定論，目前的選擇主要是集中于膠體液和晶體液之間。晶體液的優(yōu)勢在于快速擴(kuò)容，迅速糾正低血容量，改善腎功能，降低血液黏度，預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血。但由于需反復(fù)大量輸入，致膠體滲透壓降低從而加重組織水腫尤其是肺水腫[7]，體溫下降，進(jìn)一步加重了心、腎功能的負(fù)擔(dān)。而膠體液在優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)方面被認(rèn)為優(yōu)于晶體液，膠體液可通過本身的膠體滲透作用使液體從組織間隙到血管內(nèi)，還通過降低血液黏度并使血細(xì)胞保持在電負(fù)性和相互排斥狀態(tài)來阻止紅細(xì)胞聚集而改善微循環(huán)[7]，但膠體液的輸入可能引起血管內(nèi)容量超負(fù)荷、高滲性腎損傷、凝血障礙、毛細(xì)血管膜滲漏和過敏反應(yīng)。

對(duì)于SAP患者，0.9%生理鹽水優(yōu)于半合成的膠體液，但大量輸入生理鹽水可導(dǎo)致高氯性堿中毒，進(jìn)而導(dǎo)致腎損傷，而乳酸林格液的離子成分更接近人體生理，相對(duì)更安全[8]。目前美國消化病學(xué)會(huì)和亞太胰腺病學(xué)會(huì)均推薦乳酸林格液為AP液體治療的首選[9-10]。最近一項(xiàng)三盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)乳酸林格液可減輕AP患者的炎癥反應(yīng)，具有抗炎作用[11]，與Wu等[12]設(shè)計(jì)的比較生理鹽水和乳酸林格液在AP液體復(fù)蘇療效方面的多中心的RCT結(jié)果相似，證明乳酸林格液可顯著降低AP導(dǎo)致的SIRS反應(yīng)和C反應(yīng)蛋白水平，然而，該試驗(yàn)兩組之間在ICU收治率、胰腺壞死、胰腺感染、器官衰竭、住院時(shí)間及病死率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于用乳酸林格液和生理鹽水進(jìn)行補(bǔ)液治療的兩組AP患者在病死率和平均住院日方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。因此，乳酸林格液的確切臨床獲益仍有待進(jìn)一步明確。另一方面，有研究表明晶體液和膠體液的聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)于單獨(dú)使用其中一種[14]。一項(xiàng)回顧性研究[15]發(fā)現(xiàn)，在SAP早期液體復(fù)蘇時(shí)用乳酸林格液+羥乙基淀粉和只用乳酸林格液相比，前者可通過降低外周血中IL-1和TNF-α水平而減輕SIRS反應(yīng)，提高患者預(yù)后。美國胃腸病協(xié)會(huì)也建議對(duì)于血清白蛋白<2 g/dl的患者可予輸入膠體白蛋白[16]，并且在一項(xiàng)包含了47例AP患者試驗(yàn)中，昌毓穗等[17]發(fā)現(xiàn)輸入晶膠比在1.5～3.0液體的患者預(yù)后優(yōu)于輸入比例<1.5或>3.0液體者。

三、液體復(fù)蘇治療的入量及速度

目前對(duì)于液體治療的爭議還存在于是采用早期、大量補(bǔ)液還是控制性補(bǔ)液。有學(xué)者將早期大量補(bǔ)液定義為入院后24 h內(nèi)補(bǔ)液量≥33%入院后72 h內(nèi)總的補(bǔ)液量[5]。我國研究者用一個(gè)更簡潔明了的方法來定義早期大量補(bǔ)液，即輸液速度>15 ml·kg-1·h-1，而控制性補(bǔ)液的輸液速度在5～10 ml·kg-1·h-1[18]。有研究顯示積極有效的液體復(fù)蘇可以減少并發(fā)癥的發(fā)生及降低病死率[19]。血液濃縮和(或)血尿素氮(BUN)水平升高的AP患者預(yù)后一般較差，而血液濃縮和BUN升高是血容量不足的表現(xiàn)，如果能被早期大量補(bǔ)液糾正，AP患者預(yù)后可能會(huì)有所改善[9,20]。一項(xiàng)多中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)確診AP后4 h內(nèi)補(bǔ)液量超過500 ml有助于縮短住院日及減少侵入性治療[21]。Buxbaum等[22]一項(xiàng)關(guān)于早期大量補(bǔ)液改善MAP的研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)組(10 ml/kg，隨后是1.5 ml·kg-1·h-1)相比，早期大量補(bǔ)液(20 ml/kg，隨后是3 ml ·kg-1·h-1)可減少患者發(fā)生SIRS及持續(xù)性SIRS的風(fēng)險(xiǎn)。2013版的美國消化病學(xué)會(huì)指南[9]建議對(duì)于除腎功能和心功能不全的AP患者采取速率為250～500 ml/h(6～12L/24h)的大量補(bǔ)液，迅速糾正低血壓，降低血清BUN水平。修訂后的日本指南則推薦以150～600 ml/h的“短時(shí)快速”補(bǔ)液法糾正休克和脫水，隨后過渡到130～150 ml/h的速率繼續(xù)補(bǔ)液[23]。盡管上述研究中AP患者可以從早期大量液體治療中獲益，但仍有學(xué)者提出相反的意見。瑞典的一項(xiàng)關(guān)于第一個(gè)24 h輸液量的研究并沒有發(fā)現(xiàn)早期、大量補(bǔ)液有助于提高AP患者臨床預(yù)后[24]。相反，在一項(xiàng)包含391例AP患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，早期大量補(bǔ)液并沒有有效地阻止胰腺壞死，反而增加了AP的嚴(yán)重性[25]。Mao等[18]的一項(xiàng)研究認(rèn)為，SAP患者接受早期大量的補(bǔ)液治療(10～15 ml·kg-1·h-1)更易發(fā)生敗血癥、腹腔間隔室綜合征及增加機(jī)械通氣概率以及病死率。有學(xué)者表示在對(duì)AP患者進(jìn)行干預(yù)時(shí)，大部分已經(jīng)錯(cuò)過最佳的治療時(shí)間窗，即最初的24～72 h，此時(shí)大部分患者的胰腺壞死已經(jīng)無法逆轉(zhuǎn)，大量補(bǔ)液只會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭和增加腹腔壓力等[26]。有研究認(rèn)為AP患者血液濃縮是患者病情嚴(yán)重時(shí)液體隔離的標(biāo)志，并不是液體復(fù)蘇不足的標(biāo)志[27]。有研究主張?jiān)诘谝粋€(gè)24 h內(nèi)按150～300 ml/h(大約3 ml·kg-1·h-1)的速度連續(xù)補(bǔ)液，對(duì)于入院時(shí)血細(xì)胞比容(HCT)>44%、BUN>20 mg/dl或無心臟、腎臟并發(fā)癥的SIRS評(píng)分更高的患者進(jìn)行更嚴(yán)格的控制補(bǔ)液，建議第一天補(bǔ)液后在床邊對(duì)患者進(jìn)行重新評(píng)估，對(duì)初始復(fù)蘇反應(yīng)良好的患者以2 ml·kg-1·h-1繼續(xù)補(bǔ)液，反應(yīng)差者以3 ml·kg-1·h-1繼續(xù)補(bǔ)液[28]。而國際胰腺協(xié)會(huì)及美國胰腺協(xié)會(huì)指南建議以5～10 ml·kg-1·h-1的速度(通常為2.5～4 L/24 h)來指導(dǎo)控制性補(bǔ)液，直至達(dá)到以下一個(gè)或多個(gè)目標(biāo)，包括無創(chuàng)性[心率<120次/min，平均動(dòng)脈壓65～85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，HCT 35%～44%，或尿量>0.5～1 ml·kg-1·h-1)]或有創(chuàng)性(每搏輸出量或胸腔內(nèi)壓)測量[10]。綜上，目前對(duì)于AP的補(bǔ)液治療是采取控制性還是開放的大量補(bǔ)液雖尚無定論，但液體治療需要解決的主要問題卻是一致的，即充分有效的液體復(fù)蘇是維持臟器功能、防止多器官功能衰竭發(fā)生的關(guān)鍵。大量補(bǔ)液的定義多種多樣，因輸入速率的不同，24 h內(nèi)輸入3～10 L都可以稱為大量補(bǔ)液[29]，如此寬的范圍同樣增加了臨床醫(yī)師采用一個(gè)合理補(bǔ)液策略的困難性。因此，在臨床上應(yīng)結(jié)合患者對(duì)液體復(fù)蘇的敏感性和耐受性及實(shí)時(shí)的臨床表現(xiàn)，綜合判斷，適時(shí)適當(dāng)?shù)匮a(bǔ)液。

四、液體復(fù)蘇終點(diǎn)的評(píng)估

AP患者的液體治療是一個(gè)關(guān)鍵性步驟，但又是一個(gè)復(fù)雜的過程，補(bǔ)液不足會(huì)導(dǎo)致低灌注，過多又會(huì)導(dǎo)致肺水腫、腹腔高壓等并發(fā)癥，這其中就涉及到補(bǔ)液終點(diǎn)的問題。最近發(fā)表的美國胃腸病協(xié)會(huì)指南[30]建議對(duì)AP患者行早期的目標(biāo)導(dǎo)向治療。目標(biāo)導(dǎo)向療法已被證實(shí)可降低膿毒癥的病死率[31]，而膿毒癥是一種與AP有相似生理過程的疾病，目標(biāo)導(dǎo)向治療強(qiáng)調(diào)胰腺炎發(fā)生最初的12 h為液體復(fù)蘇的時(shí)間窗[29]，目標(biāo)指標(biāo)包括心率≤120次/min、平均動(dòng)脈壓65～85 mmHg、尿量≥50 ml/h[10,18]。另外反映血液濃縮的指標(biāo)如HCT、BUN、血肌酐(Scr)異常升高，特別是補(bǔ)液治療后不下降，往往提示AP病情嚴(yán)重。Koutroumpakis等[32]研究表明，HCT≥44%和入院后24 h內(nèi)BUN升高的患者發(fā)生持續(xù)性器官衰竭和胰腺壞死的可能性大；容量不足還可造成腎臟低灌注和Scr升高。因此有學(xué)者建議可通過HCT、BUN、Scr等水平的改變來衡量補(bǔ)液的效果。但Wu等[12]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，普通的補(bǔ)液治療與根據(jù)BUN水平變化指導(dǎo)的補(bǔ)液治療并沒有明顯不同[33]。此外因存在SIRS即代表存在毛細(xì)血管滲透致液體潴留，故有專家建議當(dāng)毛細(xì)血管滲透綜合征(systemic capillary leak syndrome, SCLS)改善，SIRS消失，即終止復(fù)蘇。

綜上所述，目前關(guān)于AP液體復(fù)蘇的研究大部分是觀察性和回顧性的，因此對(duì)于輸液的速度、量以及液體復(fù)蘇終點(diǎn)的探究尚需要更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)合目前的研究結(jié)果，在現(xiàn)階段對(duì)AP的液體復(fù)蘇治療應(yīng)該是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，應(yīng)對(duì)患者的各項(xiàng)指標(biāo)實(shí)時(shí)監(jiān)控，全面評(píng)估實(shí)時(shí)復(fù)蘇效果，并給予不同方案的復(fù)蘇策略。