劉娟麗 王雷 程宏

自身免疫性腦炎是近年來(lái)神經(jīng)內(nèi)科的熱點(diǎn)，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，不同種類的免疫性腦炎越來(lái)越多，關(guān)于抗NMDA受體腦炎、抗LGI1腦炎等文獻(xiàn)很多，而關(guān)于抗igLON5抗體綜合征方面病例及文獻(xiàn)國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少，故特此對(duì)其綜述。2014年Sabater[1]等報(bào)道1組以睡眠異常、延髓功能障礙，步態(tài)不穩(wěn)為臨床表現(xiàn)，治療效果較差，病死率較高的疾病，病理發(fā)現(xiàn)腦干、下丘腦Tau蛋白沉積，均伴有抗igLON5抗體陽(yáng)性的綜合征。其突出特點(diǎn)為睡眠障礙、球麻痹、動(dòng)眼神經(jīng)障礙、舞蹈樣動(dòng)作等，其他癥狀甚至掩蓋或早于睡眠障礙，患者多因慢性睡眠障礙或神經(jīng)變性疾病就診，對(duì)本病缺乏認(rèn)識(shí)，誤診率較高，造成致死性后果。本病若得以早期診斷、治療，或許可改善預(yù)后[2]。

1 發(fā)病機(jī)制

igLON5是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新的免疫球蛋白超家族粘附分子一員，具體功能不詳[3]。但I(xiàn)gLON家族的其他成員在大腦神經(jīng)元尋路和突觸的形成過(guò)程中有重要作用[4-5]，與自閉癥、腫瘤發(fā)生相關(guān)[6-7]。Sabater等[1]發(fā)現(xiàn)所有患者均有igG4和igG1亞型，二者致病機(jī)制不同。IgG4抗體與抗炎反應(yīng)有關(guān)，還與以下疾病相關(guān)[8]，即MuSK抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力， LGI1或CASPR2抗體相關(guān)的腦炎[9]，發(fā)病機(jī)制為免疫反應(yīng)導(dǎo)致靶器官抗體密度的可逆性降低所致，抗免疫治療有效，而抗IgLON5抗體綜合征免疫治療幾乎無(wú)效[10]。Sabater 研究發(fā)現(xiàn)抗igLON5抗體主要亞型為Ig4，同時(shí)還包括Ig1和少量Ig2、Ig3[6]。igLON蛋白包含3個(gè)免疫球蛋白樣域[5]?？筰gLON5- Ig1抗體識(shí)別抗原的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域2參與介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元表面抗igLON5抗體不可逆的減少可能是抗igLON5抗體綜合征的發(fā)病機(jī)制[3]。

2 臨床表現(xiàn)

本病平均發(fā)病年齡64.5歲，女性居多，多為慢性病程[2]；以睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)，出現(xiàn)行走不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽障礙、中樞性低通氣、舞蹈樣動(dòng)作、口面部不自主運(yùn)動(dòng)等。關(guān)于本病的文獻(xiàn)報(bào)道目前較少，Gaig等[2]通過(guò)對(duì)22例確診抗igLON5綜合征總結(jié)出其臨床表現(xiàn)，具體如下：

2.1 睡眠障礙

視頻多導(dǎo)睡眠圖提示阻塞性睡眠呼吸暫停、喘鳴、快速眼球運(yùn)動(dòng)期睡眠行為障礙如在床上揮動(dòng)手臂、踢腿、喊叫、起床，偶可出現(xiàn)磨牙、大笑、唱歌等，也可見非快速眼球運(yùn)動(dòng)期和快速眼球運(yùn)動(dòng)期均出現(xiàn)的異常運(yùn)動(dòng)、睡眠結(jié)構(gòu)異常，失眠、不可抗拒的白天過(guò)度嗜睡。研究發(fā)現(xiàn)RBD與帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、癡呆等病密切相關(guān)，快速眼動(dòng)期睡眠行為紊亂可能只是上述這些疾病的首發(fā)癥狀[11]。某些藥物應(yīng)用或撤藥時(shí)比如抗抑郁藥、中樞性抗膽堿藥以及鎮(zhèn)靜催眠藥等也可出現(xiàn)RBD。故RBD對(duì)本病診斷無(wú)特異性。RBD和共核蛋白病變(synucleinopathies)之間存在比較密切的聯(lián)系，共核蛋白病[12]包括1組神經(jīng)退行性障礙如帕金森病(PD)、Lewy體癡呆等，它們共有的病理性損害是不可溶性 α-共核蛋白選擇性地在易感神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上沉積。與抗igLON5病理相似，故推測(cè)本病為共核蛋白病可能，需進(jìn)一步證實(shí)。睡眠障礙多為本病的首發(fā)癥狀，但無(wú)特異性，患者多因此就診，常常容易被忽視。

2.2 延髓功能障礙

多數(shù)患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、喉鳴、流涎、聲帶麻痹、呼吸衰竭發(fā)作。部分患者因中樞性呼吸衰竭需入住ICU治療。Schr?der[13]報(bào)道1例以孤立吞咽困難發(fā)病的抗igLON5綜合征。

2.3 步態(tài)異常

多因平衡功能受損所致，表現(xiàn)為走路不穩(wěn)、經(jīng)常跌倒、異常姿勢(shì)反射，部分患者有起步困難。

2.4 自助神經(jīng)障礙

尿頻、尿潴留、夜間遺尿、發(fā)作性大量出汗、體位性低血壓、心臟自主功能障礙如室性心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、應(yīng)激性心肌病，并且心臟自主功能障礙有可能是本病猝死病因[14-15]。

2.5 運(yùn)動(dòng)障礙

可表現(xiàn)為舞蹈病、肌陣攣、肢體震顫、口-下頜肌張力障礙、面肌痙攣。Ren Haitao[16]報(bào)道1例以運(yùn)動(dòng)障礙為首發(fā)癥狀的本病。

2.6 類psp癥狀或動(dòng)眼神經(jīng)障礙

水平和垂直性核上性凝視麻痹，類似PSP表現(xiàn)，部分達(dá)到PSP診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.7 認(rèn)知功能障礙

表現(xiàn)為注意力、記憶力、執(zhí)行力障礙，部分達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。

3 輔助檢查

顱腦MRI，腦電圖，CSF和肌電圖檢查無(wú)特異性。Zhang[15]提出18F-FDG PET/CT有助于診斷本病。視頻多導(dǎo)睡眠圖對(duì)本病診斷意義較大,可發(fā)現(xiàn)呼吸睡眠暫停,RBD等。

4 診 斷

2016年Gelpi 依據(jù)病理提出診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]如下：①可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)須滿足以下所有(1)神經(jīng)退行性疾病伴有神經(jīng)元缺失和神經(jīng)膠質(zhì)增生區(qū)有高度磷酸化的Tau蛋白，且無(wú)炎性浸潤(rùn)；(2)發(fā)現(xiàn)p-Tau的神經(jīng)元纏結(jié),有3R-Tau,4R-Tau神經(jīng)氈形成的包涵體；(3)皮層下結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)p-Tau，包括下丘腦、腦干和脊髓腹側(cè)被蓋上；②很可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)須滿足可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)及至少以下一項(xiàng)，即臨床表現(xiàn)為睡眠障礙(NREM和REM睡眠睡眠呼吸暫停)，或腦干，主要是延髓功能障礙；HLA-DRB1 * 1001和HLA-DQB1 * 0501基因陽(yáng)性；確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)須滿足很可能的診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)血清或腦脊液IgLON5抗體陽(yáng)性。

5 鑒別診斷

5.1 自身免疫性腦炎

部分自身免疫性腦炎可出現(xiàn)RBD，其中以抗 LGI1抗體腦炎、抗 Caspr2 抗體腦炎為代表，發(fā)病人群多為60歲左右的男性[17]?？?LGI1抗體腦炎的臨床特點(diǎn)是短時(shí)記憶力損害、癲癇發(fā)作、人格改變和快速動(dòng)眼期睡眠異常等。癲癇發(fā)作典型表現(xiàn)是面、臂肌張力障礙發(fā)作 ，即一側(cè)手臂及面部肌肉<3 s的短暫收縮。約60%的患者出現(xiàn)低鈉血癥[18]；84%的患者M(jìn)RI表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)T2信號(hào)增強(qiáng)[19]?？?Caspr2抗體腦炎[20]可廣泛侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為腦炎、周圍神經(jīng)過(guò)度興奮(神經(jīng)性肌強(qiáng)直、肌肉抽搐、肌束震顫或 Isaacs綜合征)或兩者共同存在(Movan’s 綜合征)。Movan’s綜合征[21]的癥狀包括神經(jīng)性肌強(qiáng)直、失眠、精神錯(cuò)亂、遺忘、幻覺等癥狀，多汗、心血管功能異常等自主神經(jīng)功能異常和神經(jīng)病理學(xué)疼痛。自身免疫性腦炎多急性或亞急性起病，在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)迅速發(fā)展，患者出現(xiàn)情緒、行為、記憶和(或)運(yùn)動(dòng)的改變，可有腦電圖異常，相關(guān)抗體測(cè)定可鑒別。

5.2 運(yùn)動(dòng)障礙性疾病

抗igLON抗體5綜合征可出現(xiàn)肌張力增高、不自主運(yùn)動(dòng)、震顫等類帕金森癥或類PSP樣表現(xiàn)，但同時(shí)多數(shù)伴有睡眠異常，多導(dǎo)睡眠圖有異常，血或腦脊液igLON5抗體陽(yáng)性可鑒別。

5.3 球麻痹

本病多數(shù)累及延髓，出現(xiàn)呼吸困難、球麻痹，需與腦卒中引起的球麻痹鑒別，顱腦MRI可作出鑒別。同時(shí)還需與進(jìn)行性延髓麻痹鑒別，進(jìn)行性延髓麻痹是延髓和橋腦顱神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核的變性疾病，為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的一種類型，呈進(jìn)行性吞咽困難、構(gòu)音不清及面肌和咀嚼肌的無(wú)力，是一種進(jìn)行性延髓麻痹。其中肌萎縮側(cè)索硬化癥發(fā)病快，病情重，可致患者癱瘓甚至危及生命。進(jìn)行性延髓麻痹可致患者呼吸吞咽困難、嗆咳、發(fā)音不清，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且常因并發(fā)吸入性肺炎、窒息等而危及生命。

6 治療及預(yù)后

包括免疫治療和一般治療。

6.1 免疫治療

分為一線免疫治療、二線免疫治療和長(zhǎng)程免疫治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)和血漿交換。二線免疫藥物包括利妥昔單抗與靜脈用環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者(詳見中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí))。本病多數(shù)對(duì)免疫治療無(wú)效或收效甚微[1]，有學(xué)者[16]給予靜注丙種免疫球蛋白、霉酚酸酯治療后患者臨床癥狀、抗igLON5抗體滴度均明顯好轉(zhuǎn)，可能與病程短、就診及時(shí)相關(guān)?？筰gLON5綜合征病程長(zhǎng)，免疫反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞表面神經(jīng)元功能不可逆障礙引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞變性，新Tau蛋白沉積，故若及時(shí)發(fā)現(xiàn)、治療，神經(jīng)元功能障礙可能恢復(fù)，臨床癥狀可改善[1]。

6.2 一般治療

對(duì)于肢體震顫可給予美多芭，呼吸衰竭需重癥監(jiān)護(hù)病房治療，給予改善睡眠、降低肌張力等對(duì)癥治療。

7 結(jié)束語(yǔ)

有關(guān)抗igLON5抗體綜合征文獻(xiàn)目前相對(duì)較少，對(duì)本病認(rèn)識(shí)相對(duì)欠缺，隨著病例樣本增多，將對(duì)其有更深的認(rèn)識(shí)。當(dāng)臨床上經(jīng)常遇到睡眠障礙的患者，尤其多導(dǎo)睡眠圖提示RBD、睡眠呼吸暫停、喘鳴，或白天嗜睡合并步態(tài)異常、吞咽困難、構(gòu)音障礙、舞蹈樣動(dòng)作、肢體震顫、動(dòng)眼神經(jīng)障礙等需高度懷疑本病[1]。完善腦脊液、血清抗體檢測(cè)及HLA-DQB1*0501和HLA-DRB1*1001檢測(cè)以便早期診斷、治療。