石清蘭 藍(lán)艷梅 毛德文 王 娜 王明剛 呂建林

廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 (廣西，南寧 530023)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個重大的全球性健康問題。研究慢性乙型肝炎(CHB)的自然史,發(fā)現(xiàn)CHB發(fā)生自發(fā)性急性加重發(fā)生率高,有學(xué)者統(tǒng)計累積發(fā)病率每年10%～30%[1～3]。近年數(shù)據(jù)顯示,每年約有30%的慢性HBV感染的10%患者會出現(xiàn)自發(fā)性疾病進展至HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF-HBV)[4]。CHB患者如不給予有效干預(yù),約25%～40%的慢性HBV感染者最終將死于涵蓋肝衰竭在內(nèi)的HBV相關(guān)嚴(yán)重疾病[5]。目前肝衰竭救治難度大，單純西醫(yī)治療有效率低，中西醫(yī)結(jié)合治療HBV相關(guān)肝衰竭是當(dāng)前行之有效的措施?，F(xiàn)將中西醫(yī)結(jié)合治療本病的研究進展綜述如下:

1 中醫(yī)論述肝衰竭

1.1 ACLF-HBV的中醫(yī)病因病機

中醫(yī)學(xué)上將肝衰竭歸屬于“黃疸”、“臌脹”、“急黃”等范疇。在《黃帝內(nèi)經(jīng)》載：“濕熱相搏……民病黃疸”；《金匱要略》用“脾色必黃,瘀熱以行”；孫思邈在《千金要方》提出“凡遇時行熱病,多必內(nèi)瘀發(fā)黃”,得知溫?zé)岵≌?多為瘀血、毒瘀發(fā)黃。該文闡述了肝衰竭起病急,病情變化迅速,病程遷延纏綿,病情危重，并指出濕、熱、疫毒、瘀、痰是該病發(fā)病的主要病因,其病機病理可概括為“毒”、“瘀”、“痰”。邱華概括毛德文教授治療肝衰竭經(jīng)驗，其提出“毒”為慢性乙型肝炎重癥化演變過程中的根本原因,形成的“毒邪病因”新學(xué)說,認(rèn)為“毒”貫穿始終,“瘀”、“痰”為病變之本。諶寧生[6]教授等提出HBV相關(guān)肝衰竭陰陽黃者病性為虛實夾雜,病機虛以脾虛為主,實以瘀熱、濕熱為主,其基本病機表現(xiàn)為“瘀(血)-(熱)毒-(脾)虛”。陳潔真等[7]認(rèn)為本病既往有肝病史, 病程較長,濁毒傷肝,肝失疏泄,橫逆犯脾,致脾失健運,脾陽受損,癥狀易從虛、從寒化，提出以脾虛為本,“瘀”、“毒”貫穿疾病的始終。周仲瑛[8～10]教授強調(diào)濕熱瘀毒互結(jié)貫穿于慢性肝炎、肝病過程。扈曉宇[11]指出本病虛的本質(zhì)貫穿疾病始終,但由于個體差異,在疾病的不同階段,正邪力量動態(tài)變化,故重癥化過程中表現(xiàn)或以邪實為主,或以本虛為重,或本虛標(biāo)實兼重。

1 .2 ACLF-HBV的中醫(yī)辨證分型

文曉濤等[12]根據(jù)疾病的進展變化,得出證型為脾虛濕困證、肝膽濕熱證、肝陰不足證，肝郁脾虛證出現(xiàn)幾率降低, 主要以瘀血阻絡(luò)證型、毒熱熾盛證型、熱毒入營(血)(心包)證型、痰濁蒙竅證、及寒濕發(fā)黃證為主。張秋云等[13,14]采用前瞻性橫斷面分析和多中心研究的方法,探討得出慢性重型肝炎主要有肝脾血瘀證、肝腎陰虛證、肝膽熱毒熾盛證、肝脾氣虛證、腎氣虛證等證型,核心證型是肝脾血瘀證、肝腎陰虛證、肝膽熱毒熾盛證,皆與“毒”、“熱”、“瘀”關(guān)系較大,遷延不愈,耗傷肝陰。李筠[15]將早、中、晚期的慢性重型肝炎患者證候分為血瘀血熱型, 脾虛濕困型,氣陰兩虛型,脾腎陽虛型,肝腎陰虛型。陳國良[16]總結(jié)康良石的臨床經(jīng)驗，將重型肝炎辨證為熱毒熾盛證、毒陷心包證、毒陷脾腎證、肝脾虛弱、痰瘀生毒證,并指出慢性重型肝炎“瘀黃”者當(dāng)重視扶正驅(qū)邪。

1 .3 古代醫(yī)家對ACLF-HBV黃疸的論治

《金匱要略·黃疸》中關(guān)于黃疸診斷論述有“脈沉,渴欲飲水,小便不利”和“腹?jié)M,舌萎黃,燥不得睡,屬黃家。”濕熱內(nèi)蘊者,以陰陽為綱,辨濕熱輕重程度,孰輕孰重。濕重于熱者“茵陳五苓散主之”。濕熱并重者“傷寒七八日,身黃如橘子色,小便不利,腹微滿者”，并有“陽明病……熱越,不能發(fā)黃也……小便不利,渴飲水漿者,此為瘀熱在里,身必發(fā)黃”，選用茵陳蒿湯,清熱利濕退黃。熱重于濕者為“傷寒身黃,發(fā)熱,梔子柏皮湯主之”。熱實上犯乃梔子大黃湯證，論述有“酒黃疸,心中懊或熱痛,梔子大黃湯主之”。而熱實下趨者,癥見“黃疸,腹?jié)M,小便不利而赤……此表和里實,當(dāng)下之,宜大黃硝石湯”。證屬寒實上逆,為脾虛陽衰也,如曰：“黃疸病,小便色不變,欲自利,腹?jié)M而喘,不可除熱,熱除必噦。噦者,小半夏湯主之”。該論述中“不可除熱”告誡我們禁用清熱以退黃法,而是以“溫藥和之”。古代醫(yī)家治黃以濕、熱、瘀為要,病位為肝膽、脾、腎,辨別陰陽虛實,辨證論治,根據(jù)疾病不同的階段治以驅(qū)邪解表、扶正、化瘀偏重不一。

1.4 現(xiàn)代醫(yī)家對ACLF-HBV黃疸的論治

黃疸病起病急,傳變快,注意防其傳變,逆?zhèn)?辨治以陰陽虛實為綱,概括出黃疸病的病機、病位及治法, 這是治療法則。根據(jù)疾病的陰陽虛實的不同階段,現(xiàn)代學(xué)者提出不同見解?？盗际⒅匚床∠确?、既病防變,采取“兩重視”、“三及早”的措施,肝衰竭前期及早期重視驅(qū)邪, 黃疸加深者,宜及早涼血救陰、瀉火解毒,有輕度神志異常者,須及早開竅醒神,腹脹、尿少者,須及早化瘀逐水,中后期重視扶正祛邪[17]。錢英[18]提出“截斷法”和“逆挽法”,截斷法是指驅(qū)逐客邪,切斷惡性因果轉(zhuǎn)換鏈；逆挽法是指盡早針對因虛受邪患者補肝法扶正,避免正氣更虛,顧護未受邪之地,力挽截斷病勢。關(guān)幼波先生[19]以黃疸病是“濕熱蘊于血分”為根據(jù),提出了“治黃必治血,血行黃易卻；治黃需解毒,毒解黃易除；治黃要治痰,痰化黃易散”的獨特見解,針對不同疾病階段運用涼血活血、養(yǎng)血活血、溫通血脈等方藥,提出了解毒并舉化濕、利濕、涼血、清熱、滋陰酸斂、通下等具體措施。

1.5 中醫(yī)辨證論治結(jié)合西醫(yī)治療

有學(xué)者進行大樣本的統(tǒng)計,ACLF-HBV病情危重，救治困難,早期存活率不高于40%,中期存活率僅約20%,晚期存活率更是不足5%[20]。單純西醫(yī)治療ACLF-HBV治愈、好轉(zhuǎn)率僅為36. 23%[21],而有大樣本多中心的研究顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療,尤其是指西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)辨證用藥治療ACLF-HBV的治愈好轉(zhuǎn)率可達(dá)49. 09%[22]。由于病死率高,病情發(fā)展急重,因此提倡多種治療手段干預(yù)治療ACLF-HBV。目前現(xiàn)有研究中單純的西醫(yī)治療ACLF-HBV臨床療效觀察研究較少,中西結(jié)合治療是治療ACLF-HBV的重要手段,可以有效的降低發(fā)病率、病死率。張愛民[23]采用隨機對照單盲設(shè)計方法將慢性重型肝炎早期濕熱發(fā)黃證的60例患者應(yīng)用清熱解毒利濕法+西醫(yī)綜合聯(lián)合防治慢性重型肝炎,結(jié)果表明該治法可能是通過降低IL-18、TNF-α水平發(fā)揮治療作用,可以提高患者有效率生存率。孫克偉等[24]治療慢性重型肝炎的陰陽黃患者時發(fā)現(xiàn)涼血解毒、健脾溫陽法療效優(yōu)于涼血解毒、清熱化濕法。肖德梅[25]運用加味茵陳四逆湯及西醫(yī)綜合措施治療慢性重型肝炎陰黃證,結(jié)果表明其可改善臨床證候,肝功能指標(biāo),且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng),中藥治療慢性重型肝炎安全有效。

1.6 中醫(yī)外治結(jié)合西醫(yī)治療

中醫(yī)外治是中藥治療慢性乙型肝病重癥化的另一種獨特方式,給藥方式多樣化,尤其是中醫(yī)藥灌腸療法在臨床得到較為廣泛的應(yīng)用。通過中醫(yī)外治法,可以提高療效,預(yù)防肝性腦病發(fā)生率,減緩肝衰竭進程。有研究表明中藥結(jié)腸透析法治療可以清除內(nèi)毒素(ET)、TNF-α、IL-6等炎性細(xì)胞因子,改善肝功能,而對IL-2的水平無明顯影響[26]。程丹等[27]將清腸排毒灌腸湯及乳果糖灌腸對比治療慢性重癥肝炎內(nèi)毒素血癥臨床療效,結(jié)果顯示清腸排毒灌腸湯療效較乳果糖良好,且具有良好的經(jīng)濟性和安全性。劉益軍等[28]以常規(guī)西藥聯(lián)合角黃湯腸道滴入治療早中期慢性乙型重型肝炎患者,結(jié)果顯示角黃湯腸道滴入可降低ALT、AST、TBIL、ET、血氨水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生率。此外,李文文等[29]通過Meta分析得出西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上中藥保留灌腸對于治療肝性腦病有顯著療效。

2 西醫(yī)治療進展

2.1 抗病毒治療

病毒、病毒感染的靶細(xì)胞和機體的抗病毒免疫之間的相互作用決定疾病進展和預(yù)后,目前認(rèn)為持續(xù)病毒復(fù)制是肝病重癥化的關(guān)鍵因素,因此合理有效的抗病毒治療成為重中之重?？共《局委熃档虷BV DNA載量,獲得生化指標(biāo)改善,增加HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,獲得組織學(xué)改善,阻止疾病進展至肝衰竭各種狀態(tài),提高生活質(zhì)量,改善生存率。有長期隨訪數(shù)據(jù)證實,恩替卡韋(ETV)治療明顯改善肝臟組織學(xué),減少疾病進展，提高患者生存率[30]。應(yīng)用ETV治療,療程達(dá)到5年的肝臟組織病理研究顯示, 88%獲得肝纖維化改善, 40%肝硬化逆轉(zhuǎn)[31,32]。有兩項全球多中心研究結(jié)果顯示,經(jīng)抗病毒治療,替比夫定耐藥發(fā)生率低于拉米夫定,抗病毒活性優(yōu)于拉米夫定[33,34]。外國學(xué)者研究表明拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平，減少乙型肝炎疾病進展風(fēng)險,降低肝功能失代償及HCC 的發(fā)生率，但隨著治療時間延長,病毒耐藥突變發(fā)生率也隨之增高[35，36]。對于HBV相關(guān)的肝衰竭患者,不論HBV DNA載量高低,均建議立即使用核苷(酸)類藥物抗病毒治療,早期預(yù)防肝衰竭加重,改善預(yù)后差結(jié)局,降低病死率[37]。

2.2 預(yù)防性使用抗生素及早期支持治療、免疫治療

近年研究表明,并發(fā)感染是重癥肝損害患者一種常見并發(fā)癥,肝衰竭患者細(xì)菌、真菌感染發(fā)生率為80%,其中自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率為10%～30%,還包括肺部感染、膽道感染、泌尿系感染、腸道感染。在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上,強調(diào)早期使用抗生素,同時需注意抗菌譜廣、避免肝腎毒性、足量、腹水濃度高等原則。早期應(yīng)用或預(yù)防性應(yīng)用抗生素是有效治療和預(yù)防感染、控制并發(fā)癥的重要措施[38～40]。促肝細(xì)胞再生可啟動肝細(xì)胞DNA合成,增強Kuffer細(xì)胞功能,抑制TNF-a活性,減少內(nèi)毒素血癥發(fā)生,已作為肝衰竭重要臨床治療策略廣泛應(yīng)用[41]。根據(jù)疾病發(fā)生的不同病因、病情變化及不同分期的肝衰竭患者選擇合理的人工肝方案進行個體化治療：早期應(yīng)用PE(血漿置換)治療,中期應(yīng)用PEF(四漿置換聯(lián)合血液濾過)或PEAF(血漿置換聯(lián)合體外血漿吸附和特別血液濾過)治療,伴水電解質(zhì)紊亂者,選用PED(血漿濾過透析)或PEF治療,伴腦水腫或腎衰竭者,可選PEF或PED(血漿濾過透析)治療,伴有淤膽明顯癥狀者用PBA(血漿膽紅素吸附)[42]。乙型肝炎重癥化患者多存在腸道微生態(tài)失衡,表現(xiàn)在腸道益生菌變少,腸道有害菌增多,建議應(yīng)早期適當(dāng)予腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖等調(diào)節(jié)腸道菌群,維持腸道菌群平衡,降低內(nèi)毒素血癥及肝性腦病的發(fā)生[43]。可提高免疫調(diào)控能力,補充多種凝血因子,降低重癥化患者出現(xiàn)出血并發(fā)證風(fēng)險。白蛋白可為機體直接提供利用,減少內(nèi)源性消耗,提高血漿膠體滲透壓,聯(lián)合利尿劑使用,加強利尿,減少腹水,防治腦水腫,吸附內(nèi)毒素,有利于阻止肝細(xì)胞壞死,防止肝性腦病發(fā)生,減緩乙型肝炎重癥化進程[44]。研究免疫治療新進展時發(fā)現(xiàn)，免疫治療包括過繼性HBV免疫、PEG干擾素和治療性疫苗等并未成為推薦治療慢性HBV感染的有效手段,但在許多研究中表明促進肝細(xì)胞再生、糖皮質(zhì)激素抑制治療、胸腺肽免疫調(diào)節(jié)治療較為成熟,有望成為有效的阻斷乙型肝炎重癥化的治療策略,能夠縮短病程,降低死亡率,給重癥化患者新的希望[45～47]。其他治療上一般支持治療包括營養(yǎng)支持、能量維持、補充離子以及肝臟代謝需要的物質(zhì)(氨基酸、維生素、脂肪等),保持大便通暢、以及護理貫穿整個重癥化治療過程。

3 結(jié)語

根據(jù)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，歷代醫(yī)家對于肝衰竭的中醫(yī)病因病機的認(rèn)識基本達(dá)成共識，表明“毒”、“濕”、“瘀”、“虛”貫穿疾病的始終，起病急、治療難度大、死亡率高，是臨床上的急危重癥之一。目前以使用西醫(yī)綜合治療為主，在此基礎(chǔ)上，充分發(fā)揮中醫(yī)藥特色優(yōu)勢，辨證論治、中醫(yī)外治輔助治療，改善患者臨床癥狀，提高臨床療效，預(yù)防肝衰竭加重,阻斷慢性乙型肝炎重癥化過程，改善預(yù)后差結(jié)局,降低病死率。但現(xiàn)有的中西醫(yī)結(jié)合治療肝衰竭臨床研究的療效評價指標(biāo)僅限于生化指標(biāo)居多，尚缺少更深層次的試驗數(shù)據(jù)來說明中醫(yī)藥療效，因此在今后的臨床療效觀察中，應(yīng)更進一步研究患者的分子水平、細(xì)胞水平數(shù)據(jù)，并尋找一種更切合肝衰竭的中西醫(yī)結(jié)合治療的有效方法,為中西醫(yī)結(jié)合防治肝衰竭提供更有力的依據(jù)。同時，尚需進一步開展多中心、大樣本的臨床研究，多角度揭示中醫(yī)藥防治肝衰竭的中醫(yī)內(nèi)涵，闡述中醫(yī)藥實質(zhì)。