王瑜瓊，賈文靜，李 超，李沛哲，楊 嵐，李 燕*

（1.山西醫(yī)科大學，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院，山西 太原 03000l）

膿毒癥是臨床上常見的急危重癥，是宿主免疫系統(tǒng)與病原體相互作用引起的臨床綜合征，患病率和病死率較高。因此，尋找合理有效的策略來應對膿毒癥及其并發(fā)癥已經(jīng)成為全世界醫(yī)務工作者共同面對的難題。

當革蘭陰性細菌的脂多糖成分與固有免疫細胞膜的模式識別受體結(jié)合，可介導一系列下游炎癥通路的級聯(lián)放大，引起炎癥介質(zhì)的大量釋放，嚴重者可出現(xiàn)多器官功能障礙甚至膿毒性休克。目前，膿毒癥后機體損傷機制尚未完全闡明，但炎癥介質(zhì)介導的自身免疫反應是研究人員一致認同的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)就炎癥介質(zhì)在膿毒癥機體損害中的作用予以闡述。

1 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子（Tumour necrosis factor，TNF）主要由單核巨噬細胞、淋巴細胞等分泌，當其濃度達到一定程度時會引起炎癥反應的紊亂，導致膿毒癥的發(fā)生。通過對肝臟組織的實驗研究顯示，在12～24 h血清和肝組織TNF與ALT呈正相關，TNF表達增加，肝臟細胞凋亡數(shù)目也會相應增多。這提示TNF在膿毒癥所致的肝損傷中發(fā)揮了重要作用。對心肌組織的實驗研究也可以發(fā)現(xiàn)，隨著TNF增加，電鏡下觀察到心肌細胞逐漸出現(xiàn)腫脹，皺縮等炎性損傷。關于TNF導致膿毒癥機制的研究目前也有很大進展，主要集中在TNF可以引起氧化損傷、使細胞內(nèi)外的Ca2+分布異常、激活caspase等方面。及早阻斷其炎癥傳導的信號通路，抑制和中和TNF對于臨床工作中膿毒癥患者的治療有很大的意義。

2 高遷移率族蛋白B1

高遷移率族蛋白B1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）參與膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程，并起到關鍵的作用。HMGB1作為一種炎癥介質(zhì)在病理過程中也發(fā)揮相對重要的作用，其存在于心、肝、脾、腎等器官，發(fā)揮促炎作用，參與全身炎癥反應。HMGB1可以刺激單核細胞和巨噬細胞等多種細胞合成促炎細胞因子，其釋放的細胞因子又可以刺激巨噬細胞、人外周血單核細胞、垂體后葉細胞以一種時間劑量依賴的方式釋放HMGB-1，形成正反饋效應。HMGB1還可以促進中性粒細胞釋放腫瘤壞死因子等促炎細胞因子，誘導樹突細胞成熟并產(chǎn)生多種促炎細胞因子，這些促炎細胞因子互相促進，從而使炎癥不斷的放大加重。

1999年，Wang[1]等通過研究首次報道，HMGB1作為一種新的潛在的炎癥介質(zhì)，參與了膿毒癥的生理病理過程，并介導內(nèi)毒素的致死效應。Angus DC等研究證明，HMGB1主要通過單核巨噬細胞受炎癥刺激后的主動釋放以及壞死細胞的被動釋放兩種途徑被分泌到胞外，作為重要的炎性因子介導膿毒癥的發(fā)生。

3 白細胞介素-1β

白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）是最早參與機體免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應的關鍵細胞因子，主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生，在組織損傷中起重要作用。在膿毒癥患者循環(huán)中，IL-1β明顯升高。輸注IL-1β可復制膿毒癥各器官損傷的許多表現(xiàn)，拮抗IL-1β后機體損傷情況得到緩解。該白細胞介素廣泛的生物功能顯示出它在介導病理損傷的過程中有著極大的潛能，如活化T細胞，刺細胞產(chǎn)生PGI2、IL-1、IL-6，促進B細胞生長，誘導內(nèi)皮細胞黏附分子的表達，刺激軟骨細胞基質(zhì)、滑膜細胞膠原酶和纖溶酶原激活物的產(chǎn)生，誘導骨吸收和肝急性期蛋白的合成等[2]。這些功能共同作用使全身炎癥反應發(fā)展惡化。

4 白細胞介素-10

白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）是主要由TH2細胞產(chǎn)生的最重要的強有效抗炎因子，對炎癥免疫應答主要起抑制作用。但如果過量釋放，則導致炎癥和抗炎癥反應的失衡。臨床研究表明，IL-10參與膿毒癥的發(fā)展過程，且患者血清IL-10濃度與膿毒癥評分相平行。IL-10既可能通過作用于APC細胞、改變細胞內(nèi)相關的信號傳遞途徑，選擇性抑制IL-1、IL-6、IL-8等炎性遞質(zhì)的mRNA轉(zhuǎn)錄，從源頭上抑制促炎因子的釋放，又能增強抗炎介質(zhì)的釋放等，防止膿毒癥病情的進一步發(fā)展惡化和更多臟器的損傷。

炎癥介質(zhì)的研究一直是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中重要的病理生理內(nèi)容，其水平及變化直接反映膿毒癥及膿毒性休克的發(fā)生、發(fā)展及預后。近年來細胞因子在膿毒癥機體損傷中的的作用已被越來越多的研究人員所關注，靶向性針對炎癥通路的治療具有廣闊前景，有望在根本上阻斷膿毒癥機體損傷的發(fā)生發(fā)展。

[1]Wang H,Bloom O,Zhang M,et al.HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice.Science,1999,285:248-251

[2]李 彥,楊建萍,顧承東.細胞因子在膿毒癥中的研究進展[J].中日友好醫(yī)院學報,2014,28(05):298-301.